黑逍遙散及腎四味對(duì)乳腺癌他莫昔芬治療引起的類更年期癥狀的臨床效果分析

付烊襄陽市中醫(yī)院腫瘤科，湖北襄陽441000

黑逍遙散及腎四味對(duì)乳腺癌他莫昔芬治療引起的類更年期癥狀的臨床效果分析

付烊
襄陽市中醫(yī)院腫瘤科，湖北襄陽441000

目的探討黑逍遙散及腎四味對(duì)乳腺癌他莫昔芬治療患者類更年期癥狀的臨床效果。方法使用隨機(jī)數(shù)字表法將100例經(jīng)組織學(xué)檢驗(yàn)確診為乳腺癌的患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各50例。所有患者服用他莫昔芬，觀察組同時(shí)服用中藥黑逍遙散及腎四味，對(duì)照組口服維生素B1、B6及谷維素，連用4個(gè)月。分別于治療前、治療2個(gè)月、4個(gè)月后對(duì)比兩組患者Kupperman評(píng)分，雌激素水平（E2、FSH），血清腫瘤標(biāo)志物（CA15-3和CA125）水平及生存質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果治療2個(gè)月后，對(duì)照組和觀察組癥狀改善總有效率分別為8.00%和60.00%，Kupperman評(píng)分分別為（40.26±5.43）分和（25.30±5.12）分；治療4個(gè)月后，對(duì)照組和觀察組癥狀改善總有效率分別為24.00%和84.00%，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組Kupperman評(píng)分分別為（37.90±4.19）分和（15.59±6.36）分，觀察組顯著低于對(duì)照組（P<0.05）；治療2個(gè)月和4個(gè)月后，兩組E2和FSH水平，CA15-3和CA125水平的比較均無顯著性差異（P>0.05）。結(jié)論黑逍遙散及腎四味對(duì)乳腺癌他莫昔芬治療引起的類更年期癥狀具有良好的療效，可顯著提高患者生存質(zhì)量，安全有效，且未增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推薦。

黑逍遙散；腎四味；乳腺癌；他莫昔芬；類更年期

Oncol Prog,2016,14(1)

乳腺癌為女性常見惡性腫瘤，其患病率在世界范圍內(nèi)逐年增高，且發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，是嚴(yán)重威脅婦女健康及生命的主要疾病之一[1]。目前，采用雌激素受體拮抗劑或芳香化酶抑制劑是治療乳腺癌的重要手段，在乳腺癌術(shù)后輔助放化療結(jié)束后，對(duì)于雌激素受體陽性的患者，需進(jìn)一步接受阻斷雌激素對(duì)受體作用的治療[2-3]。他莫昔芬是常用的雌激素拮抗劑，其抗雌激素作用會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸的平衡失調(diào)，影響體溫調(diào)節(jié)中樞和其他調(diào)節(jié)系統(tǒng)的作用，如睡眠、情感、記憶等方面神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)心煩易怒、潮熱汗出、抑郁疑心、頭痛、記憶減退、失眠等癥狀[4-5]。對(duì)于上述癥狀，采用中醫(yī)藥治療本病具有較大優(yōu)勢(shì)。本研究以疏肝益腎、寧心安神為治療原則，黑逍遙散及腎四味化裁長期臨床使用，以干預(yù)乳腺癌他莫昔芬治療引起類更年期癥狀，具體內(nèi)容報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取自2011年1月至2014年1月于襄陽市中醫(yī)院收治的經(jīng)組織學(xué)檢驗(yàn)確診為乳腺癌的患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：已經(jīng)完成手術(shù)、化療或放療，無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移證據(jù)；正在服用他莫西芬藥物；出現(xiàn)類更年期綜合征；卡氏評(píng)分≥60分；血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功、心電圖等安全性檢測(cè)基本正常的患者。所有入組患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有卵巢綜合征和/或性腺發(fā)育不全；伴有其他重大疾病或惡性腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；正在接受放化療的患者。100例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。其中對(duì)照組年齡40～ 67歲，平均（42.9±13.8）歲；浸潤性小葉癌28例，浸潤性導(dǎo)管癌22例；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期24例，Ⅲ～Ⅳ期26例。觀察組年齡39～69歲，平均（45.1± 12.2）歲；浸潤性小葉癌25例，浸潤性導(dǎo)管癌25例；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期26例，Ⅲ～Ⅳ期24例。兩組一般資料的比較無顯著性差異（P>0.05），有可比性。

