李浪：冠心病合并原發(fā)性血小板增多癥

蘇暄

2016年3月17日下午，CIT2016大會上，在人氣很高、氣氛格外熱烈的“PCI合并臨床疑難問題”專題講座和討論中，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長、廣西心血管病研究所副所長李浪教授的講座贏得了與會專家和聽眾的極大關(guān)注，講座結(jié)束后，呂樹錚、喬樹賓、陳韻岱等教授給予了肯定評價。

冠心病合并ET的流行病學(xué)現(xiàn)狀

李浪教授首先介紹了冠心病（coronary arterydisease，CAD）合并原發(fā)性血小板增多癥（essentialthrombocytosis，ET）的流行病學(xué)資料。他說，冠心病合并原發(fā)性血小板增多癥發(fā)病率低，病例和證據(jù)很少，目前還沒有大規(guī)模的相關(guān)冠心病合并原發(fā)性血小板增多癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。Rossi等對170例ET的患者的10年隨訪是迄今為止最大的一個調(diào)查數(shù)據(jù)，在10年隨訪期間，他們發(fā)現(xiàn)這些患者中只有9.4%的人出現(xiàn)心肌梗死[Rossi c，Randi M L，Zerbinati，et alJournalofinternalmedicine，1998，243（7）：49-53）]。由此可見，如果僅為單純原發(fā)性血小板增多癥，發(fā)生血栓事件的風(fēng)險較低。如果是冠心病合并原發(fā)性血小板增多癥，發(fā)生血栓事件的幾率可能就會增加。

“冠心病合并ET病理機制多種多樣，如血小板的活化、動脈痙攣、血小板活性促凝物質(zhì)增加、血小板表面糖蛋白的改變、選擇性脂氧合酶的不足，這些機制都可能參與到血栓形成的過程中，但確切發(fā)病機制尚不清楚。”李浪教授表示。

Gao等2015年提出對冠心病合并ET患者的一份數(shù)據(jù)顯示，冠心病合并ET的特點主要有以下6個方面：冠狀動脈左前降支（LAD）橋血管是最容易受累的血管（原因不明）；患者自發(fā)性出血的危險性增加；發(fā)病率與性別無關(guān)[Gao w，Shen w，Luo x，eta1.International journal of cardiology，2015，180：223-2251；JAK2V617F基因的突變會使ET合并急性心肌梗死（AMI）患者血栓形成的危險增加2倍；JAK2V617F基因陽性患者血栓形成的風(fēng)險更高，用羥基脲治療更為敏感；對于不明原因血栓形成，常規(guī)篩查高危血栓患者JAK2V617F基因，對臨床治療有一定的指導(dǎo)作用[campbellPJ，Scott L M，Buck G，et a1.The Lancet，2005，366（9501）：1945～1953]。

原發(fā)性血小板增多癥的治療指南

2004年意大利血液學(xué)會等3個組織提出的ET抗栓版治療指南中，對不同年齡層的患者都提出了使用化療藥物的建議，其中羥基脲在各個年齡層均被用作一線治療藥物。對于年齡<40歲的ET患者，一線治療為干擾素或阿那格雷，若患者不耐受或需大劑量治療導(dǎo)致毒性過強時，則改用羥基脲；對于40～60歲并有血栓史的ET患者，一線治療為羥基脲，若無血栓史，則一線治療為干擾素或阿那格雷；對于60歲～70歲的ET患者，一線治療為羥基脲，若不良反應(yīng)大或因大劑量治療導(dǎo)致毒性過強時，以白消安或哌泊溴烷作為二線藥物；對年齡>70歲的ET患者，一線治療為羥基脲、白消安或哌泊溴烷[Barbui T，et al，haematologica，2004，89（2）：215-2321。

冠心病合并ET患者危險分層治療

ET不僅是血小板數(shù)量增多，對于不同年齡層的患者存在不同的血栓風(fēng)險。JAK2V617F基因的突變會使ET合并急性心肌梗死（AMI）患者血栓形成的風(fēng)險明顯增加。針對血栓風(fēng)險分層，對于冠心病合并ET患者，該指南也提出了抗栓治療的建議。

如果患者年齡<60歲，無心血管疾病史，血栓形成的風(fēng)險小，危險等級為低級，無需抗栓治療或給予小劑量阿司匹林（尚有爭議）；一般心血管危險因素，危險等級為中級，給予小劑量阿司匹林（尚有爭議）；年齡>60歲，和（或）有心血管疾病史，骨髓抑制治療，給予小劑量阿司匹林。對于血栓形成高風(fēng)險的患者，不僅要強調(diào)一線的化療藥物羥基脲，同時給予小劑量阿司匹林的長期治療[vannucchi AM，Guglielmelli P，Tefferi A.CA：a cancer journal for clinicians，2009，59（3）：171-191]。

冠心病合并ET的綜合治療分析

對于冠心病合并ET的綜合治療，迄今為止國內(nèi)外沒有相關(guān)指南或共識給予冠心病合并ET的具體治療方案。當(dāng)冠心病合并ET患者發(fā)生了血栓事件，從已有的少數(shù)病例報道看，溶栓治療、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）、冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）等對冠心病合并ET患者均具有一定的療效。

從藥物治療來講，更多的是在雙聯(lián)抗血小板治療的前提下，給予糖蛋白IIb/Ⅲa受體拮抗劑（抑制血小板的持續(xù)聚集及活化）的治療，但糖蛋白IIb/Ⅲa受體拮抗劑的療效有待進一步確認(rèn)。

