微乳液相色譜法測定厄貝沙坦片中厄貝沙坦的含量及有關(guān)物質(zhì)

鄭艾妮，王柳云，余諾君，李寧（廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州510006）

微乳液相色譜法測定厄貝沙坦片中厄貝沙坦的含量及有關(guān)物質(zhì)

鄭艾妮，王柳云，余諾君，李寧
（廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州510006）

目的建立一種微乳液相色譜法測定厄貝沙坦片的質(zhì)量分?jǐn)?shù)及有關(guān)物質(zhì)。方法 采用 Agela technologies odyssil C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），以SDS-正丁醇-環(huán)己烷-水（質(zhì)量比3.0∶6.0∶0.8∶92.2）為流動相，柱溫30℃，流速1.0 mL/min，進(jìn)樣量20 μL，檢測波長230 nm。結(jié)果有關(guān)物質(zhì)與主要成分可以完全分離。厄貝沙坦在50.01～175.04 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好（r=0.999 2，n=6），檢測限為0.02 μg/mL，平均回收率為100.4%（RSD=1.0%，n=9）。有關(guān)物質(zhì)在0.075 3～0.351 8 μg/mL范圍內(nèi)呈線性，檢測限為0.025 μg/mL，平均回收率為100.5%（RSD=1.1%，n=9）。2個規(guī)格的厄貝沙坦片中厄貝沙坦的平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為99.4%和99.8%。結(jié)論建立的微乳液相色譜法檢測厄貝沙坦及相關(guān)物質(zhì)快速、準(zhǔn)確、重復(fù)性好且綠色環(huán)保，減少了有機溶劑的使用。

厄貝沙坦片；微乳液相色譜法；厄貝沙坦；有關(guān)物質(zhì)

厄貝沙坦是一種高選擇性Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可用于治療高血壓［1］，包括輕度至中度高血壓［2］或2型糖尿病、腎?。?］。厄貝沙坦具有良好的降壓作用，可通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）達(dá)到控制血壓。目前，厄貝沙坦的測定方法主要有HPLC/MS［4］、UPLC-MS/MS［5］、HPLC［5-10］和紫外分光光度法［11］。

厄貝沙坦是弱極性物質(zhì)，中國藥典和美國藥典記載均使用磷酸-三乙胺溶液和洗脫能力強的乙腈對厄貝沙坦進(jìn)行質(zhì)量控制和雜質(zhì)檢查［12-13］；文獻(xiàn)［14-16］報道則使用占較大比例的乙腈來分離厄貝沙坦及相關(guān)物質(zhì)，毒性較大。本研究采用綠色環(huán)保、水相約占體積分?jǐn)?shù)90%的微乳液作為流動相，大大減少了有機溶劑的使用，能快速、有效地測定厄貝沙坦及有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，為厄貝沙坦及其制劑的質(zhì)量控制提供有效可行的分析方法。

1　儀器與試藥

Shimadzu HPLC色譜系統(tǒng)（包括LCsolution液相色譜數(shù)據(jù)工作站、SPD-20A紫外檢測器、Shimadzu LC-20AB泵）；AT-330柱溫箱（天津奧特賽恩斯儀器有限公司）；Agela technologies odyssil C18柱（4.6 mm ×250 mm，5 μm）；AKQ-100超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司，頻率:40 kHz；功率:100 W）；FA1004N電子分析天平、JZ8002分析天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；PHS-3C精密酸度計（廣州科域新材料科技有限公司）。

厄貝沙坦對照品（美國藥典對照品，批號: GOH216）；厄貝沙坦有關(guān)物質(zhì)A對照品（美國藥典對照品，批號:F11362，質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于99.8%）；厄貝沙坦片（本校藥物制劑教研室制備，規(guī)格:150 mg/片，批號:201307231、201307232、201307233；300 mg/片，批號:201309231、201309232、201309233）；厄貝沙坦原料（浙江普洛家園藥業(yè)公司，批號:1018-1304003V）；甲醇、乙腈（色譜純，美國J.T.Baker公司）；聚氧乙烯月桂醚 （Brij35，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.9%，Amresco公司）；十二烷基硫酸鈉（SDS，分析純，天津市福晨化學(xué)試劑廠）；其他試劑均為分析純；水為蒸餾水（屈臣氏集團）。