1.2治療方法

兩組患者均繼續(xù)服用他莫昔芬進(jìn)行內(nèi)分泌治療，每次10 mg，每日2次。觀察組同時(shí)服用中藥，黑逍遙散及腎四味，藥物隨證加減，連用4個(gè)月。配方：柴胡15 g、白芍15 g、當(dāng)歸12 g、白術(shù)12 g、茯苓20 g、甘草10 g、熟地12 g、枸杞子12 g、菟絲子12 g、淫羊藿12 g、補(bǔ)骨脂12 g、夜交藤12 g、梔子10 g，偏熱象加丹皮10 g，汗多加煅龍牡10 g，心悸加丹參5 g，失眠加酸棗仁5 g、遠(yuǎn)志5 g，頭痛加白芷5 g、天麻10 g，疲乏無力加太參6 g、黃芪5 g。對(duì)照組口服維生素B1、B6及谷維素，連用4個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

分別于入組前，治療2個(gè)月、4個(gè)月，采用改良Kupperman[5]評(píng)分法評(píng)估臨床主要癥狀積分：潮熱出汗4分，感覺障礙2分，失眠易怒2分，關(guān)節(jié)肌痛、頭痛、心悸、皮膚癢感、陰道干燥、疲乏各1分。復(fù)查雌激素水平（E2、FSH），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)CA15-3和CA125水平。生存質(zhì)量評(píng)價(jià)采用乳腺癌專用生存質(zhì)量量表（FACT-B）[1]評(píng)測(cè)，由5個(gè)評(píng)價(jià)方面，共36個(gè)條目組成，包括生理狀況、情感情況、社會(huì)家庭情況、功能狀況等方面。

1.4療效評(píng)價(jià)

依據(jù)Kupperman評(píng)分評(píng)價(jià)臨床主要癥狀療效，總分下降≥80%為完全緩解；下降≥50%，<80%為顯效；下降≥20%，<50%為有效；下降<20%為無效?？傆行蕿橥耆徑饴?、顯效率和有效率之和。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0進(jìn)行分析處理，計(jì)-數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示并行t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組癥狀積分改善情況比較

兩組治療后2個(gè)月和4個(gè)月癥狀積分改善情況比較見表1。治療2個(gè)月后，對(duì)照組和觀察組癥狀改善情況總有效率分別為8.00%和60.00%；治療4個(gè)月后，對(duì)照組和觀察組癥狀改善總有效率分別為24.00%和84.00%，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（χ2=4.534，P=0.012）。

表1　1　兩組治療后2 2個(gè)月和4 4個(gè)月癥狀改善情況（例）

2.2兩組Kuperman評(píng)分和FACT-B評(píng)分比較

兩組Kupperman評(píng)分和FACT-B評(píng)分比較見表2。結(jié)果顯示，治療前兩組的Kupperman評(píng)分和FACT-B評(píng)分均無顯著性差異（t=0.894，P=0.125）。治療2個(gè)月后對(duì)照組和觀察組Kupperman評(píng)分分別為（40.26±5.43）分和（25.30±5.12）分；治療4個(gè)月后分別為（37.90±4.19）分和（15.59±6.36）分，觀察組顯著低于對(duì)照組（t=12.433，P=0）。治療2個(gè)月后對(duì)照組和觀察組FACT-B評(píng)分分別為（76.30±5.39）分和（84.31±5.29）分，治療4個(gè)月后分別為（78.39± 0.52）分和（91.83±7.38）分，觀察組顯著高于對(duì)照組（P=0.022）。觀察組患者治療2個(gè)月和4個(gè)月后Kupperman評(píng)分顯著降低，F(xiàn)ACT-B評(píng)分顯著升高（t=2.396，P=0.008）。

表2　兩組治療后2個(gè)月和4個(gè)月后Kupperman評(píng)分和FACT-BACT-B評(píng)分比較（分，）

表2　兩組治療后2個(gè)月和4個(gè)月后Kupperman評(píng)分和FACT-BACT-B評(píng)分比較（分，）

注：a同期與對(duì)照組相比，有顯著性差異（P<0.05）；b與本組治療前相比，有顯著性差異（P<0.05）

組別對(duì)照組（n=50）治療前治療2個(gè)月治療4個(gè)月觀察組（n=50）治療前治療2個(gè)月治療4個(gè)月Kupperman評(píng)分45.20±8.29 40.26±5.43 37.90±4.19 44.55±7.31 25.30±5.12a b15.59±6.36a bFACT-B評(píng)分75.39±6.30 76.30±5.39 78.39±0.52 77.39±4.20 84.31±5.29a b91.83±7.38a b

