VEGF、GRIM-19在86例肺癌患者組織中的表達水平及臨床意義

曾尚干+劉季春

摘 要 目的：探討VEGF、GRIM-19在肺癌患者組織中的表達水平及臨床意義。方法：選取我院2012年10月至2015年3月手術切除的86例肺癌患者的腫瘤組織及30例距腫瘤邊緣5 cm以上的癌旁正常組織，應用免疫組化法檢測所有組織中VEGF、GRIM-19的表達水平，統(tǒng)計分析二者表達水平與臨床病理參數的關系。結果： VEGF在肺癌組織中的陽性表達率（70.93%）明顯高于癌旁組織（30.00%）（P<0.05）而GRIM-19的陽性表達率（44.19%）明顯低于癌旁組織（83.33%）（P<0.05）；VEGF的表達與臨床分期、淋巴結轉移有關，GRIM-19的表達與臨床分期有關。結論：VEGF、GRIM-19可作為肺癌病理分級診斷的重要標志物之一，并可通過腫瘤血管形成的生物學行為信息變化對肺癌患者的病情進展進行有效的監(jiān)測。

關鍵詞 肺癌 血管內皮生長因子 GRIM-19

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）17-0045-03

Expression levels of VEGF and GRIM-19 in the tissues of 86 cases of patients with lung cancer and their clinical significance*

ZENG Shanggan**， LIU Jichun

（The First Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the expression levels of VEGF and GRIM-19 in the tissues of patients with lung cancer and their clinical significance. Methods： From October 2012 to March 2015， the tissues from 86 cases of patients with lung cancer who underwent surgical removal of the tumor and the normal tissues adjacent to more than 5 cm from the tumor margin from 30 cases were selected. The expression levels of VEGF and GRIM-19 in all tissues were detected by immunohistochemical method and the relationship between the expression levels and clinical pathological parameters was statistically analyzed. Results： Positive expression rate of VEGF was significantly higher in the lung cancer tissue （70.93%） than in the normal tissue adjacent to carcinoma （30.00%）， while that of GRIM-19 was significantly lower in the lung cancer tissue（44.19%） than in the normal tissue adjacent to carcinoma （83.33%） （P<0.05）. The expression of VEGF was associated with clinical stages， lymph node metastasis while GRIM-19 only with clinical stage. Conclusion： VEGF and GRIM-19 can be used as one of the important markers of pathologic stage for lung cancer diagnosis and to effectively monitor the disease progression in patients with lung cancer based on the information change of the biological behavior of tumor angiogenesis.

KEY WORDS lung cancer； VEGF； GRIM-19

近年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)上升的趨勢，是危害我國國民生命安全的三大癌癥之一，其發(fā)病是逐步演進的過程，并可致使人體體內的眾多因子、細胞分子出現異常表達[1]。其中，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）是促進血管生長的最有效的因子，其異常表達與腫瘤的發(fā)生有密切的關系[2]。而維甲酸/干擾素聯(lián)合應用誘導細胞凋亡相關的基因（gene associated with retinoid-interferon-induced mortality-19， GRIM-19）則是近年來發(fā)現的新的細胞凋亡調節(jié)因子，具有促進細胞凋亡、抑制細胞增殖的作用，已被發(fā)現與腎細胞癌和泌尿系統(tǒng)腫瘤等多種惡性腫瘤有關[3]。因此，本文通過應用免疫組化法檢測我院肺癌組織及癌旁正常組織中VEGF和GRIM-19的表達水平，并探討二者與肺癌臨床病理參數的關系。

摘 要 心力衰竭患者常合并室性心律失常，二者可以互為因果形成惡性循環(huán)，病情進展迅猛、病死率較高，嚴重影響患者的生活質量，是心力衰竭患者常見的死亡原因之一。臨床治療包括緩解癥狀、基礎疾病治療和誘因治療、抗心律失常治療、阻止或延緩心室重塑、防止心肌損害進一步加重等多個方面，最終達到改善癥狀和降低死亡率的目的。

