ABO血型與血脂和PCSK9相關(guān)性研究

高瑩 李莎 徐瑞霞 郭遠(yuǎn)林 張彥 朱成剛 吳娜瓊 孫靜 李建軍

臨床研究

ABO血型與血脂和PCSK9相關(guān)性研究

高瑩 李莎 徐瑞霞 郭遠(yuǎn)林 張彥 朱成剛 吳娜瓊 孫靜 李建軍

目的 探討ABO血型和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9）水平之間的聯(lián)系。方法 入選507例行診斷性或治療性冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者，收集基線數(shù)據(jù)并用ELISA法評(píng)價(jià)血漿PCSK9水平。結(jié)果 非 O 型受試者與 O 型受試者相比，總膽固醇（TC）［（5.07±1.14）mmol/L 比（4.78±1.01）mmol/L］、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）［（3.35±1.08）mmol/L 比（3.12±0.91）mmol/L］、非高密度脂蛋白膽固醇（NHDL-C）［（3.94±1.10）mmol/L 比（3.68±1.01）mmol/L］、載脂蛋白 B（ApoB）［（1.00±0.28）g/L 比（0.96±0.27）g/L］和 PCSK9［226.32（118.91～279.28）ng/ml比 202.33（171.27～254.31）ng/ml］水平更高（P 均＜0.05）。PCSK9 水平明顯與 TC、LDL-C、NHDL-C 和 apoB 呈正相關(guān)（r=0.253，P<0.01；r=0.262，P<0.01；r=0.215，P<0.01；r=0.187，P<0.01）。多變量回歸分析顯示，ABO血型與PCSK9水平顯著而且獨(dú)立相關(guān)（β=7.91，P=0.009）。中介分析顯示，ABO血型對(duì)PCSK9的作用8%～19%是通過TC、LDL-C或NHDL-C水平介導(dǎo)的。結(jié)論 本研究首次指出ABO血型可能是PSCK9的重要決定因素。PCSK9與ABO血型之間的聯(lián)系也可能在一定程度上參與了冠心病的發(fā)病。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9； 血脂； ABO血型； 冠狀動(dòng)脈疾病

冠心病在全世界范圍仍是主要的死亡原因。目前普遍認(rèn)為粥樣硬化是一個(gè)復(fù)雜的多因素疾病，主要表現(xiàn)為血脂代謝紊亂和動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）一個(gè)新確定的成員，通過增加肝臟低密度脂蛋白（LDL）受體（LDL receptor，LDLR）的降解從而在調(diào)節(jié)LDL膽固醇（LDL-cholesterol，LDL-C）的代謝中起了重要作用[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9是常染色體顯性遺傳性高膽 固 醇 血 癥 （autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH）經(jīng)基因?qū)W證實(shí)的靶點(diǎn)，ADH是家族性高膽固醇血癥的一種，LDLR和載脂蛋白B配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域均沒有突變[1]。令人關(guān)注的是，許多研究證實(shí)了PCSK9許多其他的作用機(jī)制，包括可以引起血管病變的炎癥途徑[3,4]。故PCSK9成為高脂血癥和冠心病令人矚目的新的治療靶點(diǎn)。

目前，已經(jīng)確定了許多可以改變PCSK9水平的遺傳和代謝因素[5]。已知ABO血型與膽固醇代謝和冠心病相關(guān)，但其對(duì)PCSK9水平的影響尚不清楚。流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，非O型血人群冠心病風(fēng)險(xiǎn)更高，膽固醇吸收率更高[6-8]。而且近期研究顯示，非O型血對(duì)于冠心病的效應(yīng)中約10%是由于其影響LDL-C水平介導(dǎo)的[8]。這使得假設(shè)ABO血型可能會(huì)影響PCSK9水平是合理的，也為進(jìn)一步探討非O型血人群易患冠心病的機(jī)制提供了新的認(rèn)識(shí)。

本研究探討了在接受診斷性或治療性冠狀動(dòng)脈造影的人群中，ABO血型與PCSK9之間的相關(guān)性，并進(jìn)行多重回歸分析，以評(píng)價(jià)ABO血型對(duì)PCSK9的獨(dú)立效應(yīng)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)和人群 本橫斷面研究遵守赫爾辛基宣言并由國(guó)家心血管病中心阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究中所有受試者均簽署知情同意書。