2　方法與結(jié)果

2.1溶液的配制

微乳的制備:將SDS、正丁醇、環(huán)己烷、水按質(zhì)量分?jǐn)?shù)3.0%、6.0%、0.8%、92.2%比例依次混合，超聲溶解，并調(diào)節(jié)pH至4.0。

厄貝沙坦對照品儲備液的制備:精密稱取厄貝沙坦對照品50.01 mg，置于100 mL容量瓶中，加入甲醇溶解并稀釋至刻度，制成質(zhì)量濃度為0.500 1 mg/mL的厄貝沙坦對照品儲備液。

厄貝沙坦對照品溶液的制備:精密量取上述厄貝沙坦對照品儲備液2 mL，置于10 mL容量瓶中，加入甲醇溶解并稀釋至刻度，配制成質(zhì)量濃度0.100 0 mg/mL的厄貝沙坦對照品溶液。

供試品溶液的制備:取本品 10片（批號: 201309231），約2.7 g，精密稱定，研細(xì)，精密稱取0.018 1 g（相當(dāng)于10.01 mg厄貝沙坦），置于100 mL容量瓶中，加甲醇配制成厄貝沙坦質(zhì)量濃度0.100 1 mg/mL的供試品溶液。

有關(guān)物質(zhì)A對照品儲備液的制備:取有關(guān)物質(zhì)A 10 mg，精密稱定，置500 mL容量瓶中，加甲醇溶解稀釋至刻度，得0.020 1 mg/mL的對照品溶液。再精密吸取上述對照品溶液5 mL，置100 mL容量瓶中，制成質(zhì)量濃度1.005 0 μg/mL的有關(guān)物質(zhì)A對照品儲備液。

有關(guān)物質(zhì)A對照品溶液的制備:精密量取有關(guān)物質(zhì)A儲備液2 mL，置10 mL容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，制成質(zhì)量濃度為0.201 0 μg/mL的有關(guān)物質(zhì)A對照品溶液。

系統(tǒng)適用性溶液:分別取有關(guān)物質(zhì)A和厄貝沙坦對照品各3.5 mg，精密稱定，置100 mL容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，分別配制得有關(guān)物質(zhì)A、厄貝沙坦對照品質(zhì)量濃度0.035 0mg/mL的系統(tǒng)適用性溶液。

2.2色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

色譜柱:Agela technologies odyssil C18柱（4.6 mm ×250 mm，5 μm），流動相:SDS-正丁醇-環(huán)己烷-水（質(zhì)量比3.0∶6.0∶0.8∶92.2），柱溫:30℃，流速:1.0 mL/min，進(jìn)樣量:20 μL，檢測波長:230 nm。精密吸取“2.1”項下的系統(tǒng)適用性溶液20 μL，注入液相色譜儀，重復(fù)進(jìn)樣6次，按上述色譜條件測定并記錄色譜圖。6次測定結(jié)果中厄貝沙坦和有關(guān)物質(zhì)A峰面積的RSD值分別為1.1%和1.2%，均小于2.0%；保留時間的RSD值分別為0.8%和0.7%，小于1.0%；拖尾因子的 RSD值分別為0.8%和0.6%，小于1.0%；有關(guān)物質(zhì)A跟厄貝沙坦峰的分離度大于5.0，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，說明本方法的系統(tǒng)適用性良好。