關鍵詞 心力衰竭 室性心律失常 進展

中圖分類號：R541.7； R972.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）17-0019-06

Progress in the diagnosis and treatment of patients with heart failure complicated with ventricular arrhythmia

QIN Fei11， JI Wenhui2，WANG Zhancheng1， FANG Ningyuan3（ 1. Department of Electrocardiogram， the Eighth Peoples Hospital of Shanghai， Shanghai 200235， China； 2. Department of Internal Medicine， Huajing Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200231， China； 3. Department of Geriatrics， Renji Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200001， China）

ABSTRACT Patients with heart failure are often complicated with ventricular arrhythmias and both can reinforce each other in a vicious cycle. The rapid progression and high mortality of this disease can seriously affect the quality of life of patients and it is also one of the common causes of death in patients with heart failure. The remission of symptoms， the treatment of the underlying disease and its incentives， the anti-arrhythmic therapy， the prevention or delay of ventricular remodeling and the prevention of the further aggravation of myocardial damage and so on are usually included in its clinical treatment so as to eventually achieve the goal of improving symptoms and reducing mortality.

KEY WORDS heart failure； ventricular arrhythmias； progress

心力衰竭的發(fā)病率逐年增加。在歐美等發(fā)達國家，心力衰竭的患病率為l%～2%，每年有40～58萬例的新診斷心力衰竭患者，目前有心力衰竭患者500～650萬人，5年存活率不到30%[1]。我國成人心力衰竭的發(fā)病率約0.9%，目前約有585 萬心力衰竭患者。因心力衰竭產生的醫(yī)療費用占醫(yī)療總支出的l%～2%，這一比例隨著人口老齡化還在增長[2]。心源性猝死或泵衰竭是慢性心力衰竭患者的主要死亡原因，30%～50%的死亡與心律失常和猝死有關，其中室性心律失常最為常見。心力衰竭顯著增加心臟性猝死及全因死亡，心力衰竭患者發(fā)生心臟驟停的危險性為普通人群的6～9 倍。了解心力衰竭合并室性心律失常的機制，掌握對于心力衰竭合并室性心律失常的預防、診斷和治療有助于降低這類患者的死亡率。本文對心力衰竭合并室性心律失常的機制、誘發(fā)因素、臨床診斷及治療方法等方面的進展作一綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 機械性因素

心臟存在機械-電反饋效應[3]。心力衰竭時，心肌細胞擴張導致不應期縮短，產生致心律失?；|。心肌細胞肥大引起心肌細胞自律性增高、引起觸發(fā)活動而導致心律失常。

1.2 異常自律性/觸發(fā)

觸發(fā)活動是心律失常發(fā)生的重要機制，心力衰竭時心肌細胞的電生理變化有：L型Ca2+內向電流增加、延遲整合電流Iks 和Ikh減少、Na+-Ca2+交換增加、舒張期心肌細胞內Ca2+濃度下降緩慢、Na+-K+泵功能降低[4-5]。Na+/Ca2+交換增強、肌漿網鈣泵功能下調引起的內向電流增加是心力衰竭和心肌肥厚引起室性動作電位延長的主要原因[6]，肌漿網自發(fā)釋放Ca2+產生的瞬間Ca2+流是延遲后除極的基礎[7]。瞬間Ca2+流是通過Na+/Ca2+交換或Ca2+激活Cl-1通道排出細胞而產生的，進而產生延遲后除極 [4，7]，誘導觸發(fā)活動而產生折返性心動過速。

此外，心力衰竭時交感神經活性增強，細胞內環(huán)磷酸腺苷濃度增加，導致Ca2+內流和肌漿網Ca2+釋放增加、Ca2+-Na+交換增加，致短暫內向Na+電流增加，形成晚期后復極。同時心力衰竭時室壁張力增加，局部心肌不應期縮短，也是導致室性心律失常的原因[8]。

