微反應(yīng)器內(nèi)合成2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴的研究

張繼敏, 崔 興, 陳巧麗, 吳可君, 徐國華, 何潮洪

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微反應(yīng)器內(nèi)合成2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴的研究

張繼敏, 崔 興, 陳巧麗, 吳可君, 徐國華, 何潮洪

(浙江大學(xué) 化學(xué)工程與生物工程學(xué)院, 浙江 杭州 310027)

利用Kumada型偶聯(lián)反應(yīng)合成共軛聚合物得到廣泛關(guān)注，而獲得帶格氏基團(tuán)的活性中間體是進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的前提。今采用PrMgCl×LiCl與2-溴-7-碘-9,9-二辛基芴進(jìn)行鹵-鎂交換反應(yīng)制備聚芴類活性中間體2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴。在釜式裝置內(nèi)考察了原料濃度和反應(yīng)時間對轉(zhuǎn)化率的影響之后，著重考察了微反應(yīng)器內(nèi)合成2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴的反應(yīng)特性，在固定微管長度下調(diào)節(jié)流量獲得不同停留時間對反應(yīng)收率的影響，并考察了不同微管長度下，改變反應(yīng)通量，在相同停留時間節(jié)點處對收率的影響。實驗結(jié)果表明，由于微反應(yīng)器高效的傳熱能力和精確配比物料的優(yōu)良特性，使該反應(yīng)收率由釜式內(nèi)的74% 提高到了90%，而且微管反應(yīng)器封閉性的優(yōu)勢也避免了釜式反應(yīng)器中反應(yīng)產(chǎn)物易與空氣中氧氣產(chǎn)生副產(chǎn)物。此外，隨著流速的增加，反應(yīng)收率隨停留時間的變化更加平緩，但最終都可以達(dá)到90% 左右。

鹵-鎂交換反應(yīng)；2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴；微反應(yīng)器；共軛聚合物

1 前 言

有機電致發(fā)光材料作為一種新型有機半導(dǎo)體材料，由于其發(fā)光效率高、器件制作工藝簡單等優(yōu)點，在發(fā)光二極管、太陽能電池等領(lǐng)域有潛在的商業(yè)應(yīng)用價值，其中聚芴類共軛聚合物是一種理想的發(fā)藍(lán)光材料[1]。但由于發(fā)光材料結(jié)構(gòu)優(yōu)化、制膜技術(shù)等方面仍然存在很多問題，導(dǎo)致有機電致發(fā)光材料尚未大規(guī)模商品化，而解決材料合成的可操控性是有機電致發(fā)光材料發(fā)展的重要前提。在過去十年里，聚芴等共軛聚合物的合成方法得到了廣泛研究，代表性的有McCullough課題組[2]和Yokozawa課題組[3]提出的Kumada型交叉偶聯(lián)反應(yīng)[4]，其中的關(guān)鍵在于獲得高純度的帶格氏基團(tuán)的活性中間體。得益于Knochel課題組[5,6]在鹵-鎂交換反應(yīng)制備格氏試劑方面的研究，可制備的功能性格氏試劑的類型進(jìn)一步增多，但對于部分種類的化合物仍然存在收率不高等問題。而且由于鹵-鎂交換反應(yīng)通常反應(yīng)速率較快而且放熱量大，在工業(yè)裝置中較難控制溫度，存在潛在的安全性風(fēng)險。

微反應(yīng)器由于其高效的傳熱傳質(zhì)、對物料和反應(yīng)溫度的精準(zhǔn)控制等優(yōu)良性能，在有機合成、聚合物形貌控制等方面都表現(xiàn)出了相較于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器的獨特優(yōu)勢[7,8]，并且de Mello課題組[9]已經(jīng)開展了微反應(yīng)器內(nèi)合成聚噻吩類共軛聚合物的研究。此外，Wakami等[10]利用微反應(yīng)器進(jìn)行鹵-鎂交換反應(yīng)制備五氟苯格氏試劑，用做合成四-五氟苯硼酸鹽的原料，提高了操作過程的安全性，并成功進(jìn)行了中試放大。

由于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器在克服放大效應(yīng)等方面存在一直難以解決的問題，而微反應(yīng)器連續(xù)操作、以數(shù)增方式避免放大效應(yīng)而擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模的優(yōu)勢為解決這些難題提供了新的思路。本文在研究了釜式反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)時間和濃度對反應(yīng)收率的影響的基礎(chǔ)上，以單相流微反應(yīng)器為實驗平臺，考察了合成聚芴活性中間體2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴實驗中停留時間和反應(yīng)通量對轉(zhuǎn)化率的影響。