2.3兩組激素水平比較

兩組激素水平比較見表3。結(jié)果顯示，治療前、治療2個(gè)月及4個(gè)月后兩組的E2和FSH水平均無顯著性差異（P＞0.05）。

2.4兩組腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)比較

兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較見表4。結(jié)果顯示，治療前、治療2個(gè)月、4個(gè)月后兩組的CA15-3和CA125水平均無顯著性差異（P＞0.05）。

3　討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生發(fā)展與內(nèi)分泌有關(guān)，目前主要的治療手段是采用雌激素受體拮抗劑[6]。利用雌激素拮抗劑來阻斷與其受體結(jié)合，其中代表藥是他莫昔芬。他莫昔芬抗雌激素和弱雌激素作用會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)激素水平紊亂，由于患者在術(shù)后的5年期間行內(nèi)分泌治療，阻斷體內(nèi)雌激素受體，導(dǎo)致患者體內(nèi)雌激素水平下降，進(jìn)而出現(xiàn)一系列類更年期綜合征的癥狀，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，生理及心理方面可同時(shí)出現(xiàn)多種變化[7]。

表3　3　兩組治療后2 2個(gè)月和4 4個(gè)月后激素水平比較（）

表3　3　兩組治療后2 2個(gè)月和4 4個(gè)月后激素水平比較（）

組別對(duì)照組（n=50）治療前治療2個(gè)月治療4個(gè)月觀察組（n=50）治療前治療2個(gè)月治療4個(gè)月E2（pg/ml）28.43±30.29 30.39±28.46 31.49±22.38 29.39±40.28 35.38±31.39 36.30±26.39 FSH（μ/L）42.30±13.24 41.49±31.34 40.29±21.59 43.25±28.95 39.40±5.32 38.59±25.92

他莫昔芬抗雌激素作用會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸的平衡失調(diào)，影響多方面神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，患者多出現(xiàn)心煩易怒、心神不寧、情緒不穩(wěn)、抑郁疑心等一系列癥狀[8-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組和觀察組癥狀改善總有效率分別為8.00%和60.00%，治療4個(gè)月后，對(duì)照組和觀察組癥狀改善總有效率分別為24.00%和84.00%，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（χ2=4.534，P=0.012），Kupperman評(píng)分結(jié)果顯示，觀察組患者治療2個(gè)月和4個(gè)月后Kupperman評(píng)分顯著降低，進(jìn)一步表明黑逍遙散及腎四味顯著緩解了類更年期綜合征癥狀。乳腺癌患者使用他莫昔芬治療引起類更年期癥狀，多由于腎氣漸衰，天癸將竭，沖任脈虛，生殖功能逐漸下降以至喪失，加之患者素有情志不暢、肝氣郁結(jié)、腎陰虧虛，精血不足，則易導(dǎo)致陰不涵陽。黑逍遙散及腎四味可以疏肝益腎、寧心安神，其滋養(yǎng)肝腎、補(bǔ)心安神的效果對(duì)治療乳腺癌相關(guān)類更年期綜合征具有很大的功效。

本研究顯示，隨著治療的進(jìn)展，觀察組患者FACT-B評(píng)分顯著提高，而對(duì)照組患者FACT-B評(píng)分無顯著變化，表明黑逍遙散及腎四味的治療使用提高了患者的生活質(zhì)量。

此外，本研究顯示，觀察組和對(duì)照組的E2和FSH水平在治療前后無明顯變化，提示黑逍遙散及腎四味干預(yù)并未出現(xiàn)使患者雌激素水平升高的情況，也并非通過雌激素作用途徑增加激素依賴性，使乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加。上述提到，乳腺癌和體內(nèi)雌激素的水平密切相關(guān)，其腫瘤細(xì)胞的增殖亦與此相關(guān)。因此，對(duì)于正常更年期婦女，采用增加雌激素水平的方法來治療代謝紊亂尚可行，則對(duì)于乳腺癌患者不可。本研究中，中藥治療并未增加雌激素水平，表明該方法安全性高。通過檢測(cè)乳腺癌標(biāo)志物CA15-3和CA125的水平變化，同樣未發(fā)現(xiàn)顯著變化，表明黑逍遙散及腎四味并未對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移造成影響，進(jìn)一步證明了其安全性。孫獻(xiàn)甫等[1]采用扶正消癌方能減輕乳腺癌內(nèi)分泌綜合征癥狀，提高了患者TAM治療的依從性，中醫(yī)治療乳腺癌他莫昔芬治療引起的下丘腦-垂體-卵巢軸的平衡失調(diào)療效顯著。綜上所述，黑逍遙散及腎四味對(duì)乳腺癌他莫昔芬治療引起的下丘腦-垂體-卵巢軸的平衡失調(diào)有良好的療效，可顯著提高患者生存質(zhì)量，安全有效，且未增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推薦。

