滕明義,陳勇川(1.赤水市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科,貴州赤水 564700;2.第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,重慶400038)
依度沙班對(duì)比華法林預(yù)防房顫患者卒中療效及出血風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析
滕明義1*,陳勇川2#(1.赤水市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科,貴州赤水564700;2.第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,重慶400038)
目的:系統(tǒng)評(píng)價(jià)依度沙班對(duì)比華法林預(yù)防房顫患者卒中的療效及出血風(fēng)險(xiǎn),為臨床提供循證參考。方法:計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、Medline、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù),納入依度沙班對(duì)比華法林預(yù)防房顫患者卒中療效及出血風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)和提取資料,采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)卒中發(fā)生率和大出血發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果:共納入13項(xiàng)RCT,包括24 950例患者。Meta分析結(jié)果顯示,依度沙班組患者卒中發(fā)生率[RR=0.97,95%CI(0.88,1.08),P=0.60]和大出血發(fā)生率[RR=0.84,95%CI(0.59,1.19),P=0.33]與華法林組比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但亞組分析表明,當(dāng)依度沙班日劑量>30 mg時(shí),依度沙班組卒中發(fā)生率顯著低于華法林組[RR=0.84,95%CI (0.72,0.97),P=0.02];當(dāng)依度沙班日劑量為30 mg時(shí),依度沙班組大出血發(fā)生率顯著低于華法林組[RR=0.46,95%CI(0.35,0.61),P<0.001],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:相較于華法林,較高日劑量(>30 mg)的依度沙班可更有效地預(yù)防卒中的發(fā)生,而低日劑量(30 mg)的依度沙班可減少大出血風(fēng)險(xiǎn)。
依度沙班;房顫;大出血;卒中;Meta分析
房顫是最常見(jiàn)的心律失常之一,在人群中的發(fā)病率約為1%~2%[1-2]。房顫發(fā)生時(shí),心房不能將血液完全排出,導(dǎo)致血液停滯,形成凝塊,當(dāng)凝塊轉(zhuǎn)移至腦部則可引起卒中。與普通人群相比,房顫患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2~17倍[3],因此指南建議使用抗凝藥物預(yù)防和減少房顫患者發(fā)生卒中[4]。華法林是房顫患者目前臨床應(yīng)用最多的抗凝藥物,但由于其治療窗窄,易引發(fā)出血事件,并且與較多的藥物及食物存在相互作用,使其臨床應(yīng)用受限[5]。為此,近年來(lái)開(kāi)發(fā)了一系列的新型口服抗凝藥物,其中依度沙班是繼達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班之后又一個(gè)獲得美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的新型口服抗凝藥。國(guó)外已開(kāi)展了多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),對(duì)依度沙班用于房顫患者預(yù)防卒中療效及出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià),但各研究間報(bào)道的結(jié)論不一致,且各研究較為分散、樣本量偏小、臨床參考價(jià)值有限[6-8]。因此,本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了依度沙班對(duì)比華法林預(yù)防房顫患者卒中的療效及出血風(fēng)險(xiǎn),以期為臨床提供可靠的循證證據(jù)。
1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1研究類型國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT,無(wú)論是否采用分配隱藏或?qū)嵤┟し?,語(yǔ)種設(shè)定為中文和英文。
1.1.2研究對(duì)象房顫患者,年齡≥18歲,性別不限,非瓣膜性房顫患者卒中一級(jí)預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(CHADS2)得分≥1。
1.1.3干預(yù)措施試驗(yàn)組患者給予依度沙班治療,對(duì)照組患者依據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)給予華法林治療,療程不限。
1.1.4結(jié)局指標(biāo)以卒中(包括體循環(huán)栓塞)發(fā)生率為主要療效指標(biāo),大出血發(fā)生率為主要安全性指標(biāo),并以藥物不同劑量進(jìn)行亞組分析。
1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT、非治療性試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道等;②對(duì)照組為安慰劑或其他抗血栓藥物;③隨訪時(shí)間<12周。
1.2檢索策略
