陳茂：經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療最新綜述和未來趨勢(shì)分析

蘇暄

迄今為止，陳茂帶領(lǐng)的四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科瓣膜病介入治療團(tuán)隊(duì)在經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入術(shù)（TAVI）手術(shù)例數(shù)上繼續(xù)保持著全國(guó)第一的位置；在TAVI治療主動(dòng)脈辯二葉式畸形合并重度狹窄這類高難度病例方面，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，目前已完成該類病例80余例，位居全球單中心前茅。

又值春日融融。柳絲輕揚(yáng)的好時(shí)節(jié)。2016年3月17日至20日，在中國(guó)介入心臟病學(xué)大會(huì)（CIT2016）大會(huì)上，四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科主任陳茂總結(jié)和展望了經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療的現(xiàn)狀和未來。

解決主動(dòng)脈瓣狹窄的新方案

眼下老年人瓣膜退行性病變發(fā)病率不斷增加，其中主動(dòng)脈瓣狹窄已逐漸成為老年人群最常見的瓣膜性心臟病。此類患者往往癥狀重、預(yù)后差、死亡率高。外科開胸主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)雖然是有效的治療手段.但40%的老年患者常因高齡、體質(zhì)弱、病變重或合并其它疾病而成為手術(shù)禁忌，此類患者保守治療年死亡率高達(dá)50%左右。

與外科換瓣相比，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入術(shù)（TAVI）具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、不需開胸和體外循環(huán)、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，甚至在局部麻醉下即可完成，當(dāng)前研究結(jié)果顯示，TAVI術(shù)后患者的生存率不劣于甚至優(yōu)于外科換瓣。因此獲得了快速推廣應(yīng)用。為手術(shù)高危的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）患者提供了一個(gè)可選的治療手段。

自2012年4月開展西部地區(qū)首例TAVI以來，四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科使用了多種進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)瓣膜。迄今為止，以華西醫(yī)院心臟內(nèi)科主任陳茂教授為主要技術(shù)帶頭人的TAVI團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合相關(guān)兄弟科室建立了一支結(jié)構(gòu)合理、技術(shù)過硬的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，已完成160余例TAVI手術(shù)，數(shù)量及技術(shù)成熟度居全國(guó)領(lǐng)先地位。經(jīng)過3年多的不懈努力，該院心臟內(nèi)科瓣膜病介入治療團(tuán)隊(duì)的技術(shù)和學(xué)術(shù)水平已獲得國(guó)內(nèi)外同行專家的廣泛認(rèn)可，逐步確立了心臟內(nèi)科瓣膜疾病介入治療亞專業(yè)在國(guó)內(nèi)的優(yōu)勢(shì)地位。

2015年3月，團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)主辦方邀請(qǐng)，成功地向先天與結(jié)構(gòu)性心臟病介入治療大會(huì)-亞太會(huì)（CSI-AP）及中國(guó)介入心臟大會(huì)（CIT）兩個(gè)亞太地區(qū)介入心臟病學(xué)領(lǐng)域水平最高的國(guó)際性學(xué)術(shù)會(huì)議主會(huì)場(chǎng)進(jìn)行了TAVI手術(shù)轉(zhuǎn)播及示教演示。此外，近2年團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)各大心血管學(xué)術(shù)會(huì)議上作TAVI專題報(bào)告30余場(chǎng)，并多次受邀在美國(guó)介入心臟大會(huì)（TCT）、歐洲血運(yùn)重建大會(huì)（EuroPCR）、PCR LondonValves及德國(guó)CSI等本學(xué)科的頂級(jí)學(xué)術(shù)會(huì)議上擔(dān)任講者、主持或點(diǎn)評(píng)專家，同時(shí)陳茂教授還擔(dān)任PCR CIT China ChengduValves的執(zhí)行主席，和PCR LondonValves的聯(lián)合執(zhí)行主席。基于在TAVI方面開展的相關(guān)研究。團(tuán)隊(duì)目前已在Nature Reviews Cardiology（影響因子：10.154）、JACC：CardiovascularInterventions（影響因子：7.440）、Circulation Cardiovascular Interventions（影響因子：6.982）等本學(xué)科高水平SCI收錄期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文十余篇。

TAVl的發(fā)展歷程

陳茂教授說，自Cribier等于2002年開展全球首例人體經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVI）以來，剛剛歷經(jīng)了14年時(shí)間。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入術(shù)（TAVI）臨床證據(jù)——PARTNER研究分為A和B兩個(gè)隊(duì)列。A隊(duì)列隨訪研究顯示，TAVI不劣于外科手術(shù)（HR=1.04，95%CI：0.86～1.24.P=0.76）（Mack.The Lancet，2015）。B隊(duì)列隨訪研究顯示，TAVI顯著優(yōu)于藥物保守治療，可以明顯降低死亡率。

