骨髓間充質(zhì)干細胞對大鼠心肌梗死后心肌營養(yǎng)素-1的影響

李　恩，牛少輝，孫利強，劉宗芳，張麗華，簡立國，汪　濤

(鄭州大學第二附屬醫(yī)院：1. 心內(nèi)科；2. 干部病房，河南鄭州　450014)

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◇基礎(chǔ)研究◇

骨髓間充質(zhì)干細胞對大鼠心肌梗死后心肌營養(yǎng)素-1的影響

李恩1，牛少輝1，孫利強1，劉宗芳1，張麗華1，簡立國1，汪濤2

(鄭州大學第二附屬醫(yī)院：1. 心內(nèi)科；2. 干部病房，河南鄭州450014)

目的觀察大鼠心肌梗死后心肌營養(yǎng)素-1(CT-1)的表達，并用骨髓間充質(zhì)干細胞移植對其干預(yù)，探討CT-1與心室重塑之間的關(guān)系。方法隨機選取Wistar雄性大鼠50只，10只作為假手術(shù)組(A組)；40只作為心肌梗死組，結(jié)扎左冠狀動脈前降支(LAD)致心肌梗死24 h后，分別隨機抽取一半數(shù)量存活大鼠作為心肌梗死對照組(B組)及BMSC移植干預(yù)組(C組)。BMSC移植干預(yù)組(C組)通過尾靜脈注射1 mL BMSC細胞懸液于大鼠體內(nèi)；A組、B組分別注射無血清培養(yǎng)液DMEM 1 mL，6周后采用Real time PCR及免疫組化、Western blotting分別檢測非梗死區(qū)CT-1的mRNA及蛋白表達量。結(jié)果6周后，B組非梗死區(qū)心肌樣本中，CT-1 mRNA及蛋白表達量、左心質(zhì)量指數(shù)，同A、C組相比均顯著升高，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C組非梗死區(qū)心肌中CT-1 mRNA及其蛋白含量、左心室質(zhì)量指數(shù)均較A組顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與B組相比，C組以上指標則明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論骨髓間充質(zhì)干細胞能夠抑制大鼠心肌梗死后CT-1 mRNA及蛋白表達，從而改善心肌重構(gòu)。

骨髓間充質(zhì)干細胞；心肌營養(yǎng)素-1；心肌梗死；心室重塑

冠心病患者當中，心肌梗死的發(fā)生率與日劇增，但伴隨醫(yī)療技術(shù)的進步，心肌梗死的死亡率卻有所下降，心肌梗死后心室重塑的治療顯得尤為重要[1]。心血管領(lǐng)域都在積極探索各種治療心肌梗死以及梗死后如何更好的逆轉(zhuǎn)心室重塑的辦法，以求改善患者的近期和遠期預(yù)后。近來，大量研究表明心肌梗死后，炎性細胞因子過度激活，從而介導心室重塑的發(fā)生[2]。本研究建立心肌梗死大鼠模型，觀察心肌梗死后心肌營養(yǎng)素-1(cardiotrophin-1, CT-1)表達變化，并用骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)進行移植干預(yù)，探討B(tài)MSC移植是否可能通過抑制炎性因子CT-1的表達，從而逆轉(zhuǎn)心室重塑，進而為臨床上治療心肌梗死后心功能不全、改善患者預(yù)后提供理論依據(jù)。

1　材料與方法

1.1主要試劑熒光定量PCR試劑(包括如下：SYBR Premix Ex Taq TM，Ribonuclease Inhibitor，dNTP Mixture，Oligo d(T)18 Primers，引物設(shè)計，引物合成)由寶生物工程有限公司提供；Trizol Reagent由Invitrogen Life Technologies提供；sp9000試劑盒(北京中杉生物工程公司)；大鼠CT-1免疫組化試劑盒(上海雅吉酶聯(lián)生物科技有限公司)；PE-CD29抗體、PE-CD106抗體、FITC-CD34抗體、FITC-CD45(Biolegend公司)；L-DMEM培養(yǎng)基、胎牛血清(GIBCO公司)；PBS平衡鹽溶液、胰蛋白酶-EDTA(Sigma公司)；流式細胞儀、熒光定量PCR儀(鄭州大學基礎(chǔ)醫(yī)學院)。

