骨膜蛋白與糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗的關(guān)系

駱媛媛，瞿　華，王　行，魏慧麗，吳　婧，段　陽，劉　丹，鄧華聰

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶　400016)

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◇臨床研究◇

骨膜蛋白與糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗的關(guān)系

駱媛媛，瞿華，王行，魏慧麗，吳婧，段陽，劉丹，鄧華聰

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶400016)

目的通過檢測正常人群、肥胖及2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者血漿中骨膜蛋白(periostin)水平，探討骨膜蛋白與糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗及肥胖的關(guān)系。方法83例新診斷的T2DM患者(T2DM組)和78例糖耐量(NGT組)正常個體以體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex,BMI)≥25kg/m2為分割點，將兩組再分為正常體質(zhì)量(NW)亞組和肥胖(OB)亞組。ELISA法檢測骨膜蛋白及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。分析骨膜蛋白與空腹血糖(FPG)、2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、血脂、TNF-α以及BMI、腰臀比(WHR)和血壓等指標的關(guān)系。通過穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)評估胰島素抵抗(HOMA-IR)。結(jié)果①T2DM組血漿骨膜蛋白水平顯著高于NGT組(P<0.01)，T2DM組及NGT組內(nèi)肥胖亞組血漿骨膜蛋白水平顯著高于正常體質(zhì)量亞組(P<0.01)。②Pearson相關(guān)分析顯示血漿骨膜蛋白水平與年齡、收縮壓、身高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)無相關(guān)(P>0.05)，而與舒張壓、腰圍、臀圍、體質(zhì)量、BMI、WHR、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、FPG、2hPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR及TNF-α呈正相關(guān)(P<0.01，P<0.05)，與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)呈負相關(guān)(P<0.01)。③以骨膜蛋白為因變量行多元逐步回歸分析，骨膜蛋白水平與TG、HOMA-IR、TNF-α獨立相關(guān)(均P<0.01)。結(jié)論新診斷的T2DM和肥胖患者血漿骨膜蛋白水平升高，骨膜蛋白與肥胖、糖脂代謝紊亂、炎癥及胰島素抵抗密切相關(guān)。

骨膜蛋白；糖脂代謝紊亂；胰島素抵抗；肥胖；腫瘤壞死因子-α；糖尿病

近年來的研究提示肝臟可產(chǎn)生多種分泌蛋白，包括成纖維細胞生長因子21(fibroblastgrowthfactors-21,FGF21)[1]、血清胎球蛋白A(α2-HS-glycoprotein,Fetuin-A)[2]與胰腺衍生因子(pancreatic-derivedfactor,PANDER)[3]等，并以旁分泌或內(nèi)分泌的方式參與肝臟局部及全身的糖脂代謝。因此，根據(jù)各種肝臟分泌蛋白在代謝調(diào)控中的不同作用，對其合成和分泌進行針對性的干預有望成為多種代謝疾病的治療靶點。骨膜蛋白(periostin)是一種進化極為保守的細胞外基質(zhì)蛋白，LU等[4]對其在肝臟異常表達的作用機制進行了深入的研究，結(jié)果提示骨膜蛋白在肝臟中可通過JNK通路參與肝細胞中甘油三酯的沉積。眾所周知，JNK通路在諸如肥胖、胰島素抵抗等各種病理狀態(tài)中意義斐然[5]，那么，骨膜蛋白是否也同樣參與了人體代謝紊亂的病理過程？本研究通過測定2型糖尿病患者、肥胖及正常人群血漿中骨膜蛋白的含量，分析其與糖脂代謝、炎性因子、體脂參數(shù)及胰島素抵抗的關(guān)系，探討骨膜蛋白在以上代謝性疾病中的病理意義。

1　對象與方法

1.1研究對象本研究共納入研究對象161例，均來自于2014年6月至2015年7月間重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科門診，年齡(59.47±7.66)歲。根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)糖尿病診斷標準篩選T2DM患者83例(T2DM組)，其中女性47例，男性36例。同期選取年齡、性別匹配的糖耐量正常者78例作為對照組(NGT組)，其中女性39例，男性39例。進一步按2000年WHO推薦的亞洲成年人肥胖診斷標準，以BMI≥25kg/m2為分割點將上述兩組分為4個亞組：正常糖耐量-正常體質(zhì)量(NGT-NW)，正常糖耐量-肥胖(NGT-OB)，2型糖尿病-正常體質(zhì)量(T2DM-NW)和2型糖尿病-肥胖(T2DM-OB)組。本研究獲重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準，每位研究對象均簽署知情同意書。所有糖尿病患者均為新診斷且未接受任何治療(包括飲食、運動、藥物治療)者。入選標準：①無高血壓、腫瘤、骨折病史；②無2型糖尿病嚴重急、慢性并發(fā)癥；③受檢前1月無急慢性感染、過敏性疾病病史；④無冠心病病史，肝腎功能正常；⑤無長期大量飲酒、吸煙史。排除標準：①繼發(fā)性肥胖；②妊娠及哺乳期女性。