2 實驗部分

2.1 試劑與儀器

2-溴-7-碘-9,9-二辛基芴(1)按照文獻(xiàn)的方法合成[11]；四氫呋喃(無水級)，Aladdin Industrial Corporation；異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物(PrMgCl×LiCl)溶液(1.3 mol×L-1in THF)，Sigma-Aldrich Co. LLC.；無水甲醇，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；注射器，Hamilton Gas-tight Syringe；微量注射泵，Harvard Pump 33；PTFE材質(zhì)微管(內(nèi)徑0.75 mm，外徑1.50 mm)，Valco Instruments Company Inc；不銹鋼三通接頭(0.75 mm孔徑)，Valco Instruments Company Inc.。

2.2 釜式裝置中2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴的合成

合成方法參照文獻(xiàn)[4]進(jìn)行。稱取1.55 g(2.6 mmol)1加入帶夾套的反應(yīng)瓶中，體系用Schlenk裝置保護(hù)，用排盡空氣的注射器吸取2 mL的無水THF加入反應(yīng)瓶，并在夾套內(nèi)通入-20℃ 的冷卻循環(huán)液。在攪拌15 min后，通過注射器加入2 mL的PrMgCl×LiCl溶液(2.6 mmol)。反應(yīng)15 min后取樣0.1 mL加入5 mL的甲醇溶液中進(jìn)行淬滅，取上清液進(jìn)行HPLC分析，反應(yīng)方程式如圖1所示。

圖1 2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴制備及檢測原理圖

2.3 微反應(yīng)器中2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴的合成

稱取1.55 g(2.6 mmol)1加入三口燒瓶，在氮氣保護(hù)下用注射器吸取2 mL無水THF加入三口燒瓶，溶解后轉(zhuǎn)移到Gas-tight注射器a中；同時用注射器b吸取2 mL的PrMgCl×LiCl溶液，然后將注射器a、b裝載到注射泵上，與已經(jīng)排盡空氣的微管連接。在分別流經(jīng)1 m長微管進(jìn)行冷卻后，兩條管路用三通接頭連接，1的THF溶液與PrMgCl×LiCl溶液進(jìn)行混合并在后續(xù)的微管中進(jìn)行反應(yīng)，出口處滴入甲醇溶液中淬滅，取上清液進(jìn)行HPLC分析。實驗裝置如圖2所示。

圖2 微反應(yīng)器裝置示意圖

2.4 產(chǎn)物的分析檢測

產(chǎn)物2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴(2)在含活潑氫的試劑中會發(fā)生反應(yīng)生成2-溴-9,9-二辛基芴(3)，故在HPLC分析中用3的含量表征2的含量。HPLC的分析條件為：HPLC為Agilent 1100高效液相色譜儀，色譜柱采用Agilent ZORBAX SB-C18柱，流動相為乙腈，流動相流量為0.7 mL×min-1，柱溫20℃，檢測波長220 nm。在此條件下，3的保留時間在13 min左右，1的保留時間在18 min左右，而1 min左右的小峰為合成2-溴-7-碘-9,9-二辛基芴的原料2-溴-7-碘芴在試劑中的殘留，峰面積小于2%，忽略不計。

3 結(jié)果與討論

釜式反應(yīng)器中2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴的合成

在-20℃，1的濃度為0.65 mol×L-1的條件下，考察了反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響。由表1可知，由于C-I鍵極強的反應(yīng)活性，5 min后反應(yīng)收率已維持在74% 左右?？紤]到鹵-鎂交換反應(yīng)是一個放熱反應(yīng)，一次性加入格氏試劑可能會造成反應(yīng)劇烈放熱，導(dǎo)致反應(yīng)溫度無法維持在-20℃，故用注射泵將2 mL的格氏試劑以0.2 mL×min-1的流量滴入反應(yīng)瓶，15 min時的反應(yīng)收率為75.9%，未有明顯提升。此外，實驗還考察了-20℃，反應(yīng)時間為15 min時濃度對反應(yīng)收率的影響。隨著濃度的降低反應(yīng)收率迅速降低，表明高濃度有利于該鹵-鎂交換反應(yīng)收率的提高。