1.3 折返

心力衰竭患者心肌細胞肥大、膠原纖維排列扭曲破裂導致單向阻滯或者傳導緩慢而引起折返性室性心律失常，進一步發(fā)展為惡性室性心律失常[9-10]。縫隙連接蛋白決定心肌傳導速度，心力衰竭時的心肌重構引起連接蛋白下調和縫隙連接分布紊亂是折返性心律失常的重要原因[11]。此外，心力衰竭時心肌細胞K+、Ca2+等離子通道和（或）受體的表達及其功能變化，導致心肌細胞電活動的不均一，特別是復極化的離散伴動作電位時限延長是心力衰竭發(fā)生心源性猝死的關鍵因素。

1.4 神經激素與電解質紊亂

交感神經系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)激活是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的主要因素，利尿劑、血管擴張劑和正性肌力等藥物可以增強該系統(tǒng)的活性。兒茶酚胺不僅通過提高自律性、引起觸發(fā)活動、改變傳導性和不應期導致折返而引起心律失常，還可直接引起中樞和外周神經系統(tǒng)興奮，導致心律失常。

1.5 心肌缺血

心肌缺血時，電解質紊亂、酸中毒、兒茶酚胺分泌增多或應用洋地黃和抗心律失常藥物等，可導致心肌局部傳導和不應期改變或自律性增加引起心律失常。

1.6 藥物作用

1.6.1 磷酸二酯酶抑制劑

該類藥物不僅加重心肌缺血和耗氧，還可增加細胞內Ca2+濃度、促進cAMP循環(huán)，提高自律性，誘發(fā)或加重室性心律失常。雖然心力衰竭患者用米力農治療后血流動力學有明顯改善，但持續(xù)性室性心動過速的發(fā)生和死亡率明顯增加[12]。

1.6.2 擬交感神經藥

多巴酚丁胺、舒喘靈等擬交感神經藥有增加室性心律失常和增加死亡率的作用。

1.6.3 地高辛

在心肌梗死后心力衰竭并伴有室性心律失常的患者中，用地高辛治療顯著增加死亡率[13]。洋地黃過量或中毒在臨床上較為常見，可誘發(fā)或加重各種異位的房性和室性心律失常以及各種程度的房室傳導阻滯，是洋地黃導致心力衰竭患者心律失常發(fā)生的主要原因。

1.7 遺傳因素

有家族性猝死史的患者，其后代猝死的幾率比一般人高80%。Ca2+等離子相關蛋白表達異常與遺傳性心律失常的發(fā)生相關。心力衰竭性室性心律失常的主要分子生物學特征主要是心肌鈣泵基因蛋白和（或）RNA升高[4]，多種調控蛋白突變與多型性室性心動過速的發(fā)生有關：RYR2是肌漿網上Ca2+釋放通道，控制肌漿網Ca2+的釋放，RYR2突變提高了配體與RYR2的結合能力和肌漿網對Ca2+變化的敏感性，降低Ca2+超載誘發(fā)Ca2+釋放所需的Ca2+ 閾濃度，導致心肌去極化時Ca2+經細胞膜上L型 Ca2+通道進入細胞內，激活RYR2通道，促使肌漿網Ca2+大量釋放引起心肌收縮[7， 14]，此外，心力衰竭患者都有不同程度的心肌細胞縫隙連接蛋白分布和數量的改變，縫隙連接蛋白由多基因家族編碼，其中CX43是心室肌細胞間電流的主要導體，縫隙連接蛋白減少能減慢心肌細胞的傳導速度[4]。以上變化導致心肌電活動及其傳導發(fā)生改變進而引起室性惡性心律失常。

