α-葡萄糖苷酶抑制劑和葡萄糖苷酶的作用機(jī)制研究

王文,王金虎，張小康，趙祥妤

(棗莊學(xué)院a.化學(xué)化工與材料科學(xué)學(xué)院；b.美術(shù)與藝術(shù)設(shè)計(jì)學(xué)院，山東棗莊　277160)

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α-葡萄糖苷酶抑制劑和葡萄糖苷酶的作用機(jī)制研究

王文a,王金虎a，張小康a，趙祥妤b

(棗莊學(xué)院a.化學(xué)化工與材料科學(xué)學(xué)院；b.美術(shù)與藝術(shù)設(shè)計(jì)學(xué)院，山東棗莊277160)

α-葡萄糖苷酶是水解碳水化合物的關(guān)鍵酶，抑制α-葡萄糖苷酶的活性能夠抑制餐后高血糖.α-葡萄糖苷酶抑制劑可以延緩腸道碳水化合物吸收,是一種比較成熟的治療糖尿病藥物.為了發(fā)現(xiàn)新的具有更好治療效果的α-葡萄糖苷酶抑制劑，對(duì)于α-葡萄糖苷酶抑制劑與α-葡萄糖苷酶的作用機(jī)制的研究變得尤為重要.本文主要采用分子對(duì)接的方法，研究了幾種α-葡萄糖苷酶抑制劑與α-葡萄糖苷酶的結(jié)合模式和作用機(jī)制，明確了可能的結(jié)合位點(diǎn).同時(shí)，基于對(duì)接結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了兩種具有潛在活性的抑制劑分子，為實(shí)驗(yàn)上α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究提供了理論基礎(chǔ).

糖尿病；葡萄糖苷酶；抑制劑；分子對(duì)接；活性位點(diǎn)①

0　引言

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種以高血糖為特征，由于脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致胰島素分泌不足或胰島素生物作用受限的代謝性疾病.高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起[1,2].糖尿病已被國(guó)家列為“新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)”的十大類(lèi)重大疾病之一，研究開(kāi)發(fā)新型糖尿病治療藥物迫在眉睫.

糖尿病的主要危害是高血糖導(dǎo)致多系統(tǒng)、多臟器并發(fā)癥的發(fā)生，多臟器并發(fā)癥是糖尿病引起死亡及殘疾的主要原因.血糖的主要來(lái)源是食物中的糖類(lèi)，日內(nèi)最大血糖波動(dòng)和餐后血糖的波動(dòng)是造成糖尿病患者血管內(nèi)皮損傷的重要因素.碳水化合物經(jīng)過(guò)α-葡萄糖苷酶催化水解后，只有生成單糖才能被吸收，而催化水解碳水化合物的α-葡萄糖苷酶主要分布于小腸黏膜上，其包含有蔗糖酶、乳糖酶、麥芽糖酶、α-淀粉酶和α-糊精酶等[3-6].

酶是指具有生物催化功能的高分子物質(zhì)，在酶的催化反應(yīng)體系中，反應(yīng)物分子被稱(chēng)為底物，底物通過(guò)酶的催化轉(zhuǎn)化為另一種分子.幾乎所有的細(xì)胞活動(dòng)進(jìn)程都需要酶的參與，以提高效率.酶在生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，對(duì)身體代謝起到重要的調(diào)節(jié)作用.因此α-葡萄糖苷酶是調(diào)節(jié)食物來(lái)源血糖的關(guān)鍵酶，成為調(diào)控餐后血糖的作用靶酶，α-葡萄糖苷酶抑制劑是控制餐后血糖的對(duì)癥治療藥物.

1　數(shù)據(jù)收集

1.1抑制劑分子的獲取

本文中首相選的是目前臨床上主要應(yīng)用的α-葡萄糖苷酶抑制劑類(lèi)藥物：阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，主要結(jié)構(gòu)如圖1所示.

圖1　抑制劑小分子結(jié)構(gòu)：(a)阿卡波糖 (b)米格列醇 (c)伏格列波糖

(1) 阿卡波糖選用此α-葡萄糖苷酶晶體結(jié)構(gòu)(PDB code: 3W37，如圖1所示)來(lái)提取阿卡波糖抑制劑分子.