2012年10月至2014年5月我們?nèi)脒x了507例因?yàn)樾慕g痛樣胸痛和（或）活動(dòng)平板檢查陽性或冠狀動(dòng)脈CT檢查建議造影的患者，并行診斷性或治療性冠狀動(dòng)脈造影。研究排除了3個(gè)月內(nèi)服用過降脂藥、急性冠脈綜合征、心衰（左室射血分?jǐn)?shù)＜45%）、明顯血流動(dòng)力學(xué)異常、感染或全身炎癥性疾病、甲狀腺功能異常、嚴(yán)重肝臟和（或）腎臟功能不全以及惡性腫瘤。507例中345例（68.0%）經(jīng)血管造影檢查提示≥1個(gè)主要心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄程度大于直徑的50%，被診斷為冠心??；136例（26.8%）冠脈造影正常。因此，371例（73.2%）存在不同程度的冠脈病變。造影顯示引起管腔狹窄的任何大小的粥樣硬化斑塊被確定為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。與冠脈粥樣硬化組相比，對(duì)照組是指冠脈造影相對(duì)正常的患者。研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征見表1。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 ABO血型和血脂檢測(cè)在阜外醫(yī)院檢驗(yàn)中心進(jìn)行。所有患者的血樣均在禁食12 h后經(jīng)肘靜脈采集[9]。用含EDTA管采集血樣，所有血漿樣本-80℃儲(chǔ)存。

ABO血型采用凝集技術(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)程序檢測(cè)。血漿 TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB 和脂蛋白（a）在全自動(dòng)生化分析儀（Hitachi 7150，Tokyo，Japan）中檢測(cè)，TC、TG、HDL-C 和 LDL-C 采用酶學(xué)法進(jìn)行檢測(cè)。血漿PCSK9采用高敏定量夾心酶免疫分析法（Quantikine ELISA，R&D Systems Europe Ltd）進(jìn)行檢測(cè)[4,10]。ELISA分析中使用PCSK9單克隆抗體。檢測(cè)的低值為0.096 ng/ml。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析用SPSS 19.0軟件。連續(xù)變量以±s表示，分類變量以中位數(shù)（Q1～Q3四分位數(shù)）表示。ABO血型之間的均值比較使用方差分析或t檢驗(yàn)，臨床參數(shù)的中位數(shù)使用Kruskale-Wallis H檢驗(yàn)。分類變量使用卡方檢驗(yàn)。PCSK9水平與血脂參數(shù)的相關(guān)性使用Spearman相關(guān)分析。用多變量回歸分析驗(yàn)證ABO血型與PCSK9的聯(lián)系。另外，采用因果中介分析確定可能的ABO血型和PCSK9水平關(guān)系的潛在中介，如TC、LDL-C或NHDL-C[11]。由于膽固醇與ABO血型[12]和 PCSK9[13]之間相關(guān)性很強(qiáng)，故考慮可能為TC、LDL-C或NHDL-C。此模型中，血型是非O型和O型兩分類，或AB型、A（或B）型和O型三分類的自變量，TC、LDL-C或HDL-C是中介者，PCSK9是因變量。中介分析基于三種模式：一是解釋暴露因素（ABO血型）的結(jié)果（PCSK9水平），一是解釋ABO血型的中介者（TC、LDL-C或NHDL-C），另一個(gè)是評(píng)估中介者與ABO和PCSK9之間的關(guān)系。校正年齡和性別后對(duì)所有樣本進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 研究人群和ABO血型分類亞組的基線特征見表1。本研究共納入507例患者。ABO血型分布顯示，O型157例（31.0%），A型133例（26.2%），B型 172例（33.9%） 和 AB型 45例（8.9%）。這與一般人群中的血型分布相符。例如，一項(xiàng)大型的中國(guó)人群研究，入選41 788名健康受試者，其ABO血型分布為O型35%、A型29.7%、B型26.6%和AB型8.7%[14]。根據(jù)我們之前的研究，PCSK9在本研究人群中的分布是右偏的［中位數(shù)（Q1～Q3）：221.73（180.99～270.91）ng/ml］[4]。

表1 研究人群的基線特征［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 研究人群的基線特征［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：BMI：體重指數(shù)；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；NHDL-C：非高密度脂蛋白膽固醇；Apo A1：載脂蛋白A1；Apo B：載脂蛋白B；PCSK9：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑。aP表示O型與非O型比較，bP表示不同血型之間的比較。