TAVI瓣膜的耐久性如何，是大家都很關(guān)心的問題。PARTNER-IA研究5年的隨訪結(jié)果顯示，TAVI組的平均跨瓣壓差和外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR）組無明顯差異（P<0.0001）（Mack，ACC2015）。美國(guó)Corevalve High Risk研究2年的隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于手術(shù)高危的癥狀性主動(dòng)脈瓣狹窄患者，TAVI組比外科手術(shù)組的死亡率明顯降低，外科手術(shù)組死亡率為28.6%，TAVI組死亡率為22.2%，降低死亡率的絕對(duì)值為6.4%，差異顯著（P<0.0001）。TAVI組跨瓣壓差和有效瓣口面移均高于SAVR組。

TAVI對(duì)手術(shù)高危AS患者來說是一種很好的治療選擇，全球完成的TAVI總數(shù)已超過20萬例，每年7.5萬例患者接受TAVI治療。德國(guó)2014年的研究數(shù)據(jù)也顯示，對(duì)于主動(dòng)脈瓣窄患者，接受TAVI的患者人數(shù)達(dá)到了13264例，超過了9953例的單純外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR）患者[不包括主動(dòng)脈瓣置換術(shù)+冠脈搭橋術(shù)（CABG）的患者]，這一數(shù)據(jù)預(yù)示TAVI是非常重要的治療方向，未來微創(chuàng)治療將代表主流方向

目前TAVI適應(yīng)證也逐漸擴(kuò)展，未來TAVI發(fā)展的方向?qū)⒛依ㄖ械臀?、更年輕的患者，無癥狀重度主動(dòng)脈瓣狹窄，二葉式主動(dòng)脈瓣，單純主動(dòng)脈瓣反流，生物瓣退化（已通過美國(guó)FDA批準(zhǔn)）。這對(duì)于我國(guó)的患者很有意義，因?yàn)槲覈?guó)二葉式主動(dòng)脈瓣畸形患者群體大，我院50%的主動(dòng)脈瓣狹窄患者均屬此列，需要TAVI治療。

其他經(jīng)導(dǎo)管瓣膜病治療

外科主動(dòng)脈瓣置換或修復(fù)治療仍是二尖瓣炎閉不全患者的首選

二尖瓣關(guān)閉不全（mitral regurgitation，MR）可以分為退行性或功能性兩種。對(duì)150例功能性重度二尖瓣關(guān)閉不全患者的研究顯示，相當(dāng)多的功能性重度二尖瓣關(guān)閉不全的患者沒有機(jī)會(huì)接受外科手術(shù)，而是采用內(nèi)科保守治療。年齡越大，手術(shù)機(jī)會(huì)越少。<50歲的電度MR患著.接受外科手術(shù)治療的為63%；50歲～60歲的重度MR患者，外科手術(shù)治療率為59%；60歲～70歲的重度MR患者，外科治療為67%；70歲一80歲的重度MR患者，外科治療為42%；>80歲的重度MR患者.外科治療為15%（P<0，0001）（Mirabel，Eur Heart J，2007）。從美國(guó)的重度二尖瓣關(guān)閉不全的患者治療情況看，47.5%的患者沒有接受外科手術(shù)的機(jī)會(huì)，而其預(yù)后相當(dāng)小好，5年死亡率達(dá)到50%，而90%的患者因心衰再入院（Goel，JACC，2014）。

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)（TMVR）是一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域，而其采用的技術(shù)原理來源于外科二尖瓣“緣對(duì)緣”縫合和瓣環(huán)成彤術(shù)等。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣塒緣修復(fù)術(shù)（MitraClip）具有無需開胸、創(chuàng)傷小、無需體外循環(huán)支持，手術(shù)時(shí)間短、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，在全球完成的例數(shù)逐年上升，在北美醫(yī)學(xué)中心每月MitraClip手術(shù)的完成例數(shù)或可達(dá)到幾百例（Maisano，EHJ，2015）。