計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、Medline、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù),并追查了所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“依度沙班”“抗血栓藥物”“房顫”;英文檢索詞包括“Edoxaban”“Antithrombotics”“Atrial fibrillation”。檢索方式包括主題詞檢索和自由詞檢索,檢索年限均從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2016年2月。
1.3資料提取
首先,依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),由兩位研究者通過(guò)閱讀題目和摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià),排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,繼續(xù)閱讀全文,最終確定是否納入。然后,交叉核對(duì)篩選的結(jié)果,如果有不同意見(jiàn)則通過(guò)討論或征求第三方協(xié)助裁決。提取的信息包括:文獻(xiàn)的一般資料(作者、發(fā)表年份、研究類型/地區(qū)、藥物劑量、隨訪時(shí)間)、患者基本特征、質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)和結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)等。
1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)
采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具從以下6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià):隨機(jī)方法、分配隱藏、參與者與實(shí)施者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道結(jié)果、其他偏倚。
1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)指標(biāo)。納入研究間的異質(zhì)性采用q檢驗(yàn),P<0.1為顯著性水準(zhǔn),異質(zhì)性大小以I2值表示(范圍0~100%)。經(jīng)q檢驗(yàn),若差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.1或P<0.1且I2<50%),選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1且I2≥50%),則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1納入研究基本信息
共檢索出英文文獻(xiàn)155篇,中文文獻(xiàn)12篇,剔除非RCT后,英文文獻(xiàn)剩余6篇,中文文獻(xiàn)剩余0篇,詳細(xì)閱讀英文文獻(xiàn)摘要或全文,發(fā)現(xiàn)內(nèi)容重復(fù)的1篇,最終共納入5篇(項(xiàng))研究。其中,3篇文獻(xiàn)采用2個(gè)依度沙班劑量試驗(yàn)組進(jìn)行研究,1篇文獻(xiàn)采用3個(gè)依度沙班劑量試驗(yàn)組進(jìn)行研究,1篇文獻(xiàn)采用4個(gè)依度沙班劑量試驗(yàn)組進(jìn)行研究,5篇文獻(xiàn)均以華法林作為對(duì)照組,因此本文按13項(xiàng)研究(24 950例患者)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。納入研究基本信息見(jiàn)表1。
表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies
2.2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果
13項(xiàng)研究均提及了隨機(jī),6項(xiàng)研究提及分配隱藏[6,9],所有研究均實(shí)施雙盲,但均無(wú)不完整數(shù)據(jù)報(bào)道、選擇性報(bào)道研究結(jié)果和其他偏倚。
2.3Meta分析結(jié)果
2.3.1卒中發(fā)生率8項(xiàng)研究報(bào)道了卒中發(fā)生率[7-9],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.06,I2=49%),采用固定效應(yīng)模型分析,詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示,依度沙班組卒中發(fā)生率與華法林組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.97,95%CI(0.88,1.08),P=0.60]。納入的8項(xiàng)研究中,3項(xiàng)研究依度沙班日劑量為30 mg,5項(xiàng)研究依度沙班日劑量>30 mg。按照兩種不同劑量進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示:當(dāng)依度沙班日劑量為30 mg時(shí),依度沙班組卒中發(fā)生率與華法林組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.11,95%CI(0.97,1.28),P=0.14];當(dāng)依度沙班日劑量>30 mg時(shí),依度沙班組卒中發(fā)生率顯著低于華法林組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.84,95%CI(0.72,0.97),P=0.02]。
圖1 兩組患者卒中發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of stroke in 2 groups