2 心力衰竭時室性心律失常的檢出

2.1 心電圖

一項對冠心病左室功能不全者的研究[15]發(fā)現，左束支傳導阻滯及室內傳導延遲增加了50%的心律失常發(fā)生率及死亡率，而右束支阻滯與心律失常及死亡無關。心電圖提示的心室肥厚是心律失常事件的單獨預測因子，但非持續(xù)性室速并不能預測冠心病患者發(fā)生持續(xù)性室速[16]。信號平均心電圖是心肌梗死后獨立于射血分數和室性異位活動的心臟猝死及持續(xù)性室速的預測因子，且結果不受一過性血流動力學變化的影響。研究顯示，信號平均心電圖、動態(tài)監(jiān)測以及射血分數這3項檢查均為獨立的預后預測指標，其中EF<40%是最強的預測因子，而且EF<40%合并信號平均心電圖異?？深A測34%的心律失常事件[17]。

2.2 電生理檢查

標準電生理方案可誘發(fā)室速或室顫的冠心病及心肌梗死后患者與不能誘發(fā)室速或室顫者相比，在之后2年內室速的發(fā)生率明顯升高[18]。研究發(fā)現，在冠心病左室功能不全（EF<40%）并伴非持續(xù)性室速的患者中，電生理檢查誘發(fā)室速或室顫是心臟事件最強的危險因素[14]。

3 心力衰竭合并心律失常的治療

3.1 治療觀念的演變

部分藥物雖然有明顯的抗心律失常作用，卻增加了患者的病死率，可能與這些藥物有不同程度的致心律失常作用有關，這一結果促使我們不再單純追求藥物短期的抗心律失常療效，而應該重點關注藥物的作用機制和不良反應以及對患者遠期預后的影響[18-19] 。最近又提出對室性心律失常的發(fā)病基質進行干預，即心律失常上游治療這一新的理念 [19]。

3.2 病因及誘因治療

用藥物、手術及介入等多種方法積極治療高血壓、冠心病以及心臟瓣膜病和先天性心臟病等疾病，避免和控制感染、勞累、甲亢、貧血、情緒激動及靜脈輸入液體過多等誘因。

3.3 避免使用可誘發(fā)或加重心律失常的藥物

舒喘靈等擬交感藥和米力農等磷酸二酯酶抑制劑可通過提高心肌細胞的自律性、改變傳導性和不應期等機制增加室性心律失常的發(fā)生，不宜用于充血性心力衰竭的長期治療。

3.4 糾正電解質紊亂

心力衰竭患者的食納較差，再加限鹽和利尿劑的使用，容易出現低鉀、低鈉和低鎂血癥等電解質紊亂，誘發(fā)或加重室性心律失常。

3.5 抗心律失常藥物的使用

3.5.1 I類抗心律失常藥

CAST研究[20]發(fā)現，對于心肌梗死后的心律失常患者，Ic類藥物不僅不能改善預后，反而增加患者的死亡率。Unverferth等[21]發(fā)現，Ic類抗心律失常藥對合并心律失常的擴張型心肌病患者的存活率無益處。

3.5.2 Ⅱ類抗心律失常物

β受體阻滯劑通過競爭性阻斷腎上腺受體、抑制交感神經介導的觸發(fā)、減慢竇房結自律性等以及抗心力衰竭、抗缺血和抗高血壓作用機制發(fā)揮抗心律失常作用，并且能改善心功能、減少猝死的發(fā)生[22-23]，可以長期使用，是目前唯一有效改善心力衰竭合并室性心律失常預后的藥物。

3.5.3 Ⅲ類抗心律失常藥物

胺碘酮：以Ⅲ類藥作用為主，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類藥物的電生理效應，有研究顯示，胺碘酮能有效控制室性心律失常，不增加總體病死率，還可減少心肌梗死后心功能不全及缺血性擴張型心肌病患者的心臟猝死率[24]。但要注意長期應用胺碘酮時與其它藥物之間的相互作用以及對肺、肝、甲狀腺等器官的不良反應，相關研究報告，應用1年的不良反應發(fā)生率是14%，應用3年是28%，其中約10%是致命的，用小劑量給藥的方法可以減少不良反應的發(fā)生，而且部分病例用腎上腺皮質激素治療有效。