1.2方法

1.2.1大鼠BMSCs 的分離、培養(yǎng)和擴增隨機抽取10周齡雄性Wistar大鼠50只(體質(zhì)量250～300 g，鄭州大學實驗動物中心提供)，腹腔注射100 g/L水合氯醛進行麻醉，無菌條件下取出雙下肢股骨及脛骨，暴露骨髓腔，無菌5 mL注射器吸取含有肝素(100 U/mL)的L-DMEM培養(yǎng)基，反復(fù)沖出骨髓腔中的骨髓至無菌平皿中，制成單細胞懸液。收集此懸液至無菌離心管中，1 500 r/min離心，棄上清，沉淀物用完全培養(yǎng)液(DMEM，150 mL/L胎牛血清、1×100 U/L青霉素、1×100 U/L鏈霉素)充分混勻并收集；密度梯度法純化收集細胞，接種于25 cm2培養(yǎng)瓶中，置于37 ℃、50 mL/L CO2培養(yǎng)箱中，進行原代培養(yǎng)。待細胞增殖鋪至培養(yǎng)瓶底面80%左右時，用2.5 g/L胰酶消化細胞1.5 min，培養(yǎng)液終止消化后，反復(fù)溫和吹打細胞，制成單細胞懸液，按照1∶3的比例進行傳代培養(yǎng)，之后每24 h觀察細胞生長情況，至細胞貼壁并彼此融合鋪滿瓶底，重復(fù)以上操作，反復(fù)傳至第3代[3]。

1.2.2流式細胞儀檢測分析鑒定大鼠BMSCs收獲第3代生長良好的細胞，胰酶消化吹打收集，1 000r/min 離心5 min，棄上清，PBS輕輕吹打洗滌細胞，重復(fù)2次，隨后分別加入CD29、CD106、CD34和CD45熒光標記抗體，室溫孵育30 min后PBS液洗滌細胞3次，采用流式細胞儀檢測分析。

1.2.3動物模型的建立及實驗分組50只雄性10周齡Wistar大鼠(體質(zhì)量250～300 g，由鄭州大學實驗動物中心提供)，隨機抽取10只作為假手術(shù)組(A組)，40只作為心肌梗死組，參照MAISEL等提供的方法[4]建立心肌梗死模型。術(shù)中以心電圖I導聯(lián)和avL導聯(lián)ST段立即弓背向上抬高為心肌梗死模型制作成功標志。A組僅在LAD下留置絲線，不結(jié)扎。模型建立成功24 h后，將大鼠平均、隨機分為2組：心肌梗死對照組(B組)，骨髓間充質(zhì)細胞干預(yù)組(C組)。術(shù)后24 h，將前述1 mL細胞懸液，通過尾靜脈注射到C組大鼠體內(nèi)，A組及B組(假手術(shù)及對照組)大鼠分別注射1 mL無血清DMEM培養(yǎng)液。飼養(yǎng)6周后(6周后，A組死亡1只，B組死亡5只，C組死亡3只。)最終獲得完整大鼠資料，A、B、C組分別為9、15、17只。

1.2.4左心室質(zhì)量指數(shù)的測定6周后，大鼠稱重，按照30 mg/kg標準使用30 g/L戊巴比妥腹腔麻醉，開胸并快速取出心臟，分別稱取全心(HW)和左心室(含室間隔)質(zhì)量(LVW)，計算得出左心室質(zhì)量指數(shù)(LVWI∶LVW/體質(zhì)量)。同時取左室非梗死區(qū)(LVNIZ)心肌，液氮猝凍后保存于-80 ℃冰箱，用于做熒光定量PCR和Western blotting。

1.2.5非梗死區(qū)心肌CT-1 mRNA的測定采用SYBR Green Ⅰ熒光定量PCR檢測左室非梗死區(qū)心肌CT-1 mRNA相對表達量，引物序列如下：CT-1基因：sense 5′-TCTATGGCGAGTGGGTGAGC-3′，antisense 5′-AGCAAGCAAGCAAAGAAAGA-3′，產(chǎn)物長度為340 bp。GAPDH基因：sense 5′-BACAACT-

