圖像引導(dǎo)組織間持續(xù)低劑量率近距離治療在頭頸惡性腫瘤中的應(yīng)用及優(yōu)勢

錢莉文　綜述　王俊杰審校北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤治療中心，北京1191

圖像引導(dǎo)組織間持續(xù)低劑量率近距離治療在頭頸惡性腫瘤中的應(yīng)用及優(yōu)勢

錢莉文綜述王俊杰#審校0
北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤治療中心，北京100191

圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率近距離治療是經(jīng)典放射治療在現(xiàn)代跨學(xué)科的發(fā)展。該技術(shù)在給予靶區(qū)高劑量的同時(shí)，能有效地降低或者避免不良反應(yīng)的發(fā)生，從而達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。在頭頸惡性腫瘤中，尤其是口底、面部、鼻旁竇、鼻咽、口咽部的腫瘤中應(yīng)用廣泛；復(fù)發(fā)的頭頸部腫瘤及不能完全切除的腫瘤也是其適應(yīng)證。依據(jù)治療的目的不同，圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率近距離治療可分為：根治性治療、輔助性治療、圍手術(shù)期補(bǔ)充治療及姑息治療。

持續(xù)低劑量率近距離治療；頭頸部惡性腫瘤；應(yīng)用；優(yōu)勢

頭頸部腫瘤發(fā)病率較高，發(fā)病率在全球最常見腫瘤中排第六位。頭頸部重要軟組織多、解剖復(fù)雜、功能繁多、對人體外觀的影響較大，故頭頸部惡性腫瘤的治療一直是臨床難點(diǎn)，其治療方法有手術(shù)、放療、化療、靶向治療等，不同的患者在不同時(shí)期因腫瘤類型、部位、分期及自身狀況各異，選擇其中一種或多種治療方式。

圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率近距離治療是經(jīng)典放射治療在現(xiàn)代跨學(xué)科的發(fā)展。該技術(shù)在給予靶區(qū)高劑量的同時(shí)，能有效地避免不良反應(yīng)的發(fā)生，從而達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。在頭頸惡性腫瘤中，尤其是口底、面部、鼻旁竇、鼻咽、口咽部的腫瘤中應(yīng)用廣泛；復(fù)發(fā)的頭頸部腫瘤及不能完全切除的腫瘤也是其適應(yīng)證。

本文通過查閱近10年來發(fā)表的頭頸部腫瘤組織間近距離放療的文獻(xiàn)，對圖像引導(dǎo)組織間插植近距離放療在頭頸惡性腫瘤中的應(yīng)用、優(yōu)勢及相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1　歷史

1898年居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳，1903年Godberg等[1]用鐳鹽管貼近患者皮膚治療基底細(xì)胞癌，1914年P(guān)asteau等[2]首次使用鐳管經(jīng)尿道插入治療前列腺癌，組織間植入近距離治療已有100余年的歷史。

但現(xiàn)代圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率放療是近幾十年隨著影像技術(shù)的發(fā)展、治療計(jì)劃系統(tǒng)的完善開展起來的一項(xiàng)跨學(xué)科的新技術(shù)。目前臨床最常見的圖像引導(dǎo)方式有超聲、CT、MR、內(nèi)鏡等。圖像引導(dǎo)技術(shù)的發(fā)展極大提高了組織間放射源植入的準(zhǔn)確性。

現(xiàn)代組織間近距離治療常用的放射性核素見表1。用于組織間插植近距離治療腫瘤的放射性核素，必須滿足以下條件[3]：①核素衰變時(shí)放射出的射線對組織有足夠的穿透力；②核素的半衰期較短；③易于制成微型粒子；④易于防護(hù)。其中198Au、125I、192Ir在臨床中應(yīng)用最廣。

表1　常用于組織間近距離治療的放射性核素的物理特性

2　優(yōu)勢

圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率近距離治療因放射性粒子植入腫瘤部位，無組織屏蔽，能有效增加靶區(qū)的劑量，周圍正常組織劑量陡降，高度適形，明顯降低了放射損傷發(fā)生率。同時(shí)持續(xù)低劑量率的放療模式：射線作用時(shí)間較長，能有效殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)減少對正常組織的損傷；持續(xù)的照射對腫瘤細(xì)胞破壞更完全，生物效應(yīng)更高。