索他洛爾：索他洛爾是一種兼有β受體阻滯作用的Ⅲ類抗心律失常藥，但在治療過程中有2%～4%的患者病情惡化[25]，此外，在充血性心力衰竭患者中也要謹慎使用。

伊布利特：是新一代的Ⅲ類抗心律失常藥，可特異性阻斷快成分外向鉀電流，還可對平臺期的Ca2+、Na+內流發(fā)揮調控作用[26]，其最突出的作用是抑制心房肌傳導系統(tǒng)，能夠有效地轉復心房撲動、心房顫動，且效果顯著優(yōu)于胺碘酮和普羅帕酮等藥物[27]。它可能同胺碘酮一樣對室性心律失常有效。研究發(fā)現[28-29]，伊布利特可減慢心室率、延長心室肌的有效不應期，對室性心律失常也有效。

3.6 中藥治療

穩(wěn)心顆粒在心律失常特別是房性心律失常的治療中具有很好的療效[30]。有研究報道，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合胺碘酮[31]或美托洛爾[32]治療心力衰竭合并室性心律失常的總有效率達95%～97%，而且不良反應較少。

參松養(yǎng)心膠囊主要用于治療氣陰兩虛、心絡淤阻引起的冠心病，對室性心律失常以及心力衰竭合并室性心律失常具有良好的療效，不僅可以明顯改善患者的癥狀，還可以減少室性心律失常的發(fā)生，改善心功能，有效率可達88%～93%[33]。

3.7 非抗心律失常藥的應用

Omega-3多不飽和脂肪酸可減少心力衰竭患者的住院率和全因病死率，預防室性心律失常的發(fā)生。

他汀類藥物雖然不能直接改善心力衰竭患者的心功能，但可減少植入型心臟復律除顫器的放電頻率，這種作用可能是通過其改善心肌缺血作用所致，而并非其本身的抗心律失常作用[34]。

ACEI/ARB在慢性心力衰竭治療中的地位已不容置疑。ACEI/ARB還可通過降低交感神經張力、拮抗血管緊張素II引發(fā)的心肌電活動異常、心肌細胞肥大和間質纖維化以及延緩心室重構等多種機制發(fā)揮抗心律失常作用[35]。Sovari等[36]在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活的轉基因小鼠模型中發(fā)現室性心律失常及心臟性猝死事件發(fā)生率增加，且與心室肌連接蛋白43水平降低有關，加用ACEI/ARB后可逆轉上述結果。進一步研究發(fā)現，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可上調酪氨酸激酶表達水平、減少連接蛋白43、降低心肌細胞偶聯(lián)引發(fā)心律失常，加用酪氨酸激酶抑制劑后可改善上述結果，所以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可通過上調酪氨酸激酶水平誘發(fā)室性心律失常[37]。

螺內酯的作用機制與ACEI/ARB相似，可通過降低交感神經活性、升高鉀離子濃度、抗心肌纖維化、延緩心室重構等多種途徑發(fā)揮抗心律失常作用。

3.8 非藥物治療

多項臨床研究[38-39]證明了植入型心臟復律除顫器（ICD）對缺血性或非缺血性心肌病伴左室功能不全患者的益處。相比于傳統(tǒng)的抗心律失常藥物治療，ICD可使心力衰竭患者的死亡率下降23%～55%，但是，以上研究中只有不到50%的患者服用了β受體阻滯劑，如進一步優(yōu)化藥物治療后ICD改善生存率的優(yōu)勢可能會更明顯。在擴張型心肌病患者中，低EF和非持續(xù)性室速是猝死的危險因素，藥物治療效果不佳，ICD是一種有效預防猝死的方法，特別是伴暈厥的患者更推薦ICD治療。但也應注意，ICD只能終止室性心動過速和心室纖顫，不能減少室性心律失常的發(fā)作頻率，并且會有異常放電現象，引發(fā)惡性心律失常。

