重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注法治療老年肺癌惡性胸腔積液的療效觀察

王純　楊燕峰　費(fèi)曉東 朱利群　潘琴溧陽(yáng)市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 溧陽(yáng)2133

重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注法治療老年肺癌惡性胸腔積液的療效觀察

王純#楊燕峰費(fèi)曉東 朱利群潘琴
溧陽(yáng)市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 溧陽(yáng)2133000

目的研究分析重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注應(yīng)用于老年肺癌惡性胸腔積液的治療效果。方法選擇64例晚期肺癌老年患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分成觀察組與對(duì)照組，觀察組32例患者接受重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子+順鉑胸腔灌注治療；對(duì)照組32例患者接受胸腔注入順鉑治療。結(jié)果觀察組總緩解率是75.0%（24/32）明顯高于對(duì)照組的40.6%（13/32），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者生理職能、情緒職能、認(rèn)知職能、社會(huì)職能、心理健康、角色職能各因子評(píng)分明顯高于對(duì)照組，且總生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注療法用于老年肺癌惡性胸腔積液的治療效果較為滿意，改善患者的臨床癥狀，減輕患者承受的痛苦，提高其生存質(zhì)量，在臨床治療中的實(shí)用、推廣價(jià)值較高。

重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子；肺癌；惡性胸腔積液；老年人

Oncol prog,2016,14（1）

惡性胸腔積液是指晚期肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤侵襲胸膜導(dǎo)致的一種常見(jiàn)臨床并發(fā)癥[1]，有時(shí)也可能是肺癌的首發(fā)臨床癥狀，預(yù)后較差。如果得不到及時(shí)的治療，大量的胸腔積液可能會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，影響原發(fā)病治療方案的制定和執(zhí)行，使該病的病死率大大增加。以往臨床上常用胸腔穿刺抽液及胸腔內(nèi)注射順鉑、絲裂霉素等化療藥物對(duì)肺癌惡性胸腔積液進(jìn)行治療，但效果不理想，并且不良反應(yīng)較多，患者很難耐受，復(fù)發(fā)率高，骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)較明顯。近年來(lái)應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療惡性胸腔積液取得了良好的效果。本研究比較了重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注治療與順鉑胸腔灌注治療的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年6月至2014年11月在溧陽(yáng)市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受治療的64例老年晚期肺癌伴惡性胸腔積液患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分成觀察組與對(duì)照組各32例。觀察組32例患者中，包括女性14例，男性18例；年齡65～85歲，平均年齡（70.49±4.25）歲；腺癌19例，鱗癌13例。對(duì)照組32例，女性15例，男性17例；年齡65～89歲，平均年齡（71.92±4.51）歲；腺癌18例，鱗癌14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者肺癌惡性胸腔積液經(jīng)臨床確診；②患者心功能、肝腎功能基本正常；③患者對(duì)本次研究知情，且愿意簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①家族遺傳病及嚴(yán)重慢性疾??；②患者有精神疾病或精神病史。兩組患者的性別、年齡以及病情等基本臨床資料之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

全部患者均在彩超定位下采取胸腔穿刺留置微導(dǎo)管進(jìn)行持續(xù)胸腔積液引流[2]，胸腔積液引流速度、引流量以患者耐受為宜。分2～3 d充分引流，盡量將胸腔積液引出。觀察組：32例患者接受重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注治療：300萬(wàn)U重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子與40 mg順鉑溶于60 ml 0.9%NaCl溶液中，加地塞米松10 mg，胸腔內(nèi)灌注治療，每周2次。在B超定位引導(dǎo)下，一般在胸腔積液最多處用深靜脈留置導(dǎo)管胸腔內(nèi)置管持續(xù)引流，盡量排盡胸腔積液后，將藥物經(jīng)留置導(dǎo)管注入胸腔內(nèi)，注入后即夾管，每隔15 min變換體位以利于藥液與胸膜接觸。48 h后繼續(xù)放開(kāi)引流管引流，至胸腔積液不再流出時(shí)拔管，若仍有胸腔積液引流出，超過(guò)500 ml可再行第2療程。對(duì)照組：32例患者接受胸腔注入順鉑治療。順鉑40 mg，溶于60 ml 0.9%NaCl溶液中，加地塞米松10 mg，胸腔灌注治療。注藥以后夾管，囑咐患者注意更換體位[3]，使藥物盡可能與胸膜接觸，5～7 d可重復(fù)給藥一次，直至不再出現(xiàn)胸腔積液以后，將引流管拔出。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判[4]，完全緩解（CR）：經(jīng)治療以后，胸腔積液徹底消失，臨床癥狀得到緩解且可以維持時(shí)間超過(guò)4周。部分緩解（PR）：經(jīng)治療以后，胸腔積液減少程度大于或等于50%，臨床癥狀得到緩解且維持時(shí)間超過(guò)4周。未緩解（NC）：經(jīng)治療以后，胸腔積液又迅速出現(xiàn)，或是減少程度小于50%，并且4周內(nèi)，再次復(fù)發(fā)，仍然需要抽液。緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用漢化版生活質(zhì)量量表（SF-36）對(duì)患者治療后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，該評(píng)價(jià)量表主要由生理職能、認(rèn)知職能、社會(huì)職能、心理健康、情緒職能、角色職能6個(gè)因子組成，整個(gè)項(xiàng)目的評(píng)分0～100分，評(píng)分越高表明患者的生活質(zhì)量越好。統(tǒng)計(jì)兩組患者的生活質(zhì)量狀況，并且對(duì)兩組患者在治療后的不良反應(yīng)（低熱、骨髓抑制、胃腸道刺激以及肝腎功能損害狀況）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)-計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效分析