1.2研究方法

1.2.1人體參數(shù)測定所有受試者試驗前需戒煙、戒酒1周，保持運動及飲食情況相對穩(wěn)定。受試者清晨空腹排空膀胱由固定專人采用同一測量工具測定身高、體質(zhì)量、腰圍(WC)、臀圍(HC)，其中WC和HC測定最小記錄單位為0.1cm。在安靜環(huán)境下休息5～10min后測量血壓。計算BMI(BMI=體質(zhì)量/身高2)及腰臀比(WHR=WC/HC)。

1.2.2生化指標檢測所有受試者清晨空腹(禁食12h、禁飲8h)抽取靜脈血，測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)及肝腎功能，測定口服75g葡萄糖2h后靜脈血糖(2hPG)。通過穩(wěn)態(tài)模型(homeostasismodelassessment,HOMA)評估胰島素抵抗(HOMA-IR，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5)。其余血樣1h內(nèi)離心，取上清于-80 ℃凍存同批測定骨膜蛋白和TNF-α。血漿骨膜蛋白和TNF-α采用ELISA方法(試劑盒購自武漢優(yōu)爾生科技有限公司；批間CV<12%，批內(nèi)CV<10%)測定，血糖采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用高壓液相法，胰島素采用化學發(fā)光法，血脂采用生化自動分析儀(BeckmanCX-7BiochemicalAutoanalyser,Brea,CA,USA)測定。

2　結(jié)　　果

2.1一般臨床資料及生化指標的比較T2DM組和NGT組比較，年齡、收縮壓、身高、體質(zhì)量、臀圍、BMI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與NGT組比較，T2DM組舒張壓、腰圍、腰臀比、TC、LDL-C、TG顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)，HDL-C降低(P<0.01)；FPG、2hPG、HbA1c、FINS及HOMA-IR均明顯升高, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

各亞組間糖脂代謝及肥胖相關(guān)指標比較：體質(zhì)量、WC、HC、WHR、BMI在OB亞組均高于其對應(yīng)的NW亞組(P<0.01)，但在T2DM-OB與NGT-OB組及T2DM-NW與NGT-NW組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；T2DM兩個亞組的FPG、2hPG和HbA1c與NGT的兩個亞組比較，均明顯升高(P<0.05，P<0.01)。T2DM-OB和NGT-OB組TG均高于T2DM-NW和NGT-NW組(P<0.05，P<0.01)；NGT-NW組的HDL-C高于其他3個亞組(P<0.05，P<0.01)；T2DM-OB組的TC均高于NGT-OB和NGT-NW組(P<0.05，P<0.01)；T2DM-OB和T2DM-NW組的LDL-C均高于NGT-NW組(P<0.05，P<0.01)。OB亞組FINS、HOMA-IR均高于對應(yīng)NW亞組(P<0.01)，以T2DM-OB組升高最顯著(P<0.05，P<0.01)。TNF-α水平在T2DM-OB、NGT-OB、T2DM-NW、NGT-NW組依次降低(表1)。

表1各組臨床及實驗室參數(shù)比較

Tab.1Comparisonofgeneralclinicalandlaboratoryindicatorsamongfoursubgroups

±s)

1mmHg=1.333kPa。NGT：正常糖耐量；T2DM：2型糖尿?。籒W：正常體質(zhì)量；OB：肥胖。與NGT-NW比較，aP<0.05，bP<0.01；與NGT-OB比較，cP<0.05，dP<0.01；與T2DM-NW比較，eP<0.05，fP<0.01。

2.2血漿骨膜蛋白水平T2DM組骨膜蛋白[(26.33±4.41)ng/mL]高于NGT組[(24.16±2.51)ng/mL]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。骨膜蛋白在T2DM-OB組最高[(27.78±4.87)ng/mL]，其次依次為NGT-OB組[(25.39±2.18)ng/mL]、T2DM-NW組[(24.52±2.93)ng/mL]、NGT-NW組[(22.87±2.19)ng/mL]，表明肥胖亞組的骨膜蛋白水平均高于其對應(yīng)的非肥胖亞組(P<0.01，圖1、圖2)。