ICD在心力衰竭伴持續(xù)性室速患者的二級預防中作用也得到確認[40]，可使死亡率下降約30%，而且在NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，LVEF<35%，年齡>70歲的高危人群中的作用更為明顯。

心臟再同步化治療已被證明能改善血流動力學、增加EF、增強活動耐力、改善生活質量[41]。心功能嚴重受損且QRS波增寬的患者，雙心室起搏可以減少死亡率和心衰發(fā)作住院率，在一個對NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ級、EF<35%患者的研究中，其QRS波寬度>160 ms（或者至少120 ms且合并其它心室傳導異常），雙心室起搏能有效減少猝死率。

射頻消融治療對于心肌梗死和心肌病導致的左室功能不全以及束支折返性室速者有效，冠心病伴左室射血分數（LVEF）低以及進展性器質性心臟病尤其是心肌梗死后的患者，室速的發(fā)生率較高，而且多形性的室速較常見，死亡率也較高，在這些患者中，室速可能起源于心肌內較廣泛的部位，傳統(tǒng)的射頻消融成功率較低。新的三維標測系統(tǒng)可進行心臟解剖的重建及建立其與電生理基質之間的關系，該系統(tǒng)允許在竇律時進行心律失常的基質標測，有利于消融成功[42]。

對于反復發(fā)作且抗心律失常藥物治療無效的室速，可選擇進行外科消融或者切除致心律失常病灶。心肌梗死后較大的室壁瘤常導致血流動力學的惡化并且誘發(fā)嚴重的室性心律失常，室壁瘤切除術能改善心臟功能，與電生理標測指導的致心律失常心肌切除術結合，可以消除伴隨的室速。

經皮腎去交感神經導管射頻消融術治療心力衰竭伴電風暴可顯著抑制室性心律失常，可能與其降低去甲腎上腺素濃度、抑制交感神經張力有關[43]。動物實驗表明，脊髓電刺激可對室性心律失常發(fā)揮拮抗作用，這可能與其改變心臟固有神經觸發(fā)活動、抑制心肌缺血部位神經元的興奮性、降低缺血再灌注心肌的復極化水平、減少心率變異性及T波電交替有關[44]。Grimaldi等[45]首次將其應用于臨床試驗，對其抗室性心律失常作用進行了證實。

4 心力衰竭患者發(fā)生室性心律失常的緊急處理

心力衰竭時發(fā)生室性心律失?？赡苁侵旅模委熒显诟纳蒲鲃恿W的同時，還應注意有無如用于血流動力學監(jiān)測的導管所致的機械性可逆因素，同時也應注意到所用的藥物、電介質紊亂及缺氧等因素。心力衰竭患者發(fā)作室性心律失常往往伴有明顯的血流動力學異常，可行早期電復律。室顫者應立刻進行直流電除顫，心室停頓者應進行緊急人工心臟起搏。對于電機械分離患者的處理較為困難，合理選擇藥物有可能恢復心臟的電-收縮偶聯(lián)，腎上腺素類藥物是首選，現多數學者認為，過去使用劑量較小，目前主張使用較大劑量的腎上腺素。由于電-機械分離的主要發(fā)生機制是Ca2+代謝障礙，心肌細胞內Ca2+濃度增加，因此一般避免使用Ca2+拮抗劑。但是，Ca2+拮抗劑可降低心臟停搏時的能量消耗，維持心肌細胞內離子的穩(wěn)定性，有利于心功能的恢復。有人在動物實驗中發(fā)現，Ca2+拮抗劑可延遲室顫后電-機械分離的時間，但在心肺復蘇時尤其在電-機械分離時的作用不清楚。在有效循環(huán)建立，出現明顯的酸中毒時可適量使用NaHCO3，但如果不適當使用，有可能使細胞內的CO2潴留進一步加重，增加復蘇的困難。

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