人口統(tǒng)計(jì)特征組別 例數(shù)三酯血癥 吸煙 冠心病家族史O 型 157 56.96±10.33 107（68.2） 25.91±3.24 99（63.1） 24（21.7） 45（28.7） 63（40.1） 78（49.7） 20（12.7）A 型 133 55.87±10.33 84（63.2） 25.63±3.69 75（56.4） 25（18.8） 55（41.4） 48（36.1） 58（43.6） 27（20.3）B 型 172 56.59±9.23 111（64.5） 25.78±3.41 98（57.0） 37（21.5） 65（37.8） 73（42.4） 69（40.1） 25（14.5）AB 型 45 57.56±10.89 24（53.3） 25.37±3.81 31（68.9） 16（35.6） 12（26.7） 16（35.6） 16（35.6） 8（17.8）非 O 型 350 56.44±9.87 219（62.6） 25.67±3.56 204（58.3） 78（22.3） 132（37.7） 63（39.1） 143（40.9） 60（17.1）aP值 0.282 0.133 0.221 0.180 0.486 0.030 0.455 0.040 0.129bP值 0.728 0.327 0.728 0.327 0.131 0.069 0.662 0.222 0.324（歲） 男性 BMI冠心病危險(xiǎn)因素年齡（kg/m2） 高血壓 糖尿病 高膽固醇血癥高甘油組別PCSK9（ng/ml）O 型 5.63±1.47 1.59（1.12～實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)血糖（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）NHDL-C（mmol/L）Apo A1（g/L）Apo B（g/L）脂蛋白（a）（mg/L）肌酐（μmoI/L）2.33） 4.78±1.01 3.12±0.91 1.10±0.34 3.68±1.01 1.36±0.26 0.96±0.27 133.58（48.77～185.57） 71.40±15.84 202.33（171.27～254.31）A 型 5.49±1.34 1.53（1.15～2.17） 5.10±1.18 3.44±1.10 1.13±0.38 3.98±1.10 1.38±0.30 1.01±0.27 153.65（69.97～305.06） 69.79±14.11 225.78（193.58～277.84）265.20） 71.80±15.84 225.25（180.49～285.46）AB 型 5.70±1.41 1.53（1.16～B 型 5.44±1.75 1.64（1.14～2.15） 5.11±1.19 3.34±1.13 1.12±0.36 3.98±1.16 1.38±0.26 1.01±0.30 136.55（64.97～2.03） 4.81±0.75 3.15±0.70 1.16±0.36 3.65±0.75 1.38±0.27 0.96±0.19 179.14（66.10～373.57） 69.76±14.13 230.25（200.25～271.33）非O 型 5.49±1.56 1.58（1.15～2.15） 5.07±1.14 3.35±1.08 1.13±0.37 3.94±1.10 1.38±0.28 1.00±0.28 146.76（68.08～292.96） 70.78±14.98 226.32（118.91～279.28）aP值 0.160 0.949 0.004 0.012 0.164 0.007 0.209 0.042 0.731 0.335 <0.01bP值 0.571 0.989 0.017 0.048 0.706 0.020 0.862 0.204 0.674 0.634 0.007組別 冠脈粥樣硬化 藥物治療冠心病 病變血管 單支病變 雙支病變 多支病變 阿司匹林 β受體阻滯劑 ACEI/ARB 鈣拮抗劑O 型 107（68.2） 113（72.0） 35（31.0） 24（30.1） 44（38.9） 49（31.2） 29（18.5） 18（11.5） 27（17.2）A 型 90（67.7） 97（72.9） 23（23.7） 33（34.0） 41（42.3） 54（40.6） 26（19.5） 26（19.5） 21（15.8）B 型 116（67.4） 127（73.8） 41（32.3） 31（24.4） 55（43.3） 68（39.5） 29（16.9） 24（13.9） 26（15.1）AB 型 32（71.1） 34（75.6） 10（29.4） 10（29.4） 14（41.2） 19（42.2） 8（17.8） 11（24.4） 12（26.7）非 O 型 238（68.0） 258（73.7） 74（28.7） 74（28.7） 110（42.6） 141（40.3） 29（18.0） 61（17.4） 59（16.9）aP值 0.529 0.380 0.371 0.438 0.292 0.040 0.794 0.066 0.763bP值 0.880 0.962 0.541 0.467 0.919 0.055 0.944 0.012 0.025

