溫度敏感性瞬時受體電位通道調(diào)節(jié)精子功能的研究進(jìn)展

張曉柯，王曉烔，胡廉

·綜述·

溫度敏感性瞬時受體電位通道調(diào)節(jié)精子功能的研究進(jìn)展

張曉柯，王曉烔，胡廉△

精子胞內(nèi)信號分子及精子膜上的離子通道在調(diào)節(jié)精子功能中發(fā)揮作用。細(xì)胞膜上的瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）通道通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子濃度，影響細(xì)胞的各種生理功能。溫度敏感性TRP通道可以將溫度信號轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號，其中TRPV1、TRPV2、TRPV3和TRPV4屬于熱敏感TRP通道，TRPM8和TRPA1屬于冷敏感TRP通道。對精子功能調(diào)節(jié)作用的研究主要在于TRPV1通道和TRPM8通道。TRPV1通道和TRPM8通道分布于精子不同部位，通道激活后可升高精子胞內(nèi)Ca2+濃度，調(diào)控精子運(yùn)動、頂體反應(yīng)、趨熱性等。TRPV1通道還能在精子脫離輸卵管上皮細(xì)胞的黏附過程中發(fā)揮作用。TRPV1通道配體結(jié)合位點(diǎn)的變化，會導(dǎo)致TRPV1通道功能障礙，可能影響雄性生育力。

TRPV陽離子通道；TRPM陽離子通道；精子能動性；頂體反應(yīng)；生育力

【Abstract】The intracellular signaling molecules and membrane ion channels regulate the sperm function. The transient receptor potential（TRP）channels participate in various physiological processes through regulating the intracellular ion concentrations.The thermo-TRP channels are a group of the TRP channelswhich can convert the temperature signal into biological signal，including the heat-gated ion channels such as TRPV1，TRPV2，TRPV3 and TRPV4，and the cold-gated ion channels such as TRPM8 and TRPA1.TRPM8 and TRPV1 located in the different segments of the sperm are involved in calcium signaling pathway.The activated TRPM8 and TRPV1 can regulate sperm motility，acrosome reaction，thermotaxis，etc.TRPV1 can also induce sperm to release from oviductal epithelia cell adhesion.Besides，the change of TRPV1 ligand binding sites can lead to the dysfunction of TRPV1 channel，whichmighthave negative effects onmale fertility.

【Keywords】TRPV cation channels；TRPM cation channels；Spermmotility；Acrosome reaction；Fertility

（JInt Reprod Health/Fam Plan，2016，35：390-394）

哺乳動物的精子在雌性生殖道內(nèi)獲能，從而獲得與卵母細(xì)胞結(jié)合的能力，此過程中精子功能發(fā)生一系列變化，主要表現(xiàn)在運(yùn)動方式的改變、發(fā)生頂體反應(yīng)、精子胞內(nèi)pH值和Ca2+濃度升高、精子質(zhì)膜超極化、質(zhì)膜成分改變、蛋白酪氨酸磷酸化增強(qiáng)以及分子水平上環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）通路激活［1］。在受精過程中，輸卵管扮演著貯精庫的角色，發(fā)揮篩選精子的作用。進(jìn)入輸卵管的精子黏附在輸卵管上皮細(xì)胞，在排卵相關(guān)信號的作用下，黏附的精子從輸卵管上皮細(xì)胞脫離，向卵母細(xì)胞部位游動［2］。精子的運(yùn)動能力、頂體反應(yīng)、脫離輸卵管上皮細(xì)胞的黏附等均與雄性生育力密切相關(guān)，并受多種物質(zhì)的調(diào)節(jié)。

細(xì)胞膜上的瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）通道是位于細(xì)胞膜上的一類陽離子通道超家族，其家族成員多，激活條件各異，參與多種細(xì)胞的Ca2+信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。其中的一些溫度敏感性TRP通道，在精子上有表達(dá)，參與調(diào)節(jié)精子功能。本文介紹溫度敏感性TRP通道對精子運(yùn)動、頂體反應(yīng)、趨熱性、脫離輸卵管上皮細(xì)胞以及精子受精能力等方面的調(diào)控作用。