作為前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照（RCT）研究，EVERESTⅡ研究結(jié)果顯示，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)術(shù)（MitraClip）與外科修復(fù)的有效性和安全性相比，從術(shù)前、術(shù)后1年及術(shù)后4年MR程度來看，MitraClip組和外科手術(shù)組相比，兩組患者4年生存率結(jié)果相當(dāng)，同時(shí)顯示MitraClip可以減少二尖瓣關(guān)閉不全的程度，也可以改善心功能指標(biāo)，唯一遺憾的是，4年后相當(dāng)多的MilraClip組的患者仍需再次手術(shù)治療（Mauri，JACC，2013）

除了瓣葉修復(fù)技術(shù)在不斷進(jìn)步，瓣環(huán)修復(fù)術(shù)也在發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣環(huán)成形（Mitralign）借鑒的是外科修復(fù)Kav-Wooler瓣環(huán)成形術(shù)（1962）的技術(shù)原理，來縮小瓣環(huán)直徑，而經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣瓣環(huán)成形術(shù)（Cardiohand）等其他治療措施則是對(duì)瓣環(huán)進(jìn)行直接修復(fù)來減少瓣孔面積（Wehb，EuroPCR，2015）。

目前對(duì)于二尖瓣關(guān)閉不全的患者，不管采用經(jīng)導(dǎo)管修復(fù)還是外科手術(shù)修復(fù)的患者，最終都需要進(jìn)一步治療。我們希望經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣植入（TMVI）技術(shù)能夠盡早成熟，但這一技術(shù)具有很多的難點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)需要克服，包括二尖瓣解剖復(fù)雜，呈“D”形，三維解剖；植入瓣膜同定困難，無鈣化；植入瓣膜貼合；影響鄰近結(jié)構(gòu)如腱索、乳頭肌、冠狀動(dòng)脈、冠狀靜脈竇等；術(shù)后存在左室流出道（LVOT）梗阻的風(fēng)險(xiǎn)；植入瓣膜的耐久性不確定等（Wehb，EuroPCR，2015）。

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣植入（TMVI）人體試驗(yàn)初步結(jié)果（以Edwards Fortis瓣膜為例）顯示，患者術(shù)后30天的心血管死亡率達(dá)到38.5%，雖然這是一個(gè)不可接受的死亡率，但也要看到通過這一技術(shù)，患者的二尖瓣關(guān)閉不全的程度明顯減輕，只有非常微量的血液反流，它改善血供是可行的，但其安全性和持久性還需更多的改進(jìn)（Muller，EuroPCR，2015）。

肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的患者相對(duì)較少，經(jīng)導(dǎo)管肺動(dòng)脈瓣置入術(shù)（TPVI）的適應(yīng)證是：中重度肺動(dòng)脈瓣反流（PR）最常見于TOF等右心室流出道（RVOT）或肺動(dòng)脈瓣狹窄的先心病外科矯治術(shù)后；有相關(guān)臨床癥狀或存在以下情況：中重度三尖瓣關(guān)閉不全（TR）舒張末期容積（RVEDVI）>150mL/m²，右心室收縮末期容積指數(shù)（RVESVI）<70mL/m²，右心室射血分?jǐn)?shù)（RVEF）<45%，QRS波寬度>180ms，與右心擴(kuò)大有關(guān)的心律失常（室速、頻發(fā)室早、房撲或房顫）；右心室流出道（RVOT）肺動(dòng)脈主干解剖合適。

由于美國(guó)的Melody Valve瓣膜的研究納入很多復(fù)雜病例，總的結(jié)果是能減少肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的程度，但不適用于中國(guó)人群。新一代同產(chǎn)瓣膜VenusP-Valve肺動(dòng)脈瓣膜已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，以我院的臨床經(jīng)驗(yàn)來看，效果相當(dāng)好。

三尖瓣是大家相對(duì)關(guān)注較少的瓣膜，但其實(shí)患者人群并不少。目前全球估計(jì)有160萬嚴(yán)重三尖瓣關(guān)閉不全（TR）的患者，同時(shí)每年新增25萬的患者。每年約有5萬名二尖瓣關(guān)閉不全的新增患者。其中約有50%的二尖瓣關(guān)閉不全（MR）患者同時(shí)合并三尖瓣關(guān)閉不全（TR），而臨床上對(duì)TR治療不足（Argarwal，Cire Cardiovae Intery，2009）。而據(jù)Nath在JACC2004報(bào)道，5507例MR患者合并中重度三尖瓣關(guān)閉不全，顯著增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)（P<0.001）。而模擬外科“二瓣化”成形術(shù)，應(yīng)用Mitralign行經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)（FIM），有望成為外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的TR患者有效的替代治療方案（JACC 2015）。