2.2 ABO、PCSK9和粥樣硬化之間的關(guān)系 本研究中，不同ABO血型的冠心病發(fā)病率和分布沒有明顯差異。這可能是由于樣本量偏小限制了檢驗(yàn)相關(guān)性的能力。與ABO血型相比，一般線性模型顯示PCSK9（對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后）與冠心病的發(fā)病和分布呈正相關(guān)，這與我們之前的研究一致[15]。校正年齡和性別后，存在粥樣硬化病理改變的患者PCSK9水平明顯高于冠脈造影正常者［（223.87±1.02）ng/ml比（209.89±1.03）ng/ml，P<0.05］。PCSK9 水平與病變血管數(shù)量之間也存在相似的相關(guān)性，單支、雙支和多支病變的PCSK9水平分別為（211.84±1.29）ng/ml比 （219.28±1.03）ng/ml比 （232.27±1.03）ng/ml，P均<0.05。

2.3 ABO血型和血脂與PCSK9之間的關(guān)系 與其他研究一致[8]，本研究中非O型血與O型血人群相比致動(dòng)脈硬化膽固醇，如 TC、LDL-C和NHDL-C明顯升高（表1）。兩者相比HDL-C輕度升高，ABO血型與甘油三酯無相關(guān)性（表1）。

本研究人群中，PCSK9水平也與TC、LDL-C、NHDL-C、ApoA1和 ApoB 呈正相關(guān)（TC：r=0.253，P ＜0.01；LDL-C：r=0.262，P ＜0.01；NHDL-C：r=0.215，P ＜0.01；ApoA1：r=0.128，P ＜0.01；ApoB：r=0.187，P＜0.01）。當(dāng)研究人群被分為O型和非O型兩個(gè)亞組后，PCSK9水平在兩組中與TC、LDL-C、NHDL-C、ApoA1和ApoB也都顯著相關(guān)（TC：O型r=0.249，P＜0.01，非 O 型 r=0.240，P＜0.01；LDL-C：O 型 r=0.252，P＜0.01，非 O 型 r=0.253，P＜0.01；NHDL-C：O 型 r=0.229，P＜0.01，非 O 型 r=0.193，P＜0.01；ApoA1：O 型 r=0.161，P＜0.05，非 O 型 r=0.114，P＜0.05；ApoB：O 型 r=0.189，P＜0.05，非 O 型r=0.176，P＜0.01）。但 PCSK9 水平在非 O 型中與HDL-C 顯著相關(guān)（r=0.081，P>0.05），在 O 型中相關(guān)性不好（r=0.133，P＜0.05）。甘油三酯和 Lp（a）與PCSK9水平均不相關(guān)。

圖1 PCSK9水平與ABO血型之間的聯(lián)系

而且，評(píng)價(jià)PCSK9相關(guān)因素中也包含了ABO血型，顯示其與生物的脂質(zhì)代謝平衡相關(guān)。將受試者根據(jù)PCSK9值進(jìn)行三分位（圖1A）。與A、B和AB型相比，前1/3中O型比例明顯升高（P均<0.05）。相反，后1/3中O型比非O型比例呈減少趨勢(shì)，但是兩者未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)ABO血型進(jìn)行分組后分析了PCSK9水平（圖1B），與O型相比，PCSK9水平在A、B和AB型受試者中明顯升高（P均<0.05）。

最后，我們將研究人群分為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化組和正常組（表2）。校正年齡和性別后對(duì)ABO血型與血脂和PCSK9相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，PCSK9水平無論是在粥樣硬化組［O比非O：（207.97 ±1.03）ng/ml 比 （228.03 ±1.02）ng/ml，P=0.005］還是對(duì)照組［O 比 非 O：（202.77±1.05）ng/ml比（220.80±1.04）ng/ml，P=0.155］，非 O 型中均有升高趨勢(shì)，但對(duì)照組中未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多變量回歸分析顯示，ABO血型與PCSK9水平之間的聯(lián)系不會(huì)被其他PCSK9可能的決定因素影響，包括年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、糖尿病、NHDL-C和冠心?。ū?）。血漿PCSK9水平與非O型獨(dú)立正相關(guān)（β=7.91，P=0.009）（表 3）。