表4　4兩組治療2個(gè)月和4個(gè)月后腫瘤標(biāo)志物比較（u/mlu/ml，）

表4　4兩組治療2個(gè)月和4個(gè)月后腫瘤標(biāo)志物比較（u/mlu/ml，）

組別對(duì)照組（n=50）治療前治療2個(gè)月治療4個(gè)月觀察組（n=50）治療前治療2個(gè)月治療4個(gè)月CA15-3 12.46±3.56 13.32±5.40 11.45±4.21 11.39±4.49 12.09±3.86 11.36±2.30 CA125 12.09±4.17 11.02±3.43 10.26±6.20 13.21±2.67 10.40±4.09 11.53±5.26

[1]孫獻(xiàn)甫,劉慧,賀亞寧,等.扶正消癌方治療乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌綜合征50例[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,20(2): 192-195.

[2]田超,楊義,李卉.CYP2D6多態(tài)性與乳腺癌患者他莫昔芬療效的相關(guān)性[J].中華普外科雜志,2014,29(4):299-302.

[3]Allred DC,Anderson SJ,Paik S,et al.Adjuvant tamoxifenReduces subsequent breast cancer in women with estrogenReceptor-positive ductal carcinoma in situ:a study based on NSABP protocol B-24[J].J Clin Oncol,2012,30(12):1268-1273.

[4]周力恒,柳光宇,狄根紅,等.他莫昔芬序貫依西美坦治療絕經(jīng)后內(nèi)分泌敏感性乳腺癌患者的安全性[J].腫瘤, 2011,31(4):354-358.

[5]Van DE,Velde CJ,Verma S,et al.Switching from tamoxifen to aromatase inhibitors for adjuvant endocrine therapy in postmenopausal patients with early breast cancer[J].Cancer TreatRev,2010,36(1):54-62.

[6]盧強(qiáng).他莫昔芬與托瑞米芬治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床對(duì)比研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2011,17(26):128-129.

[7]劉恩令,王立群,張艷梅,等.乳腺癌患者術(shù)后服用他莫昔芬引發(fā)子宮內(nèi)膜病變的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2013,23(30):106-108.

[8]王彥君.兩種內(nèi)分泌治療方法治療乳腺癌的臨床對(duì)比研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2008,46(36):11-12.

[9]Youlden DR,Cramb SM,Dunn NAM,et al.The descriptive epidemiology of female breast cancer:an international comparison of screening,incidence,survival and mortality[J].Cancer Epidemiology,2012,36(3):237-248.

[10]沈珊珊,何金彩,胥劉秀,等.女性乳腺癌患者失眠和生活質(zhì)量研究[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,43(3):155-160.

The effect of Heixiaoyao and Shensiwei on tamoxifen-induced climacteric syndrome in patients with breast cancer: a clinical study

FU Yang
Department of Oncology,Xiangyang Hospital of Traditional Chinese Medicine,Xiangyang 441000,Hubei,China

Objective To study the effect of Heixiaoyao and Shensiwei on patients with breast cancer treated with tamoxifen.Meetthhoodd100 cases of histologically-confirmed breast cancer patients were randomized into either study group or control group according to a random number table,with 50 cases in each group.All patients were administered with tamoxifen,and patients in study group were co-administered with Heixiaoyao and Shensiwei,while patients in control group received B1,B6and oryzanol for 4 months.The Kupperman scores,level of estrogens(E2,FSH),and serum tumor markers(CA15-3 and CA125),and quality of life(QoL)were determined before,and 2 or 4 months after treatment.ReessuullttIn 2 months after treatment,the overall response rate(ORR)of control group and study group was 8.00%and 60.00%,and Kupperman scores were(40.26±5.43)and(25.30±5.12),respectively;In 4 months,the ORR of the two groups was 24.00%and 80.00%,respectively;and a statistically significant difference was observed(P<0.05);the Kupperman score of the study group was significantly lower than that of the control group[(37.90±4.19)vs(15.59±6.36),P< 0.05]；In 2 and 4 months after treatment,the level of E2,FSH,CA15-3 and CA125 were similar between the two groups (P>0.05).Concluussiioonn Heixiaoyao and Shensiwei showed good curative effect for treatment of climacteric symptoms,enhancing the QoL of patients,with no safety concerns,and no increase in risk of tumor metastasis,which is clinically applicable.

Heixiaoyao; Shensiwei; breast cancer; tamoxifen; climacteric

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.23

2014-09-23）