1　TRP通道概述

Cosens等［3］在對果蠅的突變體進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，這種突變的果蠅感光能力降低。正常果蠅在持續(xù)性光刺激存在時表現(xiàn)出持續(xù)性峰電位，而突變果蠅僅做出瞬時電位改變，他們將這類能產(chǎn)生瞬時電位改變的非選擇性陽離子通道稱為TRP通道。對這種通道進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)了能夠編碼Trp的基因家族“trp基因”［4］。隨后，研究者發(fā)現(xiàn)TRP通道以四聚體的形式發(fā)揮作用，其單體的羧基（C）-末端和氨基（N）-末端均位于胞內(nèi)。單體具有6次跨膜結(jié)構(gòu)域（S1～S6），其中，S5與S6之間存在1個孔環(huán)，4個單體的S5、S6及其孔環(huán)聚合在一起共同組成了TRP通道的孔區(qū)（圖1）［5］。TRP通道可以被電壓、溫度、驅(qū)動力、壓力、應(yīng)激等生理性刺激和化學(xué)性刺激激活［6-7］。根據(jù)通道結(jié)構(gòu)、功能、激活機(jī)制、組織分布等不同，哺乳動物TRP通道分為6種亞家族，即TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPML和TRPP，各亞家族又可分為不同的亞型。

TRP通道為非選擇性陽離子通道，允許陽離子通過，對陰離子無通透性［8］。生理情況下，TRP通道開放引起Na+和Ca2+的快速內(nèi)流［9］。離子流會導(dǎo)致細(xì)胞膜電位升高，胞膜去極化，調(diào)控電壓依賴性離子通道的開放，激活多種Ca2+依賴性信號傳導(dǎo)通路，繼而調(diào)節(jié)細(xì)胞感受信息的功能［8］。多數(shù)TRP通道屬于細(xì)胞調(diào)控的感應(yīng)器，可以發(fā)揮溫度感知、機(jī)械感受以及傷害性感受等感覺生理作用［8-10］。除細(xì)胞膜外，某些TRP通道的亞型也存在于細(xì)胞內(nèi)膜或某些囊泡［8］，其通過調(diào)控胞內(nèi)離子通道，促進(jìn)溶酶體、核內(nèi)體、高爾基復(fù)合體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器及突觸囊泡中的Ca2+釋放［4］。

圖1　TRP通道模式圖

2　溫度敏感性TRP通道

對生物體來說，溫度敏感性是其適應(yīng)環(huán)境和生存的必備條件。生物體在進(jìn)化過程中形成的特異性溫度敏感性分子探測器能夠檢測到周圍環(huán)境中的溫度變化，并將溫度信號轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號。高等生物的感覺神經(jīng)元可以在不同溫度范圍內(nèi)被激活，保證其能夠區(qū)分過低（＜15℃）或過高（＞43℃）的溫度、涼爽（15℃～25℃）或溫暖（30℃～40℃）的環(huán)境［11］。隨著對TRP通道的深入研究，其感知和區(qū)分溫度的功能被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，如表達(dá)于神經(jīng)元的TRPV1～4、TRPA1和TRPM8可以在4℃～52℃的范圍內(nèi)感受到溫度變化，具有溫度敏感性。其中TRPV1、TRPV2、TRPV3和TRPV4屬于熱敏感TRP通道，TRPM8和TRPA1屬于冷敏感TRP通道［12］。

2.1熱敏感TRP通道

2.1.1TRPV1 Cesare等［13］在研究感覺神經(jīng)元時首次發(fā)現(xiàn)了熱敏感離子通道。由于這一通道可以被辣椒素（capsaicin）激活，因而被命名為1型辣椒素受體。之后Caterine等［14］將其改名為TRPV1以強(qiáng)調(diào)此受體屬于TRP通道家族，這是TRP家族中唯一能夠被辣椒素激活的離子通道。TRPV1可以對有害的高溫作出反應(yīng)，激活閾值接近43℃［15］。此外，低pH、胞膜去極化、乙醇、內(nèi)源性脂質(zhì)等都屬于TRPV1通道的激活因素。TRPV1通道被認(rèn)為是多種有害刺激的信號整合器［16］。