2.4 TC、LDL或NHDL-C是 ABO與PCSK9關(guān)系的中介者 由于非O型受試者膽固醇和PCSK9水平更高，結(jié)合目前的研究結(jié)果，膽固醇與PCSK9呈顯著正相關(guān)。我們對(duì)TC、LDL-C和NHDL-C進(jìn)行中介分析以評(píng)價(jià)其是否是ABO血型與PCSK9相關(guān)性的中介者。以PCSK9作為因變量，ABO血型作為自變量的中介分析顯示，膽固醇水平是中介變量，年齡和性別為協(xié)變量（表4）。數(shù)據(jù)顯示非O型與 O型之間PCSK9的差異為14.8%（P＜0.01），差異的19%是TC水平增加介導(dǎo)的。

表2 校正年齡和性別后ABO血型與血脂和PCSK9的關(guān)系（±s）

表2 校正年齡和性別后ABO血型與血脂和PCSK9的關(guān)系（±s）

注：＊對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)。TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；NHDL-C：非高密度脂蛋白膽固醇；ApoA1：載脂蛋白A1；ApoB：載脂蛋白B；PCSK9：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9。與本組O型組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù)對(duì)照組 O型44甘油三酯*（mmol/L）1.49±1.08 TC（mmol/L）4.82±0.16 LDL-C（mmol/L）3.14±0.15 HDL-C（mmol/L）1.13±0.05 NHDL-C（mmol/L）3.70±0.16 ApoA1（g/L）1.38±0.04 ApoB（g/L）0.93±0.04脂蛋白（a）＊（mg/L）103.75±1.19 PCSK9＊（ng/ml）202.77±1.05非 O 型 92 1.56±1.06 5.09±0.11 3.37±0.10 1.15±0.03 3.94±0.11 1.41±0.03 0.96±0.03 137.40±1.13 220.80±1.04冠脈粥樣硬化組O 型 113 1.67±1.05 4.80±0.10 3.15±0.10 1.09±0.03 3.71±0.10 1.36±0.03 0.98±0.03 133.35±1.12 207.97±1.03非 O 型 258 1.66±1.03 5.05±0.07a3.33±0.06 1.12±0.02 3.93±0.07a1.37±0.02 1.01±0.02 131.22±1.08 228.03±1.02a

表3 多元回歸分析證實(shí)ABO血型和PCSK9關(guān)系

3 討論

表4 作為ABO血型與PCSK9關(guān)系中介因素的TC，LDL-C或NHDL-C水平

據(jù)我們所知，本研究是第一個(gè)在未接受降脂藥物治療并行冠狀動(dòng)脈造影檢查的中國(guó)人群中確定ABO血型和PCSK9相關(guān)性的研究。本研究中，我們驗(yàn)證了ABO血型與膽固醇和PCSK9之間存在的聯(lián)系，非O型者TC、LDL-C、NHDL-C和 PCSK9更高。由于兩者的相關(guān)性在校正膽固醇等多個(gè)因素后仍持續(xù)存在，故ABO血型可能是PCSK9水平的重要決定因素。

血漿PCSK9濃度的正常值范圍很大（～100倍）[16]。目前已經(jīng)確定了許多PCSK9水平的基因和代謝調(diào)節(jié)因子[5]。例如，PCSK9的功能缺失突變與血漿PCSK9水平顯著降低相關(guān)，但這些突變僅在人群中的小部分個(gè)體中出現(xiàn)。代謝因素包括年齡、性別、更年期、體型和血脂血糖指數(shù)均與PCSK9相關(guān)，但這些因素僅占已發(fā)現(xiàn)的變異的23%[5]。所有這些發(fā)現(xiàn)提示，血漿PCSK9水平出現(xiàn)明顯差異的原因尚不明確。本研究中PCSK9與ABO血型之間的聯(lián)系為確定PCSK9的決定因素提供了新證據(jù)。