TTGGCATCGTGGA-3′，antisense 5′-AAGGCGC-

TGTCTTGAGACCTAA-3′，產(chǎn)物長度為133 bp。

1.2.6免疫組化法測定非梗死區(qū)心肌CT-1蛋白含量部分非梗死區(qū)心肌組織塊迅速置于預(yù)冷的生理鹽水中用于Western blotting法，剩余部分非梗死區(qū)心肌組織石蠟包埋，連續(xù)切片，而后脫蠟水化，滴加稀釋(按照說明書指定稀釋倍數(shù))的一抗、二抗，用DAB顯色封片。顯微鏡下可見，胞質(zhì)染色棕黃色為陽性，圖像分析軟件分析陽性區(qū)平均灰度值表示其含量。心肌CT-1蛋白表達測定采用免疫組化法(SP法)[5]檢測(按照試劑盒說明書操作)。

1.2.7Western blotting測定非梗死區(qū)心肌CT-1蛋白的表達非梗死區(qū)心肌組織稱量切塊，放入機械組織研磨器中。按組織凈重∶裂解液=1∶7的比例，加入相應(yīng)體積裂解液，收集后4 ℃超生破碎15 min(超聲3 s停7 s，30%功率)，10 000 r/min離心收集上清(也可以冷凍干燥降解核酸，將凍干的蛋白質(zhì)樣品溶解于1*loading buffer中，100 ℃加熱制樣)，1∶1加入2*Laemmli樣品緩沖液混勻，置100 ℃煮樣器加熱10 min，10 000 g離心10 min，取上清液轉(zhuǎn)入另一潔凈的EP管中，準備SDS電泳。Western blotting測定非梗死區(qū)心肌CT-1蛋白，制膠、上樣、電泳后，濕轉(zhuǎn)法將總蛋白轉(zhuǎn)移到0.22 μm PVDF膜上。用含50 g/L脫脂奶粉PBST室溫封閉1 h；一抗(1∶1 000 稀釋)4 ℃過夜結(jié)合；PBST洗膜5次，每次5 min；二抗孵育，室溫1 h；PBST洗膜5次，每次5 min。ECL+plusTM Western blotting system試劑盒顯影，Tanon 5200全自動化學發(fā)光成像系統(tǒng)拍照。用Image J圖像分析軟件獲取條帶灰度值，除以同組內(nèi)參GAPDH條帶灰度值，測得CT-1蛋白的相對表達量。

2　結(jié)　　果

2.1BMSC的分離、培養(yǎng)和擴增體外培養(yǎng)24 h后即有少量細胞貼壁生長，36～48 h出現(xiàn)多個小克隆，72 h后細胞克隆增大，7～10 d細胞迅速增殖，10～12 d 基本鋪滿瓶底，對細胞進行分離，通過及時反復(fù)傳代純化、擴增。倒置相差顯微鏡下觀察擴增培養(yǎng)的BMsCs為成纖維細胞形態(tài),貼壁生長,放射狀排列(圖1)。

圖1骨髓間充質(zhì)干細胞的培養(yǎng)結(jié)果Fig.1 Results of bone marrow mesenchymal stem cells culture

A：大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞培養(yǎng)第7天(×200)；B：大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞培養(yǎng)第3代(×200)。

2.2BMSC的鑒定流式細胞儀分析顯示，培養(yǎng)細胞為高純度的BMSC。83.8%以上BMSC細胞CD29、CD106呈陽性，不表達CD34和CD45(圖2)。

2.3大鼠體質(zhì)量、左心室質(zhì)量及左心室質(zhì)量指數(shù)的改變

6周后3組大鼠體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，C組心臟質(zhì)量、左心室質(zhì)量及左心室質(zhì)量指數(shù)高于A組(P<0.05)，而B組以上參數(shù)則高于C組(P<0.05，表1)。

圖2各組流式細胞儀分析結(jié)果

Fig.2 The result of flow cytometry analysis BMSC表達CD106+、CD29+、CD34-、CD45-。

表1各組大鼠體質(zhì)量、心臟質(zhì)量、左心室質(zhì)量及左心室重量指數(shù)的改變Tab.1Changes of body weight, heart weight, left ventricular weight and left ventricular mass index of rats in each group

±s)