在頭頸部腫瘤的治療中，圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率近距離治療有著其他放療技術(shù)無可比擬的優(yōu)勢：①功能保存完整及外形美觀。因頭頸部重要的軟組織較多，涉及患者的基本生活功能如語言、咀嚼、吞咽、呼吸，同時(shí)頭頸部是人體外觀形象最主要的組成部分，故頭頸部腫瘤的治療在治療疾病的同時(shí)，需兼顧患者功能的保存及外形的美觀，盡量減少對患者生活質(zhì)量及社交的影響。②不良反應(yīng)較小。圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率近距離治療屬于微創(chuàng)的操作，且避免了周圍正常組織的放射，故操作并發(fā)癥及放療相關(guān)不良反應(yīng)小，患者生活質(zhì)量高。Yoshimura等[4]研究顯示接受持續(xù)低劑量率近距離放療的口腔癌患者，在治療后的第1年患者的生理和心理功能未見明顯改變，生活質(zhì)量較高，不良反應(yīng)以輕度的黏膜炎為主，未見其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。③患者適應(yīng)性好。圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率放療，操作時(shí)間較短，一般只需要局部麻醉，高齡、一般情況差或有嚴(yán)重合并癥的患者也能很好地耐受，且不良反應(yīng)的發(fā)生率未見增加[5-8]。

3　應(yīng)用

3.1單一根治性放療

圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率近距離治療，在給予局部高劑量的同時(shí)避免周圍組織的照射，是一種非常有效的早期頭頸部腫瘤的局部治療手段，其療效與手術(shù)相當(dāng)，并且在結(jié)構(gòu)功能的保存和治療相關(guān)不良反應(yīng)方面優(yōu)于手術(shù)，其治療相關(guān)的嚴(yán)重軟組織（舌、口底）損傷和下頜骨損傷的發(fā)生率為4%～15%，且隨著引導(dǎo)技術(shù)、計(jì)劃系統(tǒng)、布源措施的進(jìn)展，其不良反應(yīng)的發(fā)生率呈下降趨勢[9]。以圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率近距離治療作為單一治療模式的患者，其生活質(zhì)量較高[10]。圖像引導(dǎo)的組織間持續(xù)低劑量率近距離治療作為單一根治性放療模式主要應(yīng)用如下。

3.1.1首程放療（早期病灶、局部晚期病灶） 組織間持續(xù)低劑量率近距離治療局部療效佳，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)較小，是早期病灶首程治療的一種選擇。該技術(shù)在早期舌癌的治療中應(yīng)用廣泛，2007年日本有2/3的舌癌患者選擇接受組織間持續(xù)低劑量率的放療[9]。Nakashima等[11]比較了早期舌癌手術(shù)及組織間持續(xù)低劑量率放療的療效相當(dāng)，5年局部復(fù)發(fā)率分別為10%、13%，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率23%、24%，總生存率為87.0%、90.7%，優(yōu)先選擇何種治療方式應(yīng)視患者的年齡、一般狀況及可能的不良反應(yīng)決定。Abdalmear等[12]報(bào)道了187例早期舌癌組織間持續(xù)低劑量率近距離放療長期隨訪的結(jié)果，其15年、20年總生存率分別為88.4%、76.2%，主要不良反應(yīng)為舌組織的潰瘍（26%）、壞死（3%）、萎縮（2%），骨裸露（15%），放射性骨髓壞死（4%），未見口腔干燥及味覺異常。

組織間持續(xù)低劑量率近距離治療在局部晚期病灶中也有應(yīng)用。Zhang等[13]用125I放射性粒子治療了43例不可切除的唾液腺癌，1年、2年的局部控制率為84%、77%，無3級(jí)以上放射損傷。

3.1.2再程放療局部復(fù)發(fā)是頭頸部腫瘤治療失敗的主要模式，也是頭頸部腫瘤最常見的死因[14]。有20%～50%的患者在首程治療后局部復(fù)發(fā)，且絕大部分發(fā)生在治療后的2年內(nèi)[15]。復(fù)發(fā)的頭頸部腫瘤中，受限于病灶的位置、累及的范圍、手術(shù)可能的并發(fā)癥及患者處于自身的顧慮，只有20%左右的患者可能接受姑息性手術(shù)，其5年生存率16%～ 36%[16-18]。

頭頸部腫瘤復(fù)發(fā)模式以放射野內(nèi)復(fù)發(fā)為主，有80%的復(fù)發(fā)病灶位于既往放療的高劑量區(qū)[15]，另外復(fù)發(fā)病灶的放射敏感性下降，再程放療需要更高的放療劑量，因而頭頸部腫瘤的再程放療是一大臨床挑戰(zhàn)。目前最新的外放療技術(shù)IMRT與SRT，與普通外照射相比能更好地保護(hù)正常組織，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，但其結(jié)果仍不盡如人意。Sulman等[19]報(bào)道IMRT治療頭頸部復(fù)發(fā)腫瘤84例，中位劑量60 Gy，2年生存率為58%，嚴(yán)重放療晚期反應(yīng)發(fā)生率為20%，治療相關(guān)死亡率為1.4%。Roh等[20]使用SRT技術(shù)治療35例頭頸部復(fù)發(fā)腫瘤，中位劑量30 Gy，有效率為80%，2年生存率為30.9%，嚴(yán)重晚期不良反應(yīng)發(fā)生率為8.6%，治療相關(guān)死亡率為2.9%。