2.1.2其他熱敏感TRP通道TRPV2通道對辣椒素不敏感，其高溫激活閾值為52℃［16］，TRPV3較為特殊，恒溫動物TRPV3的激活溫度在30℃～39℃之間，而冷血動物TRPV3的激活閾值較低，16℃即可激活［12-17］。并且TRPV3的反應(yīng)性可隨溫度的升高而增強(qiáng)［15］，重復(fù)的溫度刺激可以增強(qiáng)其敏感性［18］。TRPV4通道主要在溫?zé)幔?5℃～35℃）條件下激活，對持續(xù)的熱刺激（≥42℃）不敏感［15］。除此之外，這些TRP通道還具有一些特點(diǎn)，如TRPV2通道與TRPV1有50%以上的序列相似性［19］，不僅可以被滲透壓應(yīng)激、機(jī)械性拉伸等生理性刺激激活，還能被非選擇性化學(xué)活化劑、外源性小分子2-氨基乙氧基二苯基硼酸鹽（2-APB）、丙磺舒激活，而被釕紅和釓抑制［16-19］。TRPV3通道則表現(xiàn)出一定的電壓依賴性，細(xì)胞膜去極化達(dá)到比較高的正電位時可以使該通道激活［20］。TRPV4通道對二價(jià)陽離子有微弱的選擇性，可優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+和Mg2+，環(huán)境中沒有二價(jià)離子存在的情況下，TRPV4通道則會轉(zhuǎn)運(yùn)單價(jià)陽離子［21］。另外，低滲透性環(huán)境可以激活TRPV4通道，高滲透性環(huán)境則抑制TRPV4通道［15］。

2.2冷敏感TRP通道

2.2.1TRPM8 TRPM8是TRPM亞家族中唯一的一個溫度敏感性離子通道［16］。無害的低溫（≤26℃）、薄荷醇、留蘭香、桉油精等都屬于TRPM8的激活因素［15］。TRPM8的C-末端區(qū)域可以調(diào)控冷覺以及配體誘導(dǎo)的通道激活，C-末端還可以在傳輸TRPM8功能、TRPM8通道四聚體化以及溫度、配體誘導(dǎo)的TRPM8激活中發(fā)揮作用［12-22］。不僅如此，其S4區(qū)和S4～S5連接部存在的電壓感受器，使TRPM8通道表現(xiàn)出一定程度的電壓敏感性，通道激活后可以影響膜電位［15］。

2.2.2TRPA1 TRP通道家族中另一個冷敏感通道是TRPA1，可以在有害的冷溫度范圍內(nèi)（＜17℃）激活，冷刺激導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，Ca2+與TRPA1 N-末端的EF手結(jié)構(gòu)域結(jié)合可以激活TRPA1，可能是TRPA1感受冷刺激的主要原因［16］。Nakamura等［23］在研究中提到TRPA1可以被異硫氰酸烯丙酯、肉桂醛等刺激性物質(zhì)激活。TRPA1通道還表現(xiàn)出一定的電壓依賴性，這種特性可能與孔區(qū)存在的保守亮氨酸殘基有關(guān)［4］。

2.3溫度敏感性TRP通道結(jié)構(gòu)差異及其激活部位

不同的溫度敏感性TRP通道，其胞內(nèi)N-末端和C-末端存在差異，并且有不同的激活部位。從N-末端來看，熱敏感的TRPV1～4包含6個錨蛋白重復(fù)序列；冷敏感TRP通道中TRPA1含有14～19個錨蛋白重復(fù)序列，TRPM8則沒有N-末端錨蛋白序列。從C-末端來看，熱敏感的TRPV1～4包含1個保守的TRP框序列；冷敏感TRP通道中TRPM8包含1個保守的TRPM通道特異性氨基末端序列、1個卷曲螺旋序列以及TRP框序列，TRPA1的C-末端則沒有TRP框［12］。TRPV1的C-末端、N-末端及孔區(qū)與其熱激活有關(guān)［12］；TRPV3、TRPV4的激活分別與孔區(qū)、S3上的酪氨酸殘基有關(guān)［24-25］；大鼠及小鼠TRPA1通道S5上存在的單甘氨酸殘基決定該通道的冷敏感性；TRPM8通道C-末端及卷曲螺旋序列可能與通道的冷激活有關(guān)［12］。目前對溫度敏感性TRP通道感受溫度刺激的研究還處于探索階段，主要在于結(jié)構(gòu)方面的研究，通道激活后如何調(diào)節(jié)則不十分清楚。