2.3骨膜蛋白與體脂、糖脂代謝以及胰島素抵抗各參數(shù)的關(guān)系Pearson相關(guān)分析提示骨膜蛋白與舒張壓、體質(zhì)量、WC、HC、WHR、BMI、LDL-C、TC、TG、HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TNF-α呈正相關(guān)(P<0.05，P<0.01)，與HDL-C負相關(guān)(P<0.01)。校正BMI、WC、WHR后，骨膜蛋白與FPG、2hPG、TG、HDL-C、FINS、HOMA-IR、TNF-α仍然相關(guān)(P<0.01，表2)。以血漿骨膜蛋白為因變量，舒張壓、體質(zhì)量、WC、HC、WHR、BMI、HDL-C、LDL-C、TC、TG、HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TNF-α為自變量進行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示TG、HOMA-IR、TNF-α為血漿骨膜蛋白的獨立影響因素(P<0.01，表3)。

與NGT比較，aP<0.01。

圖2四個亞組間骨膜蛋白水平比較

Fig.2Plasmaperiostinlevelsinsubgroups

與NGT-NW比較，cP<0.05，dP<0.01；與NGT-OB比較，eP<0.05；與T2DM-NW比較，fP<0.01。

表2骨膜蛋白與各指標之間的關(guān)系(Pearson相關(guān)及偏相關(guān)分析)

Tab.2Pearsonandpartialcorrelationofvariablesassociatedwithplasmaperiostin

參數(shù)血漿骨膜蛋白rP血漿骨膜蛋白(校正WC、WHR、BMI后)rP年齡-0.0950.231-0.1450.069BMI0.383<0.001--WC0.303<0.001--FPG0.310<0.0010.281<0.0012hPG0.2640.0010.2380.003HbAlc0.2040.010.1100.169TG0.585<0.0010.519<0.001LDL-C0.0890.2640.0440.587HDL-C-0.400<0.001-0.311<0.001TC0.1560.0480.1310.102FINS0.494<0.0010.401<0.001HOMA-IR0.528<0.0010.443<0.001TNF-α0.465<0.0010.421<0.001

表3血漿骨膜蛋白水平影響因素的多元逐步回歸分析

Tab.3Multivariablestepwiseregressionanalysisofdifferentparametersaspredictorsofperiostinplasmaconcentration

指標非標準化回歸系數(shù)回歸系數(shù)標準誤差標準回歸系數(shù)(β)tP值常量17.7470.633-28.0170.000TG2.4500.3200.4477.6640.000TNF-α0.2850.0630.2724.5530.000HOMA-IR0.7720.1790.2664.3150.000

3　討　　論

骨膜蛋白(編碼基因為POSTN)最早由TAKESHITA等[6]于小鼠成骨細胞系中被發(fā)現(xiàn)，故早期又稱為骨特異性因子(osteoblast-specificfactor,OSF2)。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)其在骨膜和牙周韌帶中有表達，故改名為骨膜蛋白[7]。骨膜蛋白由811個氨基酸殘基組成，在結(jié)構(gòu)上與昆蟲蛋白成束蛋白-1具有同源性，其氨基端由4個昆蟲蛋白成束蛋白-1同源性重復區(qū)組成(FAS結(jié)構(gòu)域)，并與富含半胱氨酸殘基(EMI結(jié)構(gòu)域)的結(jié)構(gòu)域相鄰；其羧基端則含有一個肝素結(jié)合位點，可通過與細胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合促進細胞與基質(zhì)間的相互作用[6]。骨膜蛋白可由機體多種組織分泌，但表達水平不一，在富含膠原的組織中含量較高，故高表達骨膜蛋白的組織往往都能承受較高的機械應(yīng)力，如心臟瓣膜、肌腱、骨膜、牙周韌帶、角膜[8]。近年來的研究提示骨膜蛋白參與了NF-κB/STAT3、PI3K/Akt及FAK等信號通路，并且在骨質(zhì)重塑、腫瘤、動脈粥樣硬化、過敏性疾病等病理生理過程中扮演著重要的角色[9]。在代謝性疾病方面，近年研究提示，骨膜蛋白在骨骼肌、肝臟、脂肪組織中的異常表達與糖脂代謝紊亂及肥胖相關(guān)[4,10]。本研究針對不同糖耐量及體質(zhì)量患者血漿骨膜蛋白水平進行分析，旨在進一步闡明骨膜蛋白在代謝相關(guān)疾病中的價值。