組織間持續(xù)低劑量率近距離治療因其特有的物理劑量學(xué)特點(diǎn)，在頭頸部腫瘤的再程放療有著無可取代的地位，其療效肯定，耐受性良好。Kwong等[21]用198Au粒子治療106例外放療后局部殘存或復(fù)發(fā)的鼻咽癌，其中殘存病灶45例、首次局部復(fù)發(fā)53例、二次局部復(fù)發(fā)8例，其5年局部控制率分別為87.2%、62.7%、23.4%（P=0.0004），5年總生存率分別為79.1%、53.6%、42.9%（P=0.0047），主要不良反應(yīng)包括頭痛（28.3%）、腭瘺（18.9%）、黏膜放射性壞死（16%）。Yoshimura等[22]用198Au粒子治療62例首次198Au粒子近距離治療后殘存或復(fù)發(fā)的口腔癌，2年的局部控制率為53%、總生存率為66%，3、4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為8%。

Zheng等[23]報(bào)道15例外放療后局部復(fù)發(fā)腮腺癌行125I放射性粒子植入術(shù)，3年、5年局部控制率為67%、53.6%；總生存率分別為76.2%、66.7%；不良反應(yīng)包括皮膚潰瘍（26.7%）、皮下組織纖維化（13.3%）、聽力喪失（13.3%）。

3.1.3特殊部位（口周、眼瞼、唇） 組織間持續(xù)低劑量率近距離治療局部損傷小，外觀保存良好，是口周眼瞼部皮膚腫瘤的常用的治療手段。Ducassou等[24]回顧性地總結(jié)了147例口周皮膚腫瘤行組織間持續(xù)低劑量率近距離治療的療效及外觀影響，基底細(xì)胞癌和鱗癌的5年局部無復(fù)發(fā)生存率分別為90.4%、70.8%，1、2級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為28.6%、7.5%，未見3級(jí)及以上不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)為皮膚色素脫失（12.9%）、皮膚萎縮（12.9%）、毛細(xì)血管擴(kuò)張（12.9%）、眼瞼功能障礙（7.5%）。Krengli等[25]用192Ir線源治療眼瞼癌60例（基底細(xì)胞癌86.7%、鱗癌11.7%、梅克爾細(xì)胞癌1.7%），中位隨訪時(shí)間92個(gè)月，局部控制率為96.7%，2級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為3%，有68.4%的患者眼瞼功能和外形良好。

在唇癌的治療中，組織間持續(xù)低劑量率近距離治療因簡單有效并能完好的保存唇的結(jié)構(gòu)和功能而得到了廣泛引用。Lock等[26]用198Au治療51例唇鱗癌，其中49例外觀良好，2年無病生存率為94.1%。Rio等[27]用192Ir線源治療89例下唇癌，5年局部控制率95%，無病生存率為82%，其中有61例患者接受了功能和外觀評分，11例患者出現(xiàn)輕度功能障礙，外觀評分（包括畸形、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素異常、皮膚質(zhì)地）良好、一般、差各占77%、21%、2%。Guibert等[28]長期隨訪了172例經(jīng)192Ir線源治療的唇癌，8年無復(fù)發(fā)總生存率為80%（鱗癌75%、基底細(xì)胞癌85%），各有99%和92%的患者對唇部的功能和外觀保存感覺良好，治療相關(guān)的最大的不良反應(yīng)為2級(jí)。