與假手術(shù)組比較，*P<0.05；與AMI對照組比較，▲P<0.05。

2.4大鼠心肌非梗死區(qū)CT-1 mRNA和蛋白含量的變化及BMSC的影響同假手術(shù)組相比，B組、C組心肌CT-1 mRNA及蛋白表達量均升高明顯(P<0.05)。C組與B組相比，心肌CT-1以上參數(shù)下降明顯(P<0.05，表2)。CT-1蛋白免疫組化結(jié)果見圖3。Western blotting檢測CT-1蛋白含量結(jié)果見圖4。

表2大鼠非梗死區(qū)心肌CT-1蛋白含量及和CT-1 mRNA水平的變化及BMSC干預(yù)的影響

Tab.2Changes of CT-1 protein and CT-1 mRNA levels in each group of rats

±s)

與假手術(shù)組比較，*P<0.05；與AMI對照組比較，▲P<0.05。CT-1：心肌營養(yǎng)素。

圖3各組大鼠心肌CT-1蛋白的免疫組化結(jié)果

Fig.3 Immunohistochemical staining of CT-1 protein in the myocardium of rats in each group (×400)

A：假手術(shù)組；B：AMI對照組；C：BMSC干預(yù)組。CT-1：心機營養(yǎng)素-1，棕黃色為陽性染色，圖中可見AMI對照組CT-1表達高于假手術(shù)組和BMSC干預(yù)組，同時BMSC組CT-1表達高于假手術(shù)組。

圖4Western blotting法測定各組大鼠心肌CT-1蛋白的表達情況

Fig.4 The expression of CT-1 protein in the myocardium in each group of rats detected by Western blotting

3　討　　論

近年來，隨著人類生活結(jié)構(gòu)的日益變化，心肌梗死患者在一些國家和地區(qū)人數(shù)驟增，同時此類患者也在不斷趨于年輕化。伴隨醫(yī)療技術(shù)的進步，PCI技術(shù)的普及，急性心肌梗死早期存活率有明顯提高，但急性心肌梗死后發(fā)生心室重塑，從而引起的心力衰竭是目前亟待探知和解決的問題。心肌梗死后心室重塑是指心肌梗死后心室大小、形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化；同時，心肌梗死后大量炎性因子釋放，刺激心肌細胞肥大，間質(zhì)發(fā)生纖維化，左心室擴張，心功能進行性降低，繼而發(fā)展到心力衰竭。

心肌營養(yǎng)素-1(cardiotrophin-1, CT-1)是一種致心肌肥厚因子，1995年P(guān)ENNICA等[7]人從小鼠胚胎干細胞的胚狀體培養(yǎng)液中分離獲得。CT-1的分子結(jié)構(gòu)與炎性細胞因子白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)家族成員有高度的同源性。成年大鼠以及人類的CT-1 mRNA在心臟、骨骼肌、前列腺和卵巢中都有較高表達[8]。病理狀態(tài)下，如遺傳性高血壓、心肌梗死、實驗性心肌病、進行性心力衰竭等[9-10]均出現(xiàn)CT-1基因的大量表達。CT-1是目前發(fā)現(xiàn)的體外誘導心肌細胞肥大作用最強的細胞因子。

中胚層來源的間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells, MSCs)廣泛存在于成體器官和結(jié)締組織中，骨髓來源的間充質(zhì)干細胞是較為原始的骨髓基質(zhì)細胞，被稱為骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)。MSCs目前被認為屬異質(zhì)細胞群，具多種標記和非單一性的特點[11]。BMSCs與造血干細胞共同存在于骨髓中，但不表達造血細胞表面抗原[12]，可用CD29、CD44、CD90、CD105、CD106等基質(zhì)細胞和間質(zhì)細胞的特異性表面標志檢測[13]。