最近的一項動物實驗提示骨膜蛋白可通過下調(diào)脂肪酸氧化基因的表達從而參與肝臟甘油三酯代謝。該研究表明，機體長期營養(yǎng)過剩的狀態(tài)可通過碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrateresponseelementbindingprotein,ChREBP)上調(diào)肝臟的骨膜蛋白，并進一步通過整合素α6β4激活Rac1從而上調(diào)JNK通路的活性，再經(jīng)c-Jun導致Ppara(PPARα的編碼基因)啟動子的RORα結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄活性降低，并下調(diào)PPARα及其所調(diào)控的脂肪酸氧化靶基因，最終導致肝臟及血清TG水平升高[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿骨膜蛋白水平與TG、TC呈正相關(guān)，與HDL-C呈負相關(guān)；多元逐步回歸分析表明TG是骨膜蛋白的獨立影響因素。以上結(jié)果均提示骨膜蛋白與脂代謝，尤其是TG代謝紊亂密切相關(guān)。同時TG作為一種主要能量來源，通常儲存于脂肪組織中，而其在肝臟中的異常增多則與代謝綜合征密切相關(guān)[11-12]。因炎癥和胰島素抵抗是代謝綜合征的重要病理機制，我們的研究則著重于探討肥胖與T2DM患者血漿骨膜蛋白與以上兩者的關(guān)系，而這方面研究國內(nèi)外鮮有文獻報道。

為了闡明肥胖母體的后代發(fā)生代謝綜合征風險增加的機制，THAKALI等[13]按照BMI把妊娠期婦女分為正常組及肥胖組，并應(yīng)用基因芯片技術(shù)分別對娩出嬰兒的臍帶血進行分析，結(jié)果提示POSTN在肥胖組的表達增加。BOLTON等[10]則以嗜沙肥鼠(具有胰島素抵抗及T2DM特性)為研究對象，探究機體各種組織中的分泌蛋白與糖代謝及肥胖的關(guān)系。研究結(jié)果提示，骨骼肌、脂肪組織中的骨膜蛋白在正常糖耐量/正常體型組、糖耐量減低/超重組、糖尿病/肥胖組的表達依次增加，在脂肪組織中的表達則以內(nèi)臟脂肪為甚。進一步使用組織分離的方法證實骨膜蛋白主要由脂肪組織中的脂肪細胞表達，基質(zhì)細胞及血管內(nèi)皮細胞則表達甚微[12]。該研究提示，骨膜蛋白與肥胖及糖尿病的關(guān)系密切，但肥胖及T2DM對骨膜蛋白表達的影響則尚不清楚。本研究針對不同體質(zhì)量及不同糖耐量的患者進行分組分析，結(jié)果提示肥胖組血漿骨膜蛋白的水平較正常體質(zhì)量組明顯升高；相關(guān)分析顯示骨膜蛋白與肥胖指標如WC、體質(zhì)量、BMI、WHR均呈正相關(guān)，進一步說明骨膜蛋白與肥胖密切關(guān)聯(lián)。我們還觀察到與正常糖耐量人群相比，骨膜蛋白水平在新診斷的T2DM患者升高，與正常糖耐量-肥胖組及T2DM-非肥胖組比較，骨膜蛋白水平在肥胖伴T2DM組更高，說明肥胖和糖代謝異常對骨膜蛋白表達上調(diào)可能具有累加作用。