2.3 有關(guān)物質(zhì)的測定

2.3.1專屬性試驗

2.3.1.1 空白對照試驗 取處方配比空白輔料混合粉末適量，精密稱定，用甲醇溶解配制得0.1 mg/mL的空白輔料溶液，分別精密吸取空白溶劑、空白輔料溶液、“2.1”項下的供試品、系統(tǒng)適用性溶液各20 μL，注入液相色譜儀，按“2.2”項下條件測定，色譜圖見圖1。結(jié)果顯示空白溶劑和空白輔料無干擾。

圖1　厄貝沙坦專屬性試驗的HPLC色譜圖Figure 1 HPLC chromatograms of irbesartan tablets forspecificity test

2.3.1.2 酸、堿、氧化破壞試驗 精密稱定厄貝沙坦樣品（批號:201307231）5片，共1.335 0 g，平均分成3份，每份0.044 5 g（相當(dāng)于厄貝沙坦25.00 mg），分別置于25 mL容量瓶中，分別精密加入1 mol/L HCl溶液、1 mol/L NaOH溶液、3%（體積分?jǐn)?shù)）H2O2溶液各5 mL，超聲至均勻，避光靜置24 h。加甲醇稀釋至刻度，分別取1 mL置10 mL容量瓶中，酸、堿破壞溶液分別調(diào)pH至中性，3份溶液分別加甲醇稀釋至刻度，作為酸、堿、氧化破壞試驗溶液。再分別取空白輔料、原料藥各25 mg，按照上述步驟操作，分別得到空白輔料、原料藥的破壞試驗溶液。分別精密吸取20 μL，注入高效液相色譜儀，按“2.2”項下條件測定，空白輔料，原料藥，樣品的酸、堿、氧化破壞色譜圖見圖2。結(jié)果顯示本品在酸條件下沒有產(chǎn)生明顯的雜質(zhì)，堿和氧化條件下樣品雜質(zhì)有所增加，其中2個未知雜質(zhì)（圖2B的a和b）為厄貝沙坦在堿破壞條件下的降解產(chǎn)物，堿和氧化破壞均產(chǎn)生了有關(guān)物質(zhì)A（圖2中的雜質(zhì)c），所有雜質(zhì)峰均能與厄貝沙坦峰完全分離，且溶劑和輔料對有關(guān)物質(zhì)的測定不干擾，說明本方法專屬性良好。

圖2　酸（A）、堿（B）、氧化（C）破壞試驗的HPLC色譜圖Figure 2 HPLC chromatograms of irbesartan tablets for damage tests of acid（A），alkali（B）and oxidative（C）

2.3.2線性范圍的考察 分別精密量取“2.1”項下質(zhì)量濃度1.005 0 μg/mL的厄貝沙坦有關(guān)物質(zhì)A儲備液0.75、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5 mL，分別置于10 mL容量瓶中，加入甲醇稀釋至刻度，配制成質(zhì)量濃度分別為0.075 3、0.100 5、0.150 8、0.201 0、0.251 2、0.301 5、0.351 8 μg/mL的系列對照品溶液。按“2.2”項下色譜條件測定，以厄貝沙坦有關(guān)物質(zhì)A峰面積（A）為縱坐標(biāo)，溶液質(zhì)量濃度（ρ）為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，計算得線性方程為A=8.163 4×104ρ+ 204.42，r=0.999 4（n=6）。說明厄貝沙坦有關(guān)物質(zhì)A在0.075 3～0.351 8 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

2.3.3精密度試驗 精密吸取“2.1”項下的厄貝沙坦對照品溶液20 μL注入液相色譜儀，重復(fù)進(jìn)樣6次，按“2.2”項下色譜條件測定并記錄色譜圖。結(jié)果厄貝沙坦峰面積的RSD值為1.0%，小于2.0%，表明儀器精密度良好。