表1 釜式反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)時間和濃度的影響

格氏試劑由于具有較高的反應(yīng)活性，反應(yīng)時需要嚴(yán)格無水無氧。雖然已采用Schlenk裝置進(jìn)行保護(hù)，但是實驗過程中仍然容易造成微量空氣的滲入，導(dǎo)致部分副產(chǎn)物的產(chǎn)生，如圖3所示，在5.7 min處有一個明顯的副產(chǎn)物峰。以石油醚/乙酸乙酯為淋洗劑進(jìn)行柱層析分離，純化該副產(chǎn)物，進(jìn)行分析。經(jīng)1H NMR和13C NMR及質(zhì)譜分析表明該副產(chǎn)物為2-溴-7-羥基-9,9-二辛基芴(5)，如圖4~6所示。其中13C NMR表明該副產(chǎn)物的碳原子數(shù)目并未發(fā)生改變，1H NMR譜圖中= 6.8 ppm處有兩個氫，這是由于7號位羥基對鄰位質(zhì)子的影響造成化學(xué)位移的改變，而= 4.9 ppm處的一個氫符合酚羥基質(zhì)子的化學(xué)位移范圍，而ESI負(fù)離子質(zhì)譜圖在485.20處的響應(yīng)值對應(yīng)于81Br的5的(M-1)值，反應(yīng)方程式如圖7所示。

圖3 釜式裝置內(nèi)產(chǎn)品液相色譜表征圖

圖4 副產(chǎn)物1H-NMR譜圖

圖5 副產(chǎn)物13C NMR譜圖

圖6 副產(chǎn)物ESI負(fù)離子質(zhì)譜圖

圖7 釜式反應(yīng)器內(nèi)副反應(yīng)示意圖

3.2 微反應(yīng)器內(nèi)2-溴-7-氯化鎂-9,9-二辛基芴的合成

由于在釜式反應(yīng)器中未獲得滿意的反應(yīng)收率，并且考慮到在釜式反應(yīng)器中控制溫度較為困難，故將該反應(yīng)轉(zhuǎn)移到微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行。該反應(yīng)為有機小分子的反應(yīng)，在微管中不會出現(xiàn)壁面沉積的現(xiàn)象，所以單相流微反應(yīng)器即可滿足要求。在-20℃，1的濃度為0.65 M的條件下，在1 m的微管通道內(nèi)通過改變反應(yīng)液流量調(diào)節(jié)停留時間，得到如圖8所示的轉(zhuǎn)化率隨停留時間的變化圖。相較于釜式裝置內(nèi)的結(jié)果，其主要優(yōu)勢體現(xiàn)在兩方面：一是最終反應(yīng)收率由74% 左右提高到90%，二是基本杜絕了由氧氣存在所導(dǎo)致的副產(chǎn)物的生成，如圖9所示。

圖8 1 m管長微反應(yīng)器內(nèi)停留時間的影響

圖9 微反應(yīng)器內(nèi)產(chǎn)品液相色譜表征圖

鹵-鎂交換反應(yīng)的機理在于由一種不穩(wěn)定的格氏試劑生成另一種較為穩(wěn)定的格氏試劑，該反應(yīng)為放熱過程，升高溫度能夠提高反應(yīng)速率，但容易引起格氏試劑偶聯(lián)、異丙基碘消除HI等副反應(yīng)[12,13]，造成轉(zhuǎn)化率的下降。由于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器存在傳熱不均的情況，導(dǎo)致釜式裝置內(nèi)部很難將溫度精準(zhǔn)的控制在-20℃，所以盡管由于釜內(nèi)溫度升高，鹵鎂交換反應(yīng)速率加快，釜式反應(yīng)器內(nèi)在1 min內(nèi)的轉(zhuǎn)化率就可以達(dá)到69% 以上，但是最終的轉(zhuǎn)化率卻只能維持在74% 左右；與之相比，在微管反應(yīng)器中反應(yīng)收率在20 min之后才基本維持不變，但最終的轉(zhuǎn)化率為90%，比釜式反應(yīng)器提高了16%。微反應(yīng)器中高效的傳熱能力避免了因局部過熱造成PrI消除生成HI而引起格氏試劑失活，而且微反應(yīng)器中可以實現(xiàn)物料的精確配比也有助于避免格氏試劑偶聯(lián)等副反應(yīng)的發(fā)生。因此微管反應(yīng)器高效傳熱[14]、精確配比反應(yīng)物的特性能顯著提升該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。另一方面，由于管式反應(yīng)器本身所具有的封閉性，能夠有效避免格氏試劑與空氣中的水和氧氣反應(yīng)造成格氏試劑的失活，相比釜式反應(yīng)器操作更加方便和可靠。

由于在固定管長下，停留時間與反應(yīng)通量呈反比，故選取了三根不同長度的微管考察在相同的停留時間節(jié)點處反應(yīng)通量對轉(zhuǎn)化率的影響，如圖10所示。雖然在實驗條件下管內(nèi)均介于1~50，表現(xiàn)為明顯的層流，但是隨著管長的增加，在相同停留時間下流體的流速更大，換熱能力更強，使反應(yīng)放出的熱量能夠及時移走，反應(yīng)收率隨停留時間的變化曲線也更加平緩，但盡管增大反應(yīng)通量，25 min后都可以達(dá)到90% 左右的轉(zhuǎn)化率。綜合釜式反應(yīng)器內(nèi)的動力學(xué)結(jié)果，說明該鹵-鎂交換反應(yīng)的速率對溫度非常敏感，溫度稍有提升便可加快其反應(yīng)速率。