陳茂教授最后總結(jié)了瓣膜疾病治療方式的改變歷程，從過去外科手術(shù)是瓣膜疾病唯一的治療手段，到外科手術(shù)成為瓣膜疾病治療的金標(biāo)準(zhǔn)，再到目前外科手術(shù)成為中低?；颊呓饦?biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀，他預(yù)計(jì)，未來經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療將成為中低?；颊叩臉?biāo)準(zhǔn)治療，再發(fā)展過渡到外科手術(shù)成為經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療禁忌證患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

TAVI治療二葉式主動(dòng)脈瓣狹窄

陳茂教授介紹，作為最為常見的先天性心臟病類型，二葉式主動(dòng)脈瓣（BAV）發(fā)生率約為0.5%～2%。因兩個(gè)瓣葉常大小不均、鈣化多不相稱、常合并瓣環(huán)擴(kuò)張及升主動(dòng)脈擴(kuò)張等特點(diǎn)。相比國(guó)外患者，我國(guó)二葉式主動(dòng)脈瓣畸形合并主動(dòng)脈瓣狹窄更為常見，且鈣化程度也往往比同外患者更明顯，因此TAVI操作方法上與國(guó)外有所不同。

目前的專家共識(shí)仍將BAV作為TAVI的相對(duì)禁忌證。但已有的資料顯示，二葉瓣的手術(shù)成功率及近/中期生存率與三葉瓣相當(dāng)，但大于中度的瓣周漏在BAV患者更為常見：我們中心已經(jīng)完成的TAVI治療的BAV患者例數(shù)占國(guó)內(nèi)前列，從數(shù)據(jù)看，約有56%的患者為BAV。手術(shù)過程中我們會(huì)常規(guī)進(jìn)行球囊預(yù)擴(kuò)張，以對(duì)所選的瓣膜尺寸及瓣膜植入后冠狀動(dòng)脈的情況進(jìn)行充分的預(yù)判。這一方法在術(shù)前影像學(xué)測(cè)值為瓣膜尺寸表中臨界值及鈣化重的患者中更有幫助。目前我們中心開展TAV！治療的BAV患者術(shù)后結(jié)局令人滿意?；颊叩难簞?dòng)力學(xué)指標(biāo)及自述癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

由此我們認(rèn)為，對(duì)于并發(fā)主動(dòng)脈瓣重度狹窄但不能接受外科手術(shù)或外科手術(shù)高危的BAV患者，在對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和解剖特點(diǎn)充分了解后，TAVI是一種可供選擇的治療手段。陳茂表示，“我們也期待國(guó)內(nèi)能有越來越多的醫(yī)生掌握TAVI操作技能，未來將有針對(duì)中國(guó)主動(dòng)脈瓣狹窄患者解剖特點(diǎn)研發(fā)的支撐力更強(qiáng)且能預(yù)防瓣周漏發(fā)生的新一代瓣膜問世，并能盡早通過我國(guó)相關(guān)部門審批，讓更多的國(guó)內(nèi)主動(dòng)脈瓣狹窄患者受益?！?/p>

專家小傳

陳茂，現(xiàn)任四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科主任、主任醫(yī)師，博士、博士后、博士生導(dǎo)師。主要擅長(zhǎng)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置入（TAVI）、冠脈介入治療；負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、國(guó)家863項(xiàng)目子項(xiàng)目等多項(xiàng)國(guó)家級(jí)課題；以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論文30余篇，累積影響因子超過150；并獲得四川省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)等多項(xiàng)獎(jiǎng)勵(lì)。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)常委，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病專委會(huì)主任委員。

隨著四川大學(xué)華西醫(yī)院學(xué)科卓越發(fā)展“1·3·5”工程對(duì)TAVI特色專項(xiàng)技術(shù)的大力支持，陳茂教授領(lǐng)導(dǎo)的心臟內(nèi)科瓣膜痛介入治療團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步深化與美國(guó)Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心、加拿大McGill大學(xué)醫(yī)學(xué)中心等高水平瓣膜病研究中心的學(xué)術(shù)交流，繼續(xù)加強(qiáng)與國(guó)家生物材料工程技術(shù)研究中心等科研院所的科研合作。以TAVI技術(shù)為核心。從人才隊(duì)伍、臨床技術(shù)、科學(xué)研究、專利及轉(zhuǎn)化等方面，全面推進(jìn)瓣膜病介入治療亞專業(yè)的建設(shè)，進(jìn)而促進(jìn)三級(jí)學(xué)科的整體發(fā)展，提升科室、醫(yī)院的核心競(jìng)爭(zhēng)力和聲譽(yù)。