3　TRPV1和TRPM 8對精子功能的調(diào)節(jié)作用

多種TRP通道分布在精原細(xì)胞和成熟精子的不同部位，這些分布差異決定著TRP通道可以調(diào)節(jié)精子不同的生理功能［26］。關(guān)于溫度敏感性TRP通道對精子功能影響的研究目前僅限于TRPV1通道和TRPM8通道。通過免疫熒光定位檢測，發(fā)現(xiàn)不同物種TRPV1通道分布稍有差異。其中南亞黑鯪（Labeo rohita）精子TRPV1通道主要分布于精子頭部和頸部，在精子尾部也有微弱的表達(dá)；豬精子TRPV1通道則位于精子頭部的頂體前區(qū)以及精子中部；人精子TRPV1通道主要在精子頭部的頂體前區(qū)［27-29］。人、小鼠精子中的TRPM8通道位于整個鞭毛部以及精子頭前區(qū)［30-31］。

3.1調(diào)節(jié)精子運(yùn)動南亞黑鯪精子鞭毛部存在TRPV1通道，TRPV1激動劑N-花生四烯?；喟桶罚∟AND）可以明顯延長南亞黑鯪精子的體外運(yùn)動時間，其活力維持時間大約是不加藥物組的8倍。相反，TRPV1抑制劑碘代樹脂毒素（5′I-RTX）則能夠顯著抑制NAND的促精子運(yùn)動作用，加入5′I-RTX后精子活力迅速下降，這些結(jié)果表明TRPV1通道可以調(diào)節(jié)南亞黑鯪的精子運(yùn)動［27］。

TRPM8通道對Ca2+有通透性，Ca2+是調(diào)節(jié)精子運(yùn)動的重要信號分子。TRPM8通道在小鼠、人精子鞭毛部有分布，用TRPM8激動劑薄荷醇處理小鼠精子后，精子胞內(nèi)Ca2+濃度升高，小鼠精子鞭毛擺動頻率增快，其中68%的小鼠精子Ca2+升高僅持續(xù)100 s左右，表現(xiàn)出瞬時升高現(xiàn)象，32%的小鼠精子在整個檢測過程中則可以維持較高Ca2+狀態(tài)［31］。薄荷醇處理人精子后，胞內(nèi)Ca2+濃度同樣表現(xiàn)出瞬時升高現(xiàn)象，40 s左右降至基線水平。但與小鼠精子不同，薄荷醇處理后并沒有對人精子鞭毛運(yùn)動頻率以及其他運(yùn)動參數(shù)產(chǎn)生影響［30］，表明TRPM8通道在調(diào)節(jié)精子運(yùn)動中的作用存在種屬差異。

3.2影響精子頂體反應(yīng)精子獲能初期TRPV1通道處于失活狀態(tài)，精子獲能后被激活。TRPV1通道激活導(dǎo)致電壓依賴性Ca2+通道開放，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，可能是誘導(dǎo)精子發(fā)生頂體反應(yīng)的機(jī)制之一［32］。在對豬精子和人精子的研究中發(fā)現(xiàn)，用TRPV1特異性拮抗劑辣椒平（capsazepine，CPZ）處理精子后，豬精子和人精子自發(fā)性頂體反應(yīng)較用藥前分別提高了23.1%和11.3%。而在CPZ存在的條件下，孕酮只能誘導(dǎo)5%左右的豬、人精子發(fā)生頂體反應(yīng)，顯著低于只加入二甲基亞砜（DMSO）的對照組。這一結(jié)果顯示CPZ能夠明顯升高精子自發(fā)性頂體反應(yīng)，而降低孕酮誘導(dǎo)的頂體反應(yīng)，TRPV1通道參與調(diào)控精子頂體反應(yīng)［28-29］。