(2) 米格列醇 結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似，能夠可逆地競(jìng)爭(zhēng)性抑制假單糖α-葡糖苷酶.選擇在此文獻(xiàn)中出現(xiàn)的α-葡萄糖苷酶晶體結(jié)構(gòu)(PDB code: 3L4W，如圖2所示)來(lái)提取米格列醇抑制劑分子.

圖2　兩種α-葡萄糖苷酶晶體結(jié)構(gòu)：(a)3W37; (b)3L4W

(3) 伏格列波糖 運(yùn)用GaussView程序構(gòu)建抑制劑小分子，再應(yīng)用Gaussian軟件進(jìn)行優(yōu)化，得到能量低、合理的穩(wěn)定構(gòu)型.對(duì)每種配體分子所有可能的構(gòu)型進(jìn)行優(yōu)化后，選取能量最低的構(gòu)象作為分子對(duì)接中的配體結(jié)構(gòu).

此外還通過(guò)查找其他文獻(xiàn)[7]，獲取了其它三種α-葡萄糖苷酶抑制劑來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，如圖3所示.這三種結(jié)構(gòu)分別是：表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG)、表兒茶素沒(méi)食子酸酯(ECG)和沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(GCG).

圖3　(a)表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯; (b)表兒茶素沒(méi)食子酸酯;

1.2設(shè)計(jì)的抑制劑分子

研究認(rèn)為這些抑制劑分子的活性差異有可能是由于側(cè)鏈官能團(tuán)的變化引起的.因此，若改變抑制劑分子結(jié)構(gòu)或者改變抑制劑分子的個(gè)別官能團(tuán)，可能對(duì)抑制劑分子與蛋白質(zhì)的結(jié)合產(chǎn)生影響.基于這種想法，在原有分子的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了兩個(gè)可能具有抑制活性的潛在分子，如圖4所示.

如圖4所示，(a)結(jié)構(gòu)是在原有EGCG結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上將編號(hào)為1的羥基(如圖3所示)加上氯原子，將其命名為EGCG-Cl.(b)結(jié)構(gòu)是在EGCG結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上將編號(hào)為1的羥基換成氨基，將其命名為EGCG-NH2.

為進(jìn)行進(jìn)一步研究，將對(duì)所有分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，以便產(chǎn)生更合理鍵長(zhǎng)和分子間作用力的適合分子結(jié)構(gòu).

在美國(guó)國(guó)立生物信息技術(shù)中心(NCBI)的PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中用protein blast方法搜尋同源性最高的蛋白質(zhì)序列，發(fā)現(xiàn)Gaetano speciale[8]等人正在研究的蛋白質(zhì)α-葡萄糖苷酶晶體結(jié)構(gòu)(PDB code:5AED).在此結(jié)構(gòu)上，找到其活性位點(diǎn)殘基：Q288、D405、D472、Y508和H537(如圖5所示).本文中所有的抑制劑分子與蛋白質(zhì)分子的對(duì)接若無(wú)額外說(shuō)明，均用此活性位點(diǎn)來(lái)進(jìn)行分子對(duì)接.

1.3分子模型的構(gòu)建和優(yōu)化

抑制劑分子：應(yīng)用Gaussian軟件進(jìn)行分子優(yōu)化，對(duì)每種配體分子所有可能的構(gòu)型進(jìn)行優(yōu)化后，結(jié)構(gòu)鍵長(zhǎng)及能量等更加穩(wěn)定，選取能量最低、結(jié)構(gòu)最合理的構(gòu)象作為分子對(duì)接中的配體結(jié)構(gòu).

蛋白質(zhì)分子：該晶體結(jié)構(gòu)是結(jié)合體，對(duì)接計(jì)算之前首先移除晶體結(jié)構(gòu)中的水分子，然后應(yīng)用Gaussian軟件優(yōu)化蛋白質(zhì)分子(5AED)，刪掉復(fù)合結(jié)構(gòu)中的配體分子，最后發(fā)現(xiàn)其活性位點(diǎn)位于A鏈，于是就只選取處理后的A鏈作為受體結(jié)構(gòu)，如圖5所示.