3.1.4特殊人群①高齡、一般狀況差或有嚴(yán)重伴隨疾病的患者：圖像引導(dǎo)組織間持續(xù)低劑量率近距離治療，治療過程短，手術(shù)損傷小，是高齡、一般狀況差或伴有嚴(yán)重伴隨疾病不能進(jìn)行手術(shù)的腫瘤患者的一種有效的治療手段[5-8]。Khalilur等[8]使用組織間持續(xù)低劑量率近距離治療125例，年齡高于75歲，分期為Ⅰ～Ⅱ期的舌癌患者，3年、5年局部控制率均為86%，其療效與年輕患者相當(dāng)。Yamazaki等[6]治療21例80歲以上的高齡舌癌患者，5年局部控制率為91%，疾病特異性生存率為83%。Ryu等[7]報(bào)道198Au放射性粒子治療96例年齡大于75歲或一般狀況差（ECOG≥2分）的Ⅰ～Ⅱ期舌癌患者，5年疾病特異性生存率為71%，局部控制率68%。Yoshimura等[5]對180例口腔癌行持續(xù)低劑量率近距離治療的患者，按伴隨疾病的嚴(yán)重程度分為0、1、2、3級(jí)，發(fā)現(xiàn)伴隨疾病的嚴(yán)重程度不影響疾病特異性生存率、局部控制率和并發(fā)癥的發(fā)生率。②青少年兒童：在青少年兒童頭頸部惡性腫瘤的治療中，圖像引導(dǎo)組織間持續(xù)低劑量率近距離治療也有一定的探討。Zheng等[29]用125I粒子治療12例青少年兒童腮腺癌（8例T2期，4例T4b），3年、5年無病生存率為91.7%、91.7%。Mazeron等[30]使用192Ir治療16例兒童鼻唇溝橫紋肌肉瘤，中位隨訪4.4年，中位無復(fù)發(fā)生存期為6.5個(gè)月。Zhang等[31]用125I粒子治療8例兒童頭頸部橫紋肌肉瘤，中位隨訪43個(gè)月，5例達(dá)到完全緩解，2例部分緩解，1例死亡。

3.2與外放療的結(jié)合

對于沒有手術(shù)機(jī)會(huì)或無法耐受手術(shù)的患者，放療是根治腫瘤或延長生存期的主要手段，提高外放療的劑量可以提高局部控制率，但會(huì)加重正常組織的放射性損傷，增加放療并發(fā)癥。聯(lián)合運(yùn)用外放療和近距離治療是提高腫瘤照射劑量，改善實(shí)體腫瘤局部控制率和減少放療并發(fā)癥的有效模式之一。文獻(xiàn)報(bào)道外照射聯(lián)合組織間持續(xù)低劑量率近距離治療的局部控制率隨頭頸部腫瘤的類型、部位、臨床分期、研究方法的不同而不同，其中舌癌的5年局部控制率為64%～92%[32]。

3.3圍手術(shù)期輔助治療

組織間持續(xù)低劑量率近距離治療是手術(shù)治療的補(bǔ)充。術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后伴有如下因素：腫瘤殘存或復(fù)發(fā)的病灶、局部進(jìn)展期的病變、術(shù)中出現(xiàn)腫瘤外溢、術(shù)后病理提示神經(jīng)浸潤或切緣陽性的患者，是組織間持續(xù)低劑量率近距離治療的絕對適應(yīng)證，大大地改善了患者的預(yù)后[33]。Mao等[33]報(bào)道29例腮腺腺泡癌術(shù)后14天（中位時(shí)間），對術(shù)區(qū)行組織間125I粒子植入治療，3年、5年、10年的局部控制率分別為93.1%、88.7%、88.7%，總生存率分別為96.6%、92%、92%，所有患者未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，面神經(jīng)功能恢復(fù)良好，未見放療相關(guān)并發(fā)癥。

3.4挽救治療

頭頸部腫瘤復(fù)發(fā)患者經(jīng)過手術(shù)根治切除、足量放療、化療后，部分患者不能耐受再次手術(shù)或外放療。對這部分患者，化療成了最主要的挽救治療手段，然而化療的中位生存期只有5～9個(gè)月，有效率在10%～40%[16，34-35]。與最佳支持治療相比未能延長患者的中位生存期[36]。國內(nèi)北醫(yī)三院王俊杰教授領(lǐng)導(dǎo)的近距離治療團(tuán)隊(duì)較早開展了頭頸部復(fù)發(fā)腫瘤的超聲或CT引導(dǎo)125I放射性粒子挽救治療，其報(bào)道的中位生存期在11～20個(gè)月，且未見治療相關(guān)的皮膚反應(yīng)、出血及神經(jīng)病變，改善了患者的癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量，在一定程度上延長了患者的生存期[37-39]。

4　進(jìn)展與展望

圖像引導(dǎo)組織間持續(xù)低劑量率近距離治療具有高度“適形”（腫瘤內(nèi)部照射劑量高而周圍正常組織照射劑量低）、微創(chuàng)、簡便，是治療頭頸部腫瘤的有效手段。近年來，圖像引導(dǎo)組織間持續(xù)低劑量率近距離治療隨著影像與計(jì)劃系統(tǒng)的改進(jìn)，其布源及放射劑量更加準(zhǔn)確可控。特異性數(shù)字模板（含有針道及面部特征信息）[40]、義齒基托布源器[41]的出現(xiàn)，提高了治療精度，簡化了操作，有利于圖像引導(dǎo)組織間持續(xù)低劑量率近距離治療的推廣。

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R739.91

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.05

（corresponding author），郵箱：junjiewang_edu@sina.cn

2015-03-24）