2.3.2大出血發(fā)生率13項(xiàng)研究報(bào)道了大出血發(fā)生率[7-10],各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001,I2=83%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示,依度沙班組大出血發(fā)生率與華法林組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.84,95%CI (0.59,1.19),P=0.33]。納入的13項(xiàng)研究中,5項(xiàng)研究依度沙班日劑量為30 mg,8項(xiàng)研究依度沙班日劑量>30 mg。按照兩種不同劑量進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示:當(dāng)依度沙班日劑量為30 mg時(shí),依度沙班組大出血發(fā)生率顯著低于華法林組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.46,95%CI(0.35,0.61),P<0.001];當(dāng)依度沙班日劑量>30 mg時(shí),依度沙班組大出血發(fā)生率與華法林組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24,95%CI(0.77,2.02),P= 0.38]。
2.4發(fā)表偏倚分析
選擇卒中發(fā)生率和大出血發(fā)生率為指標(biāo),以各研究的RR值為橫坐標(biāo),RR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE(logRR)為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖,詳見(jiàn)圖3、圖4。由圖3可知,大部分點(diǎn)位于95%CI內(nèi),但分布在垂直線左側(cè)的點(diǎn)明顯比右側(cè)多,說(shuō)明依度沙班對(duì)房顫患者卒中發(fā)生率的結(jié)論可能存在一定的偏倚;由圖4可知,各點(diǎn)垂直線左右分布較均勻,說(shuō)明依度沙班對(duì)房顫患者大出血發(fā)生率的結(jié)論存在發(fā)表偏倚的可能性較小。
圖3 卒中發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted unnel plot of the incidence of stroke
圖4 大出血發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of the incidence of excessive bleeding
本次Meta分析采用卒中發(fā)生率作為主要療效指標(biāo),大出血發(fā)生率作為主要安全性指標(biāo),主要原因:(1)卒中是房顫患者血栓栓塞性并發(fā)癥最常見(jiàn)的表現(xiàn)類型。在非瓣膜房顫患者中,缺血性卒中的年發(fā)生率約為5%,是無(wú)房顫患者的2~7倍;瓣膜性房顫卒中發(fā)生率是無(wú)房顫患者的17倍,并且隨著年齡的增長(zhǎng),這種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高,房顫所致卒中占所有卒中的20%[11-14]。此外,房顫相關(guān)卒中與非房顫相關(guān)的卒中相比,癥狀更重,常為致死性卒中,且更容易復(fù)發(fā),死亡率為非房顫相關(guān)卒中的2倍,醫(yī)療費(fèi)用為非房顫相關(guān)卒中的1.5倍[15]。因此,本研究以卒中發(fā)生率作為主要療效指標(biāo)。(2)抗凝治療是預(yù)防房顫患者卒中的重要措施,但抗凝同時(shí)亦將增加出血風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究顯示,出血與不良預(yù)后直接相關(guān)[16-17],而患者的臨床癥狀也因出血量不同存在明顯差異,特別是大出血可導(dǎo)致患者的血紅蛋白迅速下降,直接造成血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,從而發(fā)生休克,甚至危及生命[18]。因此,本研究以大出血發(fā)生率作為主要安全性指標(biāo)。
本次研究結(jié)果表明,盡管納入的多項(xiàng)研究表明依度沙班組卒中發(fā)生率和大出血發(fā)生率低于華法林組,但Meta分析結(jié)果仍然沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的折點(diǎn)(P值分別為0.60和0.33),主要原因可能是納入的研究大多考察了多種給藥劑量,而劑量本身是藥效的重要影響因素,將全部劑量綜合分析時(shí),各研究異質(zhì)性較大(I2為49%和83%),臨床效應(yīng)差異不易顯現(xiàn),因此本次Meta分析對(duì)納入的研究按照不同劑量進(jìn)行了亞組分析。
卒中發(fā)生率亞組分析發(fā)現(xiàn),相對(duì)于華法林,低劑量的依度沙班(日劑量為30 mg)不能顯著降低卒中發(fā)生率,異質(zhì)性較整體分析明顯降低(I2=2%);較高劑量依度沙班組(日劑量>30 mg)卒中發(fā)生率則明顯低于華法林組,異質(zhì)性較整體分析也明顯降低(I2=13%)。該結(jié)果一方面提示,組間采用不同的給藥劑量是各研究的異質(zhì)性來(lái)源之一;另一方面說(shuō)明較高劑量依度沙班組的療效優(yōu)勢(shì)可能是由其本身的藥理機(jī)制所決定。依度沙班為凝血因子Ⅹa的高特異性直接抑制劑,它在內(nèi)源性和外源性兩條凝血途徑的會(huì)聚點(diǎn)發(fā)揮作用,無(wú)需抗凝血酶原Ⅲ的參與而直接發(fā)揮抗凝作用,可抑制游離的凝血因子Ⅹa、凝血酶Ⅱa以及凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集[19],因此臨床應(yīng)用依度沙班時(shí)應(yīng)注意劑量的選擇。