對TRPM8通道的研究發(fā)現(xiàn)，用TRPM8激動劑薄荷醇處理小鼠精子后，可以明顯升高精子胞內(nèi)Ca2+濃度，誘導(dǎo)小鼠精子發(fā)生頂體反應(yīng)。TRPM8拮抗劑不僅可以抑制薄荷醇的作用，還能夠明顯抑制透明帶和孕酮誘發(fā)的頂體反應(yīng)［31］。De Blas等［30］研究發(fā)現(xiàn)，薄荷醇同樣能夠促進(jìn)人精子發(fā)生頂體反應(yīng)，并且此過程也可以被TRPM8拮抗劑抑制。這些結(jié)果表明，TRPM8通道參與小鼠、人精子的頂體反應(yīng)過程。

3.3促進(jìn)精子脫離輸卵管上皮細(xì)胞輸卵管作為功能性貯精區(qū)，其上皮細(xì)胞是為精子提供黏附的場所，這種黏附可以延長精子壽命、延遲精子獲能，并在選擇精子中發(fā)揮重要作用。生理情況下，未獲能精子依然黏附在輸卵管上皮細(xì)胞，而獲能后的精子能夠脫離輸卵管上皮細(xì)胞的黏附，向卵母細(xì)胞所在部位游動并與卵母細(xì)胞結(jié)合［33］。大麻素（anandamide，AEA）作為一種內(nèi)源性脂質(zhì)，能激活TRPV1通道，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高、誘導(dǎo)牛精子從牛輸卵管上皮細(xì)胞（bovine oviductal epithelium cells，BOEC）上脫離［2］。TRPV1激動劑辣椒素能明顯促進(jìn)AEA誘導(dǎo)的牛精子從BOEC上脫離。相反，這一作用可以被TRPV1拮抗劑CPZ完全抑制。以上研究表明，TRPV1可能作為AEA的作用靶點(diǎn)，參與精子與輸卵管上皮細(xì)胞脫離的過程［2］。

3.4參與精子趨熱性熱敏感是細(xì)胞和微生物擁有的重要生物學(xué)特性，可以誘導(dǎo)它們遷移到適宜生存的溫度。有研究表明兔、豬輸卵管受精部位溫度較貯精部位高出1～2℃，兔、人精子可以感受到周圍環(huán)境的溫度變化，并由溫度較低部位游向溫度較高部位，稱為精子的趨熱性運(yùn)動［34］。對哺乳動物來說，精子趨熱性在精子運(yùn)動過程中有著重要的向?qū)宰饔?。人精子能感受到周圍環(huán)境中極小的溫度變化（大約＜0.000 6℃），并在29～41℃溫度范圍內(nèi)可以對溫度變化作出趨熱性反應(yīng)［35］。真核生物細(xì)胞擁有感受溫度變化的溫度敏感性離子通道，主要隸屬于TRP通道家族［36］。

Ca2+參與到一些單細(xì)胞物種的趨熱性信號傳導(dǎo)通路。De Blas等［30］發(fā)現(xiàn)人精子感受到周圍環(huán)境溫度改變時，可以激活精子頭部和鞭毛部的TRPM8通道，升高精子胞內(nèi)Ca2+濃度，因此認(rèn)為TRPM8可能是調(diào)節(jié)精子趨熱性運(yùn)動的離子通道。相反，Bahat等［36］發(fā)現(xiàn)，磷脂酶C抑制劑U73122以及三磷酸肌醇受體抑制劑2-APB均能夠明顯抑制人精子趨熱性運(yùn)動，而TRPM8拮抗劑甲酰胺卻無明顯影響。關(guān)于TRPM8通道是否參與到精子趨熱性運(yùn)動的調(diào)控還存在一定爭議，尚需進(jìn)一步深入研究。