觀察組患者的總緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2生活質(zhì)量分析

觀察組患者生理職能、情緒職能、認(rèn)知職能、社會(huì)職能、心理健康、角色職能各因子評(píng)分明顯高于對(duì)照組，且總生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3不良反應(yīng)分析

觀察組32例患者應(yīng)用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注治療后，4例患者發(fā)生低熱，無(wú)骨髓抑制和明顯胃腸道反應(yīng)發(fā)生。對(duì)照組32例患者未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3　討論

惡性胸腔積液是晚期肺癌患者最為常見(jiàn)的一種臨床并發(fā)癥。其中，肺癌并發(fā)胸腔積液的概率為35.0%。惡性胸腔積液患者具有胸腔積液產(chǎn)生速度快并且持續(xù)存在等特點(diǎn)，常因擠壓作用導(dǎo)致患者呼吸困難[5]，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡。所以，采用科學(xué)有效的治療方案對(duì)惡性胸腔積液患者進(jìn)行治療在晚期惡性腫瘤患者的治療中具有重要意義。胸腔灌注治療是目前臨床治療惡性胸腔積液的常用方法。胸腔內(nèi)灌注的藥物包括抗腫瘤化療藥、硬化劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和放射性膠體等，但臨床上常用抗腫瘤化療藥和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑兩類。

重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子屬于一種新型生物免疫調(diào)節(jié)劑。在機(jī)體內(nèi)、外均可以起到有效的殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子發(fā)揮抗腫瘤作用的主要途徑包括[8]：①能夠特異性的對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接的殺傷作用。②重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子受體經(jīng)調(diào)節(jié)與細(xì)胞之間有關(guān)的基因表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。③使腫瘤細(xì)胞多藥、耐藥發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提高化療的敏感性。④抗腫瘤血管的生成。大于一定濃度的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）可以進(jìn)行選擇性的對(duì)血管上皮組織產(chǎn)生抑制作用，從而導(dǎo)致腫瘤上皮細(xì)胞發(fā)生解體、凋亡，并且對(duì)正常的血管上皮組織不會(huì)產(chǎn)生傷害。⑤促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。對(duì)樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生催熟作用，可以刺激或激活T細(xì)胞，通過(guò)對(duì)核內(nèi)基因的調(diào)節(jié)控制，加強(qiáng)腫瘤抑制基因p53的表達(dá)[9-11]，進(jìn)而提高機(jī)體自身抗腫瘤的作用。通過(guò)胸腔閉式引流術(shù)，能夠最大限度地將蛋白質(zhì)、大量細(xì)胞等高滲透的物質(zhì)的胸腔積液排出，進(jìn)而讓胸腔內(nèi)膠體的滲透壓下降，使胸腔積液產(chǎn)生的驅(qū)液動(dòng)力下降。胸腔積液有效排除后，患者肺組織可以獲得復(fù)張，肺部的臟、壁層胸膜可以緊密接觸，導(dǎo)致其迅速出現(xiàn)粘連，使胸腔積液潴留的空間得以清除，在很短時(shí)間內(nèi)淋巴管、新生毛細(xì)血管能夠把二者的循環(huán)緊密地聯(lián)系起來(lái)，進(jìn)而獲得了完全、有效的控制胸腔積液的效果。