大出血發(fā)生率亞組分析發(fā)現(xiàn),相對(duì)于華法林,較高劑量(日劑量>30 mg)的依度沙班組大出血發(fā)生率與華法林組無(wú)顯著性差異,異質(zhì)性較整體分析有所降低(I2=73%);低劑量(日劑量為30 mg)的依度沙班組大出血發(fā)生率則明顯低于華法林組,異質(zhì)性較整體分析明顯降低(I2=26%)。該結(jié)果同樣提示組間采用不同的給藥劑量是各研究的異質(zhì)性來(lái)源之一。由于華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝清除,藥物活性易受肝藥酶影響,而且其血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98%~99%,導(dǎo)致華法林的藥物活性個(gè)體差異大,治療窗窄,易引發(fā)出血事件;而依度沙班大多以原型存在于血漿中,很少一部分通過(guò)CYP3A4代謝,血漿蛋白結(jié)合率約為55%,且食物不影響其吸收[20-21]。體外研究顯示,依度沙班不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8/9、2C19、2D6、2E1、3A4的活性,也不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP3A4或者是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性[22]。因此,相對(duì)于華法林,依度沙班可能與其他藥物及食物較少存在相互作用,這也可能是低劑量的依度沙班大出血發(fā)生率顯著低于華法林的原因之一。
綜上所述,相較于華法林,較高劑量的依度沙班可更有效地預(yù)防卒中的發(fā)生,而低劑量的依度沙班可減少大出血風(fēng)險(xiǎn),因此依度沙班可為房顫患者治療提供新的參考。但值得注意的是,倒漏斗圖分析提示納入的文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚,因此還需要更多前瞻性、大樣本的RCT,使研究結(jié)果更具客觀性和可靠性。
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(編輯:申琳琳)
Meta-analysis of Stroke Efficacy and Bleeding Risk of Edoxaban versus Warfarin in the Prevention of Patients withAtrial Fibrillation
TENG Mingyi1,CHEN Yongchuan2(1.Dept.of Internal Medicine,Chinese Medical Hospital of Chishui City,Guizhou Chishui 564700,China;2.Dept.of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Third Military Medical University,Chongqing 400038,China)
OBJECTIVE:To systematically review the effect of stroke efficacy and bleeding risk of edoxaban versus warfarin in the prevention of patients with atrial fibrillation,and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS:Retrieved from Cochrane Library,Medline,EMBase,CJFD,Wangfang Database and VIP Database,randomized controlled trials (RCT)about the stroke efficacy and bleeding risk of edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation were collected.Meta-analysis was performed for the incidences of stoke and excessive hemorrhage by using Rev Man 5.3 software after data extract/RESULTS:Totally 13 RCTs were included,involving 24 950 patients.Results of Meta-analysis showed,compared with warfarin group,there were no significant differences in the incidences of stoke[RR=0.97,95%CI(0.88,1.08),P=0.60]and excessive hemorrhage[RR=0.84,95%CI(0.59,1.19),P=0.33]in edoxaban group.But the subgroup analysis showed,when daily dose of edoxaban was more than 30 mg,the incidence of stroke in edoxaban group was significantly lower than warfarin group[RR=0.84,95% CI(0.72,0.97),P=0.02];when it was 30 mg,the incidence of excessive bleeding in edoxaban group was significantly lower than warfarin group[RR=0.46,95%CI(0.35,0.61),P<0.001],the difference was statistically significant.CONCLUSIONS:Compared with warfarin,higher doses(>30 mg/d)of edoxaban can more effectively prevent the occurrence of stroke and low doses(30 mg/d)can reduce the risk of excessive bleeding.
Edoxaban;Atrial fibrillation;Excessive bleeding;Stroke;Meta-analysis
R541.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼A
1001-0408(2016)24-3385-05
10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.23
*副主任醫(yī)師。研究方向:心血管病。電話:0851-22889726。E-mail:tengmingyif@163.com
副主任藥師,碩士生導(dǎo)師。研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。電話:023-68754462。E-mail:zwmcyc@163.com
2016-02-29
2016-06-22)