BMSC具備較強的分化潛能，可能通過橫向分化為心肌細胞，直接分化為內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞參與血管形成[14-15]。以往觀點認為，MSC治療心肌梗死主要與其定向分化為心肌細胞有關(guān)[16]，使得科學家們開始廣泛關(guān)注MSCs在組織修復(fù)和基因治療中的臨床應(yīng)用。然而這一觀點目前受到了質(zhì)疑：再生的心肌細胞是否能夠參與原位心肌細胞的收縮；急性心肌梗死后，移植的MSC僅有少部分能夠存活下來，即使能夠定向分化為有收縮功能的心肌細胞，但是這有限的新生細胞是否存在治療作用，目前都還沒有證據(jù)證實。旁分泌作用激活內(nèi)源性的修復(fù)機制上調(diào)損傷局部多種生長因子發(fā)揮修復(fù)受損心臟的作用[17]。由此，已知MSC治療心肌梗死的機制目前包括心肌細胞分化、血管再生以及抑制心肌細胞凋亡，但仍有許多未知部分。并且，近來有研究證實，MSC可以抑制淋巴細胞增殖、抗原呈遞細胞的活化與成熟,移植到受體后具有一定程度的免疫抑制和炎癥調(diào)節(jié)作用[18-20]。

流式細胞術(shù)(flow cytometry, FCM)可對液流中排成單列的細胞逐個進行快速定量分析和分選。本研究運用流式細胞術(shù)篩選出高純度的大鼠BMSC，將BMSC通過心肌梗死大鼠尾靜脈注射入大鼠體內(nèi)。通過檢測大鼠心梗后非梗死區(qū)CT-1 mRNA及蛋白水平變化來探討B(tài)MSC移植與炎性因子CT-1的關(guān)系，從而希望找到BMSC移植逆轉(zhuǎn)心室重塑的可能通路。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌梗死對照組和BMSC干預(yù)組與假手術(shù)組相比，非梗死區(qū)CT-1 mRNA和蛋白表達量以及及左心室質(zhì)量指數(shù)明顯增高；BMSC干預(yù)組與心肌梗死對照組相比，非梗死區(qū)CT-1 mRNA和蛋白表達量以及左心室質(zhì)量指數(shù)明顯降低，提示BMSC移植可能通過抑制炎性因子CT-1的表達來改善大鼠心肌梗死后的心室重塑。

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(編輯卓選鵬)

Effect of bone marrow mesenchymal stem cells transplantation on the expression of cardiotrophin-1 in ventricular remodeling after acute myocardial infarction in rats

LI En1, NIU Shao-hui1, SUN Li-qiang1, LIU Zong-fang1,ZHANG Li-hua1, JIAN Li-guo1, WANG Tao2

(1. Department of Cardiology; 2. Cadres’ Ward, the Second Affiliated Hospital of >Zhengzhou University, Zhengzhou 450014, China)

ObjectiveTo investigate the effect of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) transplantation on the expression of cardiotrophin-1 (CT-1) in ventricular remodeling after acute myocardial infarction in rats. MethodsWe randomly divided 50 male Wistar rats into sham operation group A (sham operation group,n=10) and acute myocardial infarction group (n=40). Rats in acute myocardial infarction group were inflicted by ligating the left anterior descending coronary artery. After 24 hours, 40 survived rats were randomly divided into group B (myocardial infarction control group,n=20) and group C (BMSC group,n=20). Rats in group C were treated with BMSC transplantation, and those in group A and group B were treated with serum-free DMEM medium. After 6 weeks, the expressions of CT-1 at the mRNA and protein levels were detected by Real-time PCR method, immunohistochemical and Western blotting methods. ResultsAfter 6 weeks, the expressions of CT-1 at the mRNA and protein levels and left ventricular weight index in the myocardium of non-infraction zone in group B were significantly higher than those in group A and group C (P<0.05). The expressions of CT-1 mRNA and protein and left ventricular weight index in the myocardium of non-infraction zone in group C were significantly higher than those in group A (P<0.05). ConclusionBMSCs transplantation may improve ventricular remodeling after acute myocardial infraction in rats via inhibiting the expressions of CT-1 at the mRNA and protein levels.

bone marrow mesenchymal stem cell (BMSC); cardiotrophin-1; myocardial infraction; ventricular remodeling

2015-08-05

2015-11-09

河南省科技攻關(guān)計劃項目(122102310088，132102310142,142102310109)

汪濤. E-mail: ln1025asdfgh@sohu.com

R542.2

A

10.7652/jdyxb201605004

Supported by the Science and Technology Project of Henan Province (122102310088, 132102310142, and 142102310109)

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160803.0905.004.html(2016-08-03)