圖5　分子對(duì)接晶體結(jié)構(gòu)：(a)α-葡萄糖苷酶晶體結(jié)構(gòu)(5AED)A鏈；(b)活性位點(diǎn)

1.4分子對(duì)接

在進(jìn)行分子對(duì)接時(shí)，首先是應(yīng)用Gaussian軟件對(duì)蛋白質(zhì)分子進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化，主要是打開(kāi)蛋白質(zhì)后進(jìn)行加電荷和加極性氫原子等一系列相關(guān)處理.完成后，再應(yīng)用這一軟件中的Ligand模塊對(duì)抑制劑分子進(jìn)行進(jìn)一步的扭轉(zhuǎn)角度和去電荷等優(yōu)化，并且設(shè)置配體分子的自由度.抑制劑分子及蛋白質(zhì)分子進(jìn)一步處理完成后，應(yīng)用該軟件對(duì)配體抑制劑分子和受體蛋白質(zhì)分子進(jìn)行對(duì)接模擬.過(guò)程中保持受體蛋白質(zhì)剛性，配體分子中所有可旋轉(zhuǎn)鍵都通過(guò)AutoDock中的Ligand模塊設(shè)置為柔性，并且對(duì)配體和受體分子添加Auto Dock默認(rèn)的電荷.并用Grid盒子來(lái)確定對(duì)接區(qū)域，即活性位點(diǎn)殘基所在的區(qū)域.蛋白質(zhì)分子(5AED)選取的活性位點(diǎn)殘基為Q288、D405、D472、Y508和H537.設(shè)定特殊的Grid盒子使其能夠完全包含活性位點(diǎn)及其周?chē)牡鞍讌^(qū)域，最后確定了Grid.盒子的大小為(x-dimension 18，y-dimension 12，z-dimension20)，(x-center 53.462，y-center 23.696，z-center 3.750).

2　結(jié)果與討論

2.1現(xiàn)有抑制劑的對(duì)接結(jié)果及分析

2.1.1阿卡波糖的對(duì)接結(jié)果與分析

圖6呈現(xiàn)的這種構(gòu)象就是抑制劑分子阿卡波糖(ACR1001，晶藍(lán)色)與蛋白質(zhì)分子(PDB代碼5AED，晶藍(lán)色)經(jīng)處理后進(jìn)行對(duì)接，然后與原來(lái)含有阿卡波糖分子(ACR1001，灰白色)的蛋白質(zhì)分子(3W37，灰白色)進(jìn)行序列對(duì)比的結(jié)果.這是對(duì)接最穩(wěn)定的一種構(gòu)象，結(jié)合能最低，為-6.8 kcal/mol.

圖6　(a)阿卡波糖分子的對(duì)接結(jié)果(晶藍(lán)色)與蛋白質(zhì)分子3W37(灰白色)的序列對(duì)比結(jié)構(gòu)；(b)阿卡波糖分子(球狀)結(jié)構(gòu)平面圖.

在圖中可以看到，抑制劑分子阿卡波糖可以很好的與活性位點(diǎn)結(jié)合，與殘基Q288、D405、Y508和H537進(jìn)行相互作用.其中阿卡波糖分別與殘基Q288和Y508形成氫鍵，鍵長(zhǎng)分別為2.62 ?和1.82 ?；與殘基Q288和D405產(chǎn)生靜電作用.在蛋白質(zhì)分子3W37中，殘基W329形成了一個(gè)疏水性的屏障，存在空間位阻，以至于蛋白質(zhì)分子3W37中的2基團(tuán)遠(yuǎn)離此屏障.而在阿卡波糖分子的對(duì)接結(jié)果的結(jié)構(gòu)中，與阿卡波糖進(jìn)行對(duì)接的是蛋白質(zhì)分子5AED.蛋白質(zhì)分子5AED與蛋白質(zhì)分子3W37的總體結(jié)構(gòu)不同，周?chē)臍埢恢煤涂臻g形狀也有所不同.所以在蛋白質(zhì)分子5AED中沒(méi)有殘基W329形成的屏障，不存在空間位阻，則使得阿卡波糖對(duì)接結(jié)構(gòu)中的1基團(tuán)可以進(jìn)入此空間.