胰島素抵抗是肥胖和T2DM的共同特征，其主要表現(xiàn)為高胰島素血癥、高糖狀態(tài)。目前研究認為，胰島素抵抗的發(fā)生機制與炎癥密切相關(guān)，肥胖和T2DM也被認為是慢性低度炎癥性疾病[14]。本研究中，炎性因子TNF-α在肥胖及T2DM患者中明顯升高，說明隨著肥胖及T2DM的發(fā)生，炎癥也伴隨加重。新近的研究提示骨膜蛋白在氣道炎癥、皮膚軟組織炎癥、動脈粥樣硬化、肝臟炎癥等病理狀態(tài)的炎性微環(huán)境狀態(tài)中發(fā)揮了重要的作用[15]。AMARA等[16]使用TNF-α干預HepG2細胞，觀察到骨膜蛋白mRNA表達上調(diào)了4倍左右。另外一項動物試驗[4]以敲除編碼骨膜蛋白基因的db/db小鼠為試驗對象，結(jié)果提示試驗組較野生小鼠組空腹血糖及胰島素敏感性有明顯改善，持續(xù)地給予小鼠靜脈注入高滲葡萄糖可提高其肝臟的骨膜蛋白表達水平，并與葡萄糖的輸注呈現(xiàn)速度依賴性。上述研究證實了高糖及炎癥狀態(tài)具有上調(diào)骨膜蛋白表達的作用，與本研究結(jié)果相一致。同時本研究采用Pearson相關(guān)分析顯示，骨膜蛋白與血糖、HOMA-IR及炎癥因子TNF-α呈顯著正相關(guān)，且在校正了肥胖指標后，骨膜蛋白與HOMA-IR及TNF-α仍然顯著相關(guān)；進一步多元逐步回歸分析顯示，HOMA-IR、TNF-α是骨膜蛋白的獨立影響因素。以上結(jié)果說明，胰島素抵抗和炎癥狀態(tài)對骨膜蛋白表達的影響可能并不依賴于肥胖，但其對骨膜蛋白調(diào)控的具體機制國內(nèi)外鮮有文獻報道。目前，骨膜蛋白在肥胖及T2DM個體中表達升高的機理尚未完全闡明，還需要大量的基礎(chǔ)及臨床研究去論證。

本研究結(jié)果表明，血漿骨膜蛋白水平在T2DM及肥胖患者體內(nèi)均升高，且骨膜蛋白水平與糖脂代謝紊亂、肥胖、胰島素抵抗及炎癥的程度密切相關(guān)。深入研究骨膜蛋白在以上病理狀態(tài)中的作用通路，并對其針對性地干預具有重要的價值。

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(編輯邱芬)

Relationshipofplasmaperiostinwithglucolipiddisorderandinsulinresistance

LUOYuan-yuan,QUHua,WANGHang,WEIHui-li,WUJing,DUANYang,LIUDan,DENGHua-cong

(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

ObjectiveTodetectplasmaperiostinlevelinnormalpopulation,patientswithobesityortype2diabetesmellitus(T2DM)soastoexploretherelationshipofperiostinwithglucolipidmetabolism,insulinresistanceandobesity.MethodsWeenrolled83patientswithnewlydiagnosedT2DM(T2DMgroup)and78patientswithnormalglucosetolerance(NGTgroup)anddividedeachgroupintonon-obeseandobesesubgroups.Obesitywasdefinedasbodymassindex(BMI)≥25kg/m2accordingtotheWorldHealthOrganization—WesternPacificRegionDiagnosticCriteria(2000).BodyfatparametersweremeasuredandBMI,waist-hipratio(WHR)wereevaluated;meanwhile,thelevelsofbloodglucolipidparametersandfastinginsulinwerealsodetermined.Insulinresistanceindex(IR)wasassessedbyhomeostasismodelassessment(HOMA).Theconcentrationsofplasmaperiostinandtumornecrosisfactoryα(TNF-α)weredetectedbyELISA.ResultsPlasmaperiostinlevelwassignificantlyhigherinT2DMgroupthaninNGTgroup(P<0.01).Thelevelofplasmaperiostininsubjectswithobesitywasalsohigherthanthatinsubjectswithnon-obesityinbothT2DMandNGTgroups(P<0.01).Correlationanalysisshowedthatplasmaperiostinlevelwaspositivelycorrelatedwithdiastolicbloodpressure,weight,waistcircumference,WHR,BMI,glycosylatedhemoglobin,fastinginsulin,fastingplasmaglucose, 2hpostprandialplasmaglucose,totalcholesterol,triglycerides,HOMA-IR,andTNF-α(P<0.01, P<0.05);butnegativelycorrelatedwithhigh-densitylipoprotein-cholesterol(P<0.01).MultiplelinearregressionshowedthatHOMA-IR,triglycerides,andTNF-αwereindependentrelatedfactorsininfluencingthelevelofplasmaperiostin(P<0.01).ConclusionPlasmaperiostinlevelwasincreasedinobesityandT2DMsubjectsandwascloselycorrelatedwithbodyfatdisposition,glucolipidmetabolism,insulinresistanceandinflammation.

periostin;glucolipiddisorder;insulinresistance;obesity;TNF-α;diabetesmellitus

2015-12-02

2016-03-21

國家自然科學基金資助項目(No.81270911,81070639,30771038)；國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目資助

鄧華聰.E-mail:huacong_deng@163.com

R58

A

10.7652/jdyxb201605020

SupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No.81270911, 81070639,and30771038)andtheNationalKeyClinicalSpecialtiesConstructionProgramofChina

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160803.1411.024.html(2016-08-03)