表1　兩組患者的臨床效果對(duì)比［n（%）］

表2　　兩組患者的生活質(zhì)量情況分析（分，x- s）

本次研究結(jié)果可以看出，觀察組患者的臨床緩解率是75.0%（24/32）、明顯高于對(duì)照組的40.6%（13/ 32），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。劉金等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子聯(lián)合順鉑進(jìn)行胸腔灌注對(duì)肺癌惡性胸腔積液患者的臨床治療效果更加顯著。并且觀察組32例患者均沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重性的不良反應(yīng)，僅4例患者發(fā)生低熱。由此可以進(jìn)一步說(shuō)明，重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注療法用于老年肺癌惡性胸腔積液的治療效果滿意，可有效改善患者的臨床癥狀，減輕患者承受的痛苦，提高其生存質(zhì)量，在臨床治療中的實(shí)用、推廣價(jià)值較高。老年晚期腫瘤患者治療目標(biāo)上，除延長(zhǎng)患者生存期外，更應(yīng)注重提高其生活質(zhì)量，老年晚期肺癌，心肺功能差，在注重全身治療如分子靶向治療[13-14]，單藥化療基礎(chǔ)上，更應(yīng)注重局部治療以減輕患者癥狀。因此本研究的治療方法尤其適用于基層醫(yī)院。本研究入組病例有限，且僅對(duì)比了重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注治療和胸腔注入順鉑治療兩種治療方法的效果，未與沒(méi)有接受治療的患者對(duì)比，還需擴(kuò)大樣本量，增加對(duì)照組進(jìn)一步觀察該治療方法的治療效果和不良反應(yīng)。

[1]劉潔凡,曾謙,吳蘭豹.重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子治療惡性胸腔積液39例分析[J].中國(guó)藥物與臨床,2011,5(11): 872-873.

[2]康艷霞,閔婕,附艦,等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑胸腔循環(huán)熱灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的療效觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(11):2485-2487.

[3]李永梅,王梅,顧軍,等.重組改構(gòu)的人腫瘤壞死因子治療惡性胸腔積液[J].中國(guó)肺癌雜志,2011,16(10):870-871.

[4]徐杰,齊大亮,李緒斌,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的療效觀察[J].中國(guó)腫瘤臨床,2014,41(24):1573-1576.

[5]唐小葵,江濤,吳亞梅.高聚金葡素胸腔內(nèi)注射對(duì)肺癌惡性胸腔積液療效的觀察[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,31 (1):124-128.

[6]朱凱,張愛(ài)萍,陳勝佳,等.腫瘤壞死因子治療肺癌惡性胸腔積液的臨床觀察[J].海峽藥學(xué),2014,26(4):105-106.

[7]李海婷.重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注治療惡性胸腔積液臨床觀察[J].臨床肺科雜志,2011,12(9):1010-1011.

[8]陸琰君,曹瑋,喻德洪.腫瘤壞死因子在腫瘤研究和治療領(lǐng)域中的新進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2011,9(4): 297-299.

[9]Lasek W,Giermasz,Kuc K,et al.Potentiation of the anti-tumor effect of actiomycin D by tumor necrosis factor-alpha in mice:correlation between in vitro and vivoResults[J].Int J Cancer,2011,66(12):374-379.

[10]魏東,蘇曉妹,劉煥義,等.重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔內(nèi)灌注治療肺癌性胸腔積液[J].中國(guó)肺癌雜志,2011, 8(5):474-475.

[11]束家和,周榮耀,吳麗英,等.養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌35例臨床觀察[J].世界中醫(yī)藥, 2013,8(4)：465-468.

[12]劉金,宋威,尤濤,等.高聚金葡素、腫瘤壞死因子、順鉑治療肺腺癌并發(fā)惡性胸腔積液的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12(14):86-89.

[13]董磊.重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑治療肺癌致胸腔積液100例[J].中國(guó)藥業(yè),2013,22(9):91-92.

[14]張林,王季堃,王莉,等.rAd-p53注射液聯(lián)合熱化療治療老年性非小細(xì)胞肺癌胸腔積液41例[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2015,35(1):213-214.

Clinical observation of recombinant human tumor necrosis factor alpha by intrapleural perfusion in the treatment of malignant pleural effusion in elderly patients with lung cancer

WANG Chun#YANG Yan-feng FEI Xiao-dong ZHU Li-qun PAN Qin
Department of Internal Medicine,People's Hospital of Liyang,Liyang 213300,Jiangsu,China

ObjectivectiveTo study the effect ofRecombinant mutant human tumor necrosis factor alpha(TNF-α)by intrapleural perfusion in the treatment of malignant pleural effusion in elderly patients with lung cancer.Methodethod64 patients with advanced lung cancer were enrolled andRandomized into either study group or control group according to aRandom number table;the patients in study group(32 cases)receivedRecombinant mutant TNF-α+cisplatin by intra-pleural perfusion;and those in control group had thoracic injection of cisplatin.ResultesultIn the study group,the overallResponseRate (ORR)was 75.0%(24/32),and was higher than the 40.6%(13/32)of the control group,which was statistically significant(P<0.05).The physiological function,emotional function,cognitive function,social function,mental health,role function as well as the overall quality of life in the study group were all higher or better than those of the control group, the difference between the two groups had statistical significance(P<0.05).ConclusionusionTheRecombinant mutant TNF-α by pleural perfusion therapy is effective in the treatment of elderly lung cancer patients with malignant pleural effusion, and may alleviate patient's clinical symptoms,reduce pain severity and improve the quality of life,which is clinically practicable and applicable.

recombinant human tumor necrosis factor;lung cancer;malignant pleural effusion;elderly

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.24

（corresponding author），郵箱：13552771810@163.com

2015-10-21）