2.3.4重復(fù)性試驗 取同一批厄貝沙坦片（批號: 201307231）適量，共6份，分別按“2.1”項下方法制備供試品溶液，分別精密吸取20 μL進(jìn)樣，按“2.2”項下色譜條件測定。結(jié)果6份供試品溶液中厄貝沙坦有關(guān)物質(zhì)A質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD值為1.8%，表明本方法重復(fù)性良好。

2.3.5穩(wěn)定性試驗 取同一批厄貝沙坦片（批號: 201307231），按“2.1”項下方法制備2份厄貝沙坦供試品溶液，分別貯存在室溫與冰箱冷藏室（4℃）中，在0、2、4、6、8、10、16 h分別精密吸取20 μL注入液相色譜儀，按“2.2”項下方法測定。結(jié)果室溫下有關(guān)物質(zhì)A、最大雜質(zhì)、總雜質(zhì)峰面積的RSD值分別為1.51%、4.10%、2.83%，4℃下有關(guān)物質(zhì)A、最大雜質(zhì)、總雜質(zhì)峰面積的RSD值分別為5.49%、1.37%、1.78%，均小于10%，表明供試品溶液在室溫下放置16 h穩(wěn)定性良好。

2.3.6回收率試驗 取厄貝沙坦片（批號:201307231）10片，精密稱定，總質(zhì)量為2.684 5 g，研細(xì)，稱取約0.017 9 g（相當(dāng)于10.00 mg厄貝沙坦），共9份，3份為1組，分別置于100 mL容量瓶中。每組分別加入“2.1”項下1.0050 μg/mL的有關(guān)物質(zhì)A對照品儲備液10、20、30 mL，加甲醇定容至刻度，制得有關(guān)物質(zhì) A質(zhì)量濃度分別為0.100 5、0.201 0、0.301 5 μg/mL的供試品溶液。分別取上述供試品溶液20 μL進(jìn)樣，依法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，得3組溶液中有關(guān)物質(zhì)A的回收率分別為101.1%、100.3%、100.1%（n=3），平均回收率為100.5%，RSD=1.1%，表明本方法準(zhǔn)確可靠。

2.4厄貝沙坦質(zhì)量分?jǐn)?shù)的測定

2.4.1線性范圍的考察 精密量取“2.1”項下質(zhì)量濃度0.500 1 mg/mL的厄貝沙坦對照品儲備液1.0、1.5、2、2.5、3、3.5 mL，分別置于10 mL容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，分別配制成質(zhì)量濃度為50.01、75.02、100.02、125.02、150.03、175.04 μg/mL的系列厄貝沙坦對照品溶液。按“2.2”項下色譜條件測定，以厄貝沙坦峰面積（A）為縱坐標(biāo)，溶液質(zhì)量濃度（ρ）為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，計算得線性方程為A=8.116 8×104ρ+ 2.612 75×104，r=0.999 2（n=6）。結(jié)果表明，厄貝沙坦在50.01～175.04 μg/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

2.4.2重復(fù)性試驗 同“2.3.4”項下操作，結(jié)果顯示6份供試品溶液中厄貝沙坦質(zhì)量分?jǐn)?shù)的 RSD為0.6%，表明本方法重復(fù)性良好。

2.4.3穩(wěn)定性試驗 同“2.3.5”項下方法操作，室溫下和冷凍下厄貝沙坦峰面積的RSD值分別為0.75% 和0.65%，表明供試品溶液在室溫放置16 h穩(wěn)定。

2.4.4檢測限與定量限的測定 取0.100 0 mg/mL的厄貝沙坦對照品溶液，逐步稀釋，分別注入高效液相色譜儀，依法測定并記錄色譜圖，色譜圖中主峰峰高約為基線噪聲3倍（S/N=3）時記為檢測限，主峰峰高約為基線噪聲10倍時（S/N=10）記為定量限。結(jié)果得厄貝沙坦檢測限為0.02 μg/mL，定量限為0.1 μg/mL。