3.5影響精子受精能力精子質(zhì)量與雄性生育力密切相關(guān)。精液參數(shù)分析仍然是臨床上診斷男性不育的常規(guī)方法，精子形態(tài)、精子結(jié)構(gòu)完整性及頂體反應(yīng)能力等精子功能檢測是評估男性生育力的重要手段，但這些針對精子的常規(guī)檢查并不能全面評估男性生育力，對于特發(fā)性不育以及生育力減退患者的診斷也缺乏特異性，因此，發(fā)掘男性生育力相關(guān)的小分子生物標(biāo)記物仍是生殖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)［37-38］。用TRPV1特異性拮抗劑CPZ處理人精子后，可以明顯抑制黃體酮誘導(dǎo)的人精子穿透去透明帶倉鼠卵母細(xì)胞的能力［28］。Lewis等［38］在對人精子研究時發(fā)現(xiàn)，與正常生育男性相比，少精子癥、弱精子癥、畸精子癥導(dǎo)致的不育患者以及一些不明原因的不育男性精子中TRPV1 mRNA表達(dá)水平降低，TRPV1通道上的配體結(jié)合位點(diǎn)明顯減少。研究者推測男性不育患者精子內(nèi)部可能存在有某種物質(zhì)占據(jù)TRPV1通道上的配體結(jié)合位點(diǎn)，使其不能與相應(yīng)的配體結(jié)合，導(dǎo)致TRPV1通道功能發(fā)揮受到抑制，精子頂體反應(yīng)發(fā)生率降低，精子與卵母細(xì)胞的相互作用受到抑制，可能是導(dǎo)致這些患者生育力降低的原因之一。

4　展望

TRP通道作為非選擇性陽離子通道，家族成員眾多，激活條件各異，在調(diào)節(jié)感覺生理中發(fā)揮重要作用。溫度敏感性TRP通道，激活后可進(jìn)一步影響Ca2+依賴性信號傳導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。熱敏感的TRPV1通道和冷敏感的TRPM8通道激活后，導(dǎo)致精子胞內(nèi)Ca2+濃度升高，可以調(diào)節(jié)精子運(yùn)動、影響精子頂體反應(yīng)。TRPV1通道作為AEA的作用靶點(diǎn)，參與到精子脫離輸卵管上皮細(xì)胞的過程。精子趨熱性是否與TRPM8通道有關(guān)，目前結(jié)論不一，還有待進(jìn)一步研究。TRPV1在不育患者精子中表達(dá)量的減少及功能的缺陷，可能是引起男性不育的原因之一。盡管TRPV1通道和TRPM8通道與Ca2+濃度相關(guān)的精子多種生理功能有關(guān)，但兩種通道激活后上調(diào)Ca2+的形式和作用機(jī)制尚不明確。除TRPV1通道和TRPM8通道之外，其他溫度敏感性TRP通道是否存在于精子并能調(diào)節(jié)精子功能，還不清楚。另外，精子需要在附睪中經(jīng)過一系列的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理生化等改變成為成熟精子，才會獲得運(yùn)動能力、精卵識別能力及受精能力，而精子在附睪成熟過程中溫度敏感性TRP通道是否起到調(diào)節(jié)作用，也未見到相關(guān)報(bào)道。因此，對溫度敏感性TRP通道的研究具有廣闊的前景。此外，現(xiàn)有研究表明TRPV1和TRPM8特異性拮抗劑可以抑制人和小鼠精子頂體反應(yīng)、牛精子從BOEC上的脫離以及人精子的穿卵能力。這些拮抗劑通過抑制精子生理功能，有望在生育調(diào)節(jié)方面發(fā)揮作用，可能會成為雄性生殖領(lǐng)域研究的新方向。

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Research Progress on the Regulation of Thermo-TRP Channels on Sperm Function

ZHANG Xiao-ke，WANG Xiao-tong，HU Lian.
Family Planning Research Institute，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China
Corresponding author:HU Lian，E-mail:hulian02@126.com

2016-06-08）

［本文編輯秦娟］

華中科技大學(xué)自主創(chuàng)新研究基金（2014TS002）

430030武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院計(jì)劃生育研究所

胡廉，E-mail：hulian02@126.com

△審校者