2.1.2米格列醇的對(duì)接結(jié)果與分析

圖7呈現(xiàn)的就是抑制劑分子米格列醇(MIG1001，晶藍(lán)色)在與蛋白質(zhì)分子(5AED，晶藍(lán)色)經(jīng)處理后進(jìn)行對(duì)接，然后與原來(lái)含有米格列醇(MIG1001，灰白色)的蛋白質(zhì)分子(3L4W，灰白色)進(jìn)行序列對(duì)比的結(jié)果.這種構(gòu)象是對(duì)接最穩(wěn)定的一種構(gòu)象，結(jié)合能最低，為-5.3 kcal/mol.

圖7　(a)米格列醇分子的對(duì)接結(jié)果(晶藍(lán)色)與蛋白質(zhì)分子3L4W(灰白色)的重疊結(jié)構(gòu)； (b)米格列醇分子(球狀)結(jié)構(gòu)平面圖.

在圖中可以看到，抑制劑分子米格列醇分別與殘基D405和Q288產(chǎn)生靜電作用；與殘基Y508形成疏水作用；與殘基Q288、D405和A472相互作用形成了氫鍵.抑制劑分子與殘基Q288形成鍵長(zhǎng)為1.83 ?和2.94 ?；與殘基D405形成的鍵長(zhǎng)為2.31 ?和2.97 ?；與殘基D472形成的鍵長(zhǎng)為2.24 ?.這些氫鍵鍵長(zhǎng)較短，形成的構(gòu)象較穩(wěn)點(diǎn)，且這些殘基的位置似乎形成了一個(gè)特異性的活性口袋，將抑制劑小分子米格列醇包圍在其中間，使米格列醇能更好的與活性位點(diǎn)結(jié)合.蛋白質(zhì)分子5AED與蛋白質(zhì)分子3L4W的總體結(jié)構(gòu)不同，周?chē)臍埣参恢煤涂臻g形狀也有所不同.

2.1.3伏格列波糖和GCG與晶體結(jié)構(gòu)的對(duì)接結(jié)果與分析

圖8(a)和圖8(c)呈現(xiàn)的是抑制劑分子伏格列波糖(RES1)與蛋白質(zhì)分子(5AED)的對(duì)接結(jié)果，圖8(b)和圖8(d)圖呈現(xiàn)的是抑制劑分子GCG(RES1)與蛋白質(zhì)分子(5AED)的對(duì)接結(jié)果.這兩種分子的對(duì)接結(jié)果均選擇的是結(jié)合能最低的構(gòu)象，伏格列波糖分子的對(duì)接結(jié)合能分別為-5.9 kcal/mol，GCG分子的對(duì)接結(jié)合能為-9.0 kcal/mol.

在圖中可以看到，這兩種抑制劑分子的對(duì)接結(jié)果顯示都能夠很好的進(jìn)入活性口袋與活性位點(diǎn)相結(jié)合.伏格列波糖分子與殘基D405和D472形成靜電作用；與殘基Y508形成疏水作用；與殘基D472形成了氫鍵，鍵長(zhǎng)分別為2.22 ?和2.39 ?.GCG分子與殘基Y508形成疏水作用；與殘基D405和D472形成靜電作用；與殘基Q288和H537形成了氫鍵，鍵長(zhǎng)分別為1.78 ?和2.84 ?.兩個(gè)構(gòu)象的氫鍵鍵長(zhǎng)都比較短，作用較強(qiáng)，可見(jiàn)活性位點(diǎn)尋找的較為準(zhǔn)確.

2.2基于設(shè)計(jì)的抑制劑分子的結(jié)果與分析

2.2.1EGCG-Cl分子的對(duì)接結(jié)果與分析

圖9呈現(xiàn)的是設(shè)計(jì)的EGCG-Cl分子(RES1，晶藍(lán)色)與蛋白質(zhì)分子5AED的對(duì)接結(jié)果和EGCG分子(RES1，灰白色)與蛋白質(zhì)5AED分子的對(duì)接結(jié)果進(jìn)行序列對(duì)比的結(jié)果.研究所選的抑制劑分子與蛋白質(zhì)分子對(duì)接的構(gòu)象是對(duì)接最穩(wěn)定的一種構(gòu)象，即結(jié)合能最低，EGCG-Cl分子的對(duì)接結(jié)合能分別為-7.3 kcal/mol，EGCG分子的對(duì)接結(jié)合能為-9.0 kcal/mol.