圖10 不同管長微反應(yīng)器內(nèi)停留時間的影響

4 結(jié) 論

(1) 釜式反應(yīng)器內(nèi)PrMgCl×LiCl與2-溴-7-碘-9,9-二辛基芴發(fā)生鹵-鎂交換反應(yīng)收率隨原料濃度的降低而降低，反應(yīng)速率快，5 min內(nèi)即可完成，但最終收率只有74% 左右，且容易因體系密閉性缺陷造成與氧氣反應(yīng)而生成副產(chǎn)物。

(2) 微反應(yīng)器內(nèi)鹵-鎂交換反應(yīng)的反應(yīng)速率較為平緩，20 min左右完成，但收率提高到90%，比釜式反應(yīng)器增加了16%，同時管式反應(yīng)器密閉性的優(yōu)勢幾乎完全杜絕氧氣所引起的副產(chǎn)物的產(chǎn)生。結(jié)果表明微反應(yīng)器高效的傳熱能力和精確配比物料的特性可以有效提高該反應(yīng)的收率。

(3) 通過增加微管長度提高微反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)通量，使反應(yīng)收率隨停留時間的變化更加平緩，但最終的反應(yīng)收率基本保持一致。

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《山月》是一個柔美的樂章，由帶再現(xiàn)的單二部曲式結(jié)構(gòu)構(gòu)成，引子1小節(jié)，旋律以八度形式出現(xiàn)，加左手分解和選伴奏，立刻就帶人走進(jìn)了一種從容，典雅的狀態(tài)。A段由兩個樂句構(gòu)成，共8小節(jié)，由b羽五聲調(diào)式構(gòu)成的a段在a1樂段轉(zhuǎn)進(jìn)B徵五聲調(diào)式，巧妙的運用了同主音不同調(diào)式的方法，形成了小調(diào)與大調(diào)的鮮明的色彩對比。B段由兩個樂句構(gòu)成，展開于A段，調(diào)式調(diào)性與A段相同，由b羽轉(zhuǎn)到B徵五聲調(diào)式，運用了大量的6連音，生動形象的表現(xiàn)出好似唯美夜色中潺潺的河流，又好似恬靜月光下連綿的山巒這一讓人沉醉的意境。結(jié)尾4小節(jié)，與主題相同，使樂曲完整的在這個夢境中結(jié)束。

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Study on 2-Bromo-7-Chloromagnesio-9,9-Dioctylfluorene Synthesis in a Microreactor

ZHANG Ji-min, CUI Xing, CHEN Qiao-li, WU Ke-jun, XU Guo-hua, HE Chao-hong

(College of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China)

Study on conjugated polymer synthesis via Kumada cross coupling polymerization has received extensive attention, and reactive intermediates with Grignard groups are the precondition for conducting such polymerization. In this work, 2-bromo-7-chloromagnesio-9,9-dioctylfluorene as one of the reactive intermediates for preparing polyfluorene was obtained via halogen-magnesium exchange reaction ofPrMgCl×LiCl and 2-bromo-7-iodo-9,9-dioctylfluorene. The influence of raw material concentration and reaction time on reaction yield was studied, and the reaction characteristics of halogen-magnesium exchange in a microreactor were investigated, which includes the influence of retention time that was adjusted by changing flow rate in a microtube with fixed length. In addition, the influence of flow rate via changing the length of microtube to keep the same retention time was also investigated. The results show that conversion of the halogen-magnesium exchange reaction increases from 74% in batch reactor up to 90% in the microreactor due to more effective heat-transfer and the elimination of backmixing. The leak-proofness of the microtube avoids the potential contact of product with oxygen. In addition, the change of yield as a function of retention time became less obvious with the increase of flow rate, and the final yield could all reach to 90%.

halogen-magnesium exchange reaction; 2-bromo-7-chloromagnesio-9,9-dioctylfluorene;microreactor; conjugated polymer

1003-9015(2016)01-0065-06

TQ316.3

A

10.3969/j.issn.1003-9015.2016.01.010

2015-03-19；

2015-06-05。

國家自然科學(xué)基金(21306167)。

張繼敏(1990-)，男，山東濰坊人，浙江大學(xué)碩士生。通訊聯(lián)系人：吳可君，E-mail：wkj@zju.edu.cn