2.4.5回收率試驗 取厄貝沙坦片（批號:201307231）10片，精密稱定，總質(zhì)量為2.676 1 g，研細(xì)，稱取約0.008 9 g（相當(dāng)于4.99 mg厄貝沙坦），共9份，3份為1組。分別置于100 mL容量瓶中，每組分別加入“2.1”項下0.500 1 mg/mL厄貝沙坦對照品儲備液6、10、14 mL，加甲醇定容至刻度，制得厄貝沙坦質(zhì)量濃度分別為79.91、99.91、119.91 μg/mL的供試品溶液。分別精密吸取上述供試品溶液20 μL進(jìn)樣，依法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，得3組溶液中厄貝沙坦的回收率分別為99.7%、101.0%、100.6%（n=3），平均回收率為100.4%，RSD值為1.0%，表明本方法準(zhǔn)確可靠。

2.5樣品中厄貝沙坦與有關(guān)物質(zhì)的測定

分別取6 批厄貝沙坦片 （201309231、201309232、201309233、201309231、201309232、201309233），按“2.1”項下供試品溶液的制備方法操作，每批平行操作3次，分別取各供試品溶液20 μL進(jìn)行測定。結(jié)果顯示有關(guān)物質(zhì)A、單個雜質(zhì)、總雜質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別在0.2%、0.2%、0.5%范圍內(nèi)，2個規(guī)格6批樣品的有關(guān)物質(zhì)檢查均合格。6批樣品中厄貝沙坦質(zhì)量分?jǐn)?shù)均在95.0%～105.0%范圍內(nèi)，樣品質(zhì)量分?jǐn)?shù)符合規(guī)定。見表1。

3　討論

3.1檢測波長的選擇

制備相同質(zhì)量濃度的空白輔料、厄貝沙坦、有關(guān)物質(zhì)A溶液和空白溶劑，在200～400 nm進(jìn)行紫外掃描，厄貝沙坦在205 nm處有較強吸收，在220、230 nm處的吸收也較大；但在205、220 nm處輔料有干擾。而230 nm處厄貝沙坦與有關(guān)物質(zhì)A的吸收均較大，因此選擇230 nm為本品的檢測波長。

3.2表面活性劑的選擇

考察了SDS和Brij35作為表面活性劑對分離的影響，Brij35作為表面活性劑洗脫能力相對較弱，厄貝沙坦和有關(guān)物質(zhì)可達(dá)到分離，但分析時間太長。而SDS的洗脫能力較強，厄貝沙坦和有關(guān)物質(zhì)可以分離且分析時間較短，故選擇SDS為表面活性劑。

表1　6批厄貝沙坦片中有關(guān)物質(zhì)檢查和厄貝沙坦質(zhì)量分?jǐn)?shù)測定結(jié)果Table 1 Determination results of irbesartan and the related substances in irbesartan tablets of two specifications of 6 batches of samples（s）　w/%

表1　6批厄貝沙坦片中有關(guān)物質(zhì)檢查和厄貝沙坦質(zhì)量分?jǐn)?shù)測定結(jié)果Table 1 Determination results of irbesartan and the related substances in irbesartan tablets of two specifications of 6 batches of samples（s）　w/%

規(guī)格　　批號　　有關(guān)物質(zhì)A　　最大雜質(zhì)　　總雜質(zhì)　　厄貝沙坦　　平均標(biāo)示量150 mg/片　201307231　0.12±0.9　0.14±1.1　0.26±1.1　98.7±1.1　99.4±0.6 201307232　0.07±0.7　0.14±1.0　0.21±0.9　99.6±0.6 201307233　0.15±0.7　0.15±0.8　0.30±1.0　100.0±0.2 300 mg/片　201309231　0.09±1.1　0.14±1.0　0.26±0.8　99.7±0.6　99.8±0.4 201309232　0.12±0.6　0.13±0.8　0.25±1.0　99.0±0.2 201309233　0.08±0.8　0.10±1.1　0.18±1.2　100.7±0.4