圖8　(a)伏格列波糖分子的對(duì)接結(jié)果； (b)GCG分子的對(duì)接結(jié)果； (c)伏格列波糖分子(球狀)結(jié)構(gòu)平面圖；(d)GCG分子(球狀)結(jié)構(gòu)平面圖

圖9　(a)EGCG-Cl分子的對(duì)接結(jié)果(晶藍(lán)色)和EGCG分子的對(duì)接結(jié)果(灰白色)的重疊結(jié)構(gòu)； (b)EGCG-Cl分子(球狀)結(jié)構(gòu)平面圖

在圖中可以看到，設(shè)計(jì)的EGCG-Cl分子與EGCG分子空間位置大體上是相近的，都能進(jìn)入活性口袋與活性位點(diǎn)結(jié)合.EGCG-Cl分子與殘基Q288、D405和D472形成靜電作用；與殘基Y508形成疏水作用；與殘基H537形成了氫鍵.鍵長(zhǎng)為2.85 ?，鍵長(zhǎng)較短，結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定.由此可見(jiàn)，此活性位點(diǎn)的選擇較為正確.

2.2.2EGCG-NH2分子的對(duì)接結(jié)果與分析

圖10呈現(xiàn)的就是設(shè)計(jì)的EGCG-NH2分子(RES1，晶藍(lán)色)與蛋白質(zhì)分子5AED的對(duì)接結(jié)果和EGCG分子(RES1，灰白色)與蛋白質(zhì)分子5AED的對(duì)接結(jié)果進(jìn)行序列對(duì)比的結(jié)果.研究所選的分子與蛋白質(zhì)對(duì)接的構(gòu)象是對(duì)接最穩(wěn)定的一種構(gòu)象，即結(jié)合能最低，EGCG-NH2分子的對(duì)接結(jié)合能為-8.7 kcal/mol，EGCG分子的對(duì)接結(jié)合能為-9.0 kcal/mol..

圖10 (a)EGCG-NH2分子的對(duì)接結(jié)果(晶藍(lán)色)和EGCG分子的對(duì)接結(jié)果(灰白色)的重疊結(jié)；(b)EGCG-NH2分子(球狀)結(jié)構(gòu)平面圖

在圖10中可以看到，設(shè)計(jì)的EGCG-NH2分子和EGCG分子在空間結(jié)構(gòu)和形狀上具有很高的重疊率.EGCG-NH2分子與殘基D472形成疏水作用；與殘基Y508形成靜電作用；與殘基Q288形成氫鍵，鍵長(zhǎng)為2.11 ?.EGCG分子與H537殘基形成氫鍵，鍵長(zhǎng)分別為2.85 ?，2.98 ?，3.00 ?，鍵長(zhǎng)均較短，結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定.由此可見(jiàn)，此活性位點(diǎn)的選擇較為正確.

2.2.3EGCG-Cl分子和EGCG-NH2分子對(duì)接結(jié)果的對(duì)比分析

圖11呈現(xiàn)的就是設(shè)計(jì)的EGCG-Cl分子(RES1，晶藍(lán)色)與蛋白質(zhì)分子5AED的對(duì)接結(jié)果(灰白色)和EGCG-NH2分子(RES1，灰白色)與蛋白質(zhì)分子5AED的對(duì)接結(jié)果(晶藍(lán)色)的對(duì)比結(jié)果.這兩種用于對(duì)比的構(gòu)象是分別選取對(duì)接最穩(wěn)定的一種構(gòu)象，即結(jié)合能最低，EGCG-Cl分子對(duì)接的結(jié)合能為-8.1 kcal/mol，EGCG-NH2分子對(duì)接的結(jié)合能為-8.9 kcal/mol.