李浪教授指出，指南推薦羥基脲作為一線的基礎(chǔ)治療，可以明顯降低ET高風(fēng)險患者（年齡>60歲或者有血栓病史）血栓形成的風(fēng)險。冠心病合并ET出現(xiàn)血栓風(fēng)險的病理機制中非常重要的一個關(guān)鍵是，這些血小板不僅數(shù)量增加，膜蛋白的受體配對的活性也明顯增強，這是羥基脲相對其他藥物更有效的一個主要作用機理。

另一種腫瘤細胞滅活藥阿那格雷也可以應(yīng)用于治療，其機制主要與抑制動脈血栓形成有關(guān)[Wang DW，Zhang Y，Yao JM，et a1.Expermental andtherapeutic medicine，2014，7（1）：267-269]。

病例介紹

李浪教授結(jié)合一例冠心病合并ET的患者，介紹了具體的治療策略。

52歲男性患者主訴胸痛10天，已錯過了心肌梗死的急性期。危險因素：吸煙，入院檢查（ECG）V，～VI，AVL病理性Q波、T波倒置Tnlmax：22.7ng/mL，CKmax：1240U/L，CK-MBmax：93U/L。入院血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）11.30×10/L，紅細胞計數(shù)（RBC）5.09×10/L，血小板計數(shù)（PLT）732.00×10/L。復(fù)查血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）10.50×109/[，，紅細胞計數(shù)（RBC）5.21×10/L，血小板計數(shù)（PLT）741.00×10/L。心臟彩超：左室前間隔、前壁乳頭肌水平以下及下壁基底段收縮運動較正常稍減弱，左室收縮功能測定在正常范圍。心臟射血分?jǐn)?shù)（EF）：63%。診斷為冠心病，急性廣泛前壁、高側(cè)壁心肌梗死，killipl級；血小板增多（原發(fā)性或繼發(fā)性血小板增多，原因待查）。

我們給予心肌梗死的常規(guī)治療方案：阿司匹林腸溶片[0.1g]1片，口服，每日一次；硫酸氫氯吡格雷片[25mg]3片，口服，每日一次；瑞舒伐他汀鈣片[10mg]2片，口服，每日一次；琥珀酸美托洛爾緩釋片[47.5mg]1片，口服，每日一次；培哚普利片[4mg]1片，口服，每日一次；單硝酸異山梨酯緩釋片[40mg]1片，口服，每日一次；鹽酸曲美他嗪片[20mg]1片，口服，每日3次。

同時要求血液科會診，診斷血小板增多是反應(yīng)性血小板增多？還是骨髓增殖性腫瘤？血液科會診建議開展以下檢查：白細胞計數(shù)（WBC）人工分類，檢測血清鐵蛋白（SF）水平，抗核抗體（ANA），抗雙鏈DNA（dsDNA），補體c3、c4，骨髓細胞學(xué)檢查+NAP，骨髓細胞學(xué)檢查+NAP，染色體檢查，BCR/ABL基因和JAK2V61FF基因檢測，以及骨髓活檢病理檢查。

結(jié)果顯示，抗核抗體（IgG型）陰性（一），抗雙鏈DNA（IgG型）陰性（一），抗著絲點抗體陰性（一）；補體40.386g/L；血清鐵蛋白333.14ng/mL，外周血白細胞計數(shù)：未見原粒、早中晚幼粒。血液科骨髓細胞學(xué)檢查結(jié)果顯示：骨髓增生近極度活躍，粒、紅二系造血功能尚可，無明顯增生，巨核系產(chǎn)板功能旺盛，血小板增多——這是我們診斷是原發(fā)性或繼發(fā)性血小板增多癥的重要依據(jù)。

更為重要的依據(jù)是基因檢測結(jié)果。顯示JAK2基因V617F突變型陽性，BCR/ABL（P210），BCR/ABL（P230）均為陰性，據(jù)此我們診斷該患者為原發(fā)性血小板增多癥，給予基礎(chǔ)治療羥基脲，冠心病冠脈造影檢查顯示冠狀動脈左前降支（LAD）開口閉塞。Sprinter2.5mm×15mm球囊對閉塞開口8atm擴張。

骨髓病理結(jié)果顯示，骨髓增生活躍，造血細胞容量約為60%，三系均增生，以粒細胞系為主，多數(shù)為桿狀核以下階段粒細胞，巨核細胞系增多，5個巨核細胞/HP，但形態(tài)以成熟分葉為主，Ag（一），無骨髓纖維化，F(xiàn)e（一），其余特殊染色未見特殊。

使用替羅非班（血小板糖蛋白Ⅱb，Ⅲa受體拮抗劑）15mL，硝酸甘油200μg冠脈內(nèi)注射后，冠狀動脈左前降支（LAD）血流改善，冠心病冠脈造影TIMI血流2級?？紤]血栓負(fù)荷重，給予替羅非班15mL/h，持續(xù)靜脈滴注24h。維持羥基脲的基礎(chǔ)治療和雙聯(lián)抗血小板治療，一個月后患者返院復(fù)診，期間無胸痛發(fā)作，無心悸、氣促等不適，人院復(fù)查血常規(guī)：WBC5.11×10/L，RBC 3.9×10/L，PLT 285.8×10/L，可見血小板數(shù)量已明顯降低，行支架植入（3.5mm×24mm DES/16atm）。

李浪教授總結(jié)說，ET合并急性心肌梗死（AMI）的患者，主要為PLT增多所致，行PCI治療易導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成，因此PLT計數(shù)正常前不建議行支架植入手術(shù)。ET合并AMI的患者，多以白色血栓為主，一般溶栓劑效果不佳，及時使用血小板GPIIb/Ⅲa受體拮抗劑效果好，長期應(yīng)用氯吡格雷可有效防止復(fù)發(fā)。除心肌梗死的常規(guī)治療外，還需要同時針對血小板增多癥進行化療，如加用羥基脲、干擾素或血細胞分離術(shù)等方法。