3.3油相的選擇

考察了正辛醇、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷作為油相對分離的影響，結(jié)果顯示對厄貝沙坦和有關(guān)物質(zhì)的洗脫能力由小到大依次排列為正辛醇＜環(huán)己烷＜正己烷＜正庚烷。正庚烷和正己烷的洗脫能力太強，不適合分離，而正辛醇的洗脫能力太弱，分析時間太長，環(huán)己烷的洗脫能力適中，適合厄貝沙坦和有關(guān)物質(zhì)的分離；故選擇環(huán)己烷作為油相。

3.4流動相pH的選擇

采用SDS-正丁醇-環(huán)己烷-水（質(zhì)量比3.0∶6.0∶0.8∶92.2）為微乳流動相，分別考察pH值為3、4、5、6時對分離選擇性的影響，結(jié)果表明:pH為3時，保留因子較大，分離時間過長；pH為5時，保留降低，不利于分離且柱效較低；pH為4時，柱效較高且分離時間較短，故調(diào)節(jié)流動相pH值為4。

本研究采用微乳液相色譜法分離厄貝沙坦和有關(guān)物質(zhì)，通過對檢測波長、表面活性劑、油相、流動相pH的選擇，確定了最佳微乳流動相體系，并進(jìn)行了方法學(xué)考察，結(jié)果表明本方法快速、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，可用于厄貝沙坦和有關(guān)物質(zhì)的分離檢測。

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［15］梁艷芬，許麗媛，黎亮星，等.HPLC測定厄貝沙坦片有關(guān)物質(zhì)［J］.食品與藥品，2015，17（4）:235-240.

［16］江東波，馬曉鸝，蔡偉明，等.RP-HPLC法測定厄貝沙坦緩釋膠囊中主藥及有關(guān)物質(zhì)的含量［J］.中國藥房，2009，20（4）:286-287.

（責(zé)任編輯：劉曉涵）

Determination of irbesartan tablets and related substances by microemulsion liquid chromatography

ZHENG Aini，WANG Liuyun，YU Nuojun，LI Ning
（School of Pharmacy，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

Objective A microemulsion liquid chromatography method was developed for the determination of irbesartan and related substances in tablets.Methods Chromatographic separation was performed on a Agela technologies odyssil C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）at the column temperature of 30℃.The mobile phase was SDS-butylalcohol-cyclohexane-water（3.0∶6.0∶0.8∶92.2）at a flow-rate of 1.0 mL/min and the injection volume was 20 μL.The detection wavelength was 230 nm.Results Related substances were completely separated from the major constituents.In the range of 50.01 to 175.04 μg/mL（r=0.999 2，n= 6），it has a good linear relationship for irbesartan with the peak area.The average recovery of irbesartan was 100.4%（RSD=1.0%，n=9）and it′s detection limit was 0.02 μg/mL.While the related compound A was linear over the range of 0.075 3-0.351 8 μg/mL，with a detection limit of 0.025 μg/mL and it′s average recovery was 100.5% （RSD=1.1%，n=9）.The contents of 2 specifications were 99.4%and 99.8%，respectively.Conclusion A rapid，accurate and reproducible determination method of irbesartan and related substances with microemulsion liquid chromatography was established.It was green and environmental，and could reduce the use of organic solvents.

irbesartan tablets；MELC；irbesartan；related substance

R927.2

A

1006-8783（2016）04-0444-05

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016041305

2016-04-13

國家自然科學(xué)基金（81173525）

鄭艾妮（1992—），女，2015級碩士研究生，主要從事藥物食品分析與質(zhì)量控制研究，Email:13694237621@163.com；通信作者:李寧（1959—），女，教授，主要從事天然藥物及化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，電話:020-39352136，Email: 13724117338@163.com。

網(wǎng)絡(luò)出版時間:2016-07-06 10:39 網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160706.1039.002.html