圖11　EGCG-Cl分子的對(duì)接結(jié)果結(jié)構(gòu)(晶藍(lán)色)和EGCG-NH3分子的對(duì)接結(jié)果(灰白色)的重疊結(jié)構(gòu)

在圖11中可以看到，設(shè)計(jì)的EGCG-Cl和EGCG-NH2分子跟抑制劑分子EGCG一樣，都能很好的進(jìn)入活性口袋與活性位點(diǎn)結(jié)合，但這兩個(gè)分子的位置沒(méi)有完全重疊在一起，稍有偏差.EGCG-Cl分子對(duì)接的結(jié)果和EGCG分子與蛋白質(zhì)分子5AED的對(duì)接結(jié)果基本相同.EGCG-Cl分子對(duì)接結(jié)果上連接Cl原子的羥基和EGCG分子對(duì)接結(jié)果上的羥基結(jié)合位置一樣.EGCG-NH2分子與殘基Q288和H537形成了氫鍵.殘基Q288與EGCG-NH2分子中的氨基形成氫鍵的鍵長(zhǎng)為2.22 ?；殘基H537與EGCG-NH2分子形成氫鍵的鍵長(zhǎng)為2.99 ?和3.00 ?.EGCG-NH2分子自身的羥基也與氨基形成了氫鍵，鍵長(zhǎng)為2.34 ?.因此包含氨基的苯環(huán)與之前的相比，進(jìn)行了一個(gè)180度的扭轉(zhuǎn)，所以對(duì)比的位置產(chǎn)生了一定的偏差.

3　結(jié)論

本文主要采用分子對(duì)接的方法，研究了幾種α-葡萄糖苷酶抑制劑與α-葡萄糖苷酶的結(jié)合模式和作用機(jī)制，明確了可能的結(jié)合位點(diǎn).本文基于蛋白質(zhì)分子5AED的晶體結(jié)構(gòu)，找到其活性位點(diǎn)殘基為Q288、D405、D472、Y508和H537.阿卡波糖和米格列醇羥基上的氫與活性位點(diǎn)殘基形成多個(gè)氫鍵，具有較強(qiáng)的相互作用；伏格列波糖、沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(GCG)和設(shè)計(jì)的兩種分子都能很好的進(jìn)入活性口袋，可以得出抑制劑分子所處的疏水環(huán)境和靜電作用對(duì)抑制劑的結(jié)合有穩(wěn)定作用.在最后通過(guò)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)?zāi)M驗(yàn)證，認(rèn)為用上述介紹的分子優(yōu)化對(duì)接方法來(lái)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)是具有可行性的，為實(shí)驗(yàn)上α-葡萄糖苷酶抑制劑的研究提供了理論基礎(chǔ).

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[責(zé)任編輯：周峰巖]

Mechanism Study of Alpha Glycosidase Inhibitors and Glycosidase

WANG wena，WANG Jin-hua，ZHANG Xiao-kanga, ZHAO Xiang-yub

(a.School of Chemical Engineering and Material Science;b.School of Art and Design,Zaozhuang University, Zaozhuang 277160,China)

Alpha glycosidase is a key enzyme that hydrolyzes carbohydrates, and the inhibition of the alpha glycosidase activity can suppress postprandial hyperglycemia. Inhibitors of alpha glycosidasecan defer absorption of carbohydrate in intestine, which are mature drugs in the treatment of diabetes. In order to discover new alpha glycosidase inhibitor with better therapeutic effects, it is very important to study the interaction between alpha glycosidase inhibitor and alpha glycosidase. Here, the method of molecular docking is adopted to investigate the binding modes and interaction mechanisms. Besides, two potential alpha glycosidase inhibitors are designed based on the docking results, which might provide theoretical information for the drug design on the experiment.

diabetes; glucosidase; inhibitor; molecular docking; active sites

2016-07-05

山東省高等學(xué)?？萍及l(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：J13LD04).

王文(1978-)，男，山東棗莊人，棗莊學(xué)院化學(xué)化工與材料科學(xué)學(xué)院副教授,理學(xué)碩士，主要從事生物小分子與酶體系作用機(jī)制研究.

G633.8

A

1004-7077(2016)05-0127-08