PCSK9與ABO血型之間的聯(lián)系得到了很多關(guān)注。基于之前的理論，已經(jīng)公認(rèn)ABO血型可以影響冠心病的危險(xiǎn)因素[17,18]。本研究與之前的研究結(jié)果一致，ABO血型與心血管風(fēng)險(xiǎn)存在一定的聯(lián)系，提示膽固醇水平更高的患者其ABO血型存在差異[7,8]（見表1）。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）確定了ABO是血脂異常[7]和多個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)標(biāo)志物的位點(diǎn)[19,20]，使其臨床意義重新得到了關(guān)注。近期PCSK9作為一個(gè)膽固醇代謝的關(guān)節(jié)調(diào)節(jié)因子，通過促進(jìn)肝細(xì)胞LDLR的胞內(nèi)體和溶酶體降解，其在冠心病發(fā)病中的不良影響得到重視[2]。遺傳研究更進(jìn)一步支持PCSK9和ABO基因多態(tài)性對(duì)于膽固醇穩(wěn)態(tài)和心血管風(fēng)險(xiǎn)有著重要的基因決定性[21,22]。相反，高膽固醇血癥風(fēng)險(xiǎn)基因可能會(huì)影響PCSK9的表達(dá)水平[23]。另外，PCSK9和ABO血型都與許多可以增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)的炎癥標(biāo)志物相關(guān)[4,6]。因此我們推測(cè)，PCSK9無論是冠心病的危險(xiǎn)因素還是血脂代謝的調(diào)節(jié)因子，臨床上都與ABO血型存在聯(lián)系。另一方面，我們發(fā)現(xiàn)不同ABO血型和非O型人群中，PCSK9水平的變化與膽固醇水平升高相關(guān)（表1）。而且我們進(jìn)行了中介分析，評(píng)價(jià)了中介變量作為風(fēng)險(xiǎn)因素和結(jié)果之間的中介因子，以確定通過中介因子影響風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的程度[11]，探討了相關(guān)性后面可能的機(jī)制。這個(gè)方法已被用于各個(gè)研究領(lǐng)域，包括基因變異和臨床研究。本研究結(jié)果顯示，ABO血型對(duì)于PCSK9影響的8%～19%是由TC、LDL-C或NHDL-C水平介導(dǎo)的（表4）。盡管本研究中沒有進(jìn)行分子生物學(xué)分析，但血脂作為相關(guān)性的中介因子，為我們繼續(xù)進(jìn)行機(jī)制研究提供了一個(gè)可能的觀點(diǎn)。PCSK9與ABO血型的相關(guān)性也可能涉及了冠心病的發(fā)病，需要更進(jìn)一步的研究以明確其機(jī)制。

本研究存在一定的局限性。首先，這是一個(gè)橫斷面研究，因此我們的研究發(fā)現(xiàn)僅僅展示了PCSK9與ABO血型之間可能存在的相關(guān)性。其次，本研究人群中ABO血型與冠心病易患性之間的聯(lián)系并沒有得到陽性結(jié)果，這可能是因?yàn)閱沃行亩覙颖玖科?。另外本研究探討的是ABO血型和穩(wěn)定冠心病之間的關(guān)系，不包括不穩(wěn)定冠心病，而ABO血型位點(diǎn)是與ACS相關(guān)的基因風(fēng)險(xiǎn)變異[24]。我們需要進(jìn)一步的研究以探討ABO血型、PCSK9和冠心病之間的潛在聯(lián)系。由此可見，非O型冠心病患者似乎更需要認(rèn)真和持續(xù)地隨訪以降低冠心病事件。

總之，本研究顯示ABO血型與PCSK9獨(dú)立相關(guān)，非O型患者PCSK9水平更高。這個(gè)新發(fā)現(xiàn)需要在更大的人群中證實(shí)，而且其臨床意義值得進(jìn)一步研究。

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The relation of ABO blood group to plasma lipids and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9

GAO Ying，LI Sha，XU Rui-xia，et al.Division of Dyslipidemia，State Key Laboratory of Cardiovascular Disease，F(xiàn)uwai Hospital，National Center for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100037，China

Objective Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 （PCSK9），a newly-identified member that plays an essential role in cholesterol homeostasis and holds decent promise for hyperlipidemia and coronary artery disease（CAD）treatment.However，the determining factors of PCSK9 are not well-characterized.It is well established that ABO blood group is associated with cholesterol metabolism.Therefore，the relationship between ABO blood groups and plasma PCSK9 level was examined.Methods A group of 507 consecutive patients undergoing diagnostic or interventional coronary angiography were enrolled in this cross-sectional study.The baseline clinical characteristics were collected，and the plasma PCSK9 levels were determined using ELISA.Results As a result，subjects of non-O type had higher levels of total cholesterol（TC）［（5.07±1.14）mmol/L vs（4.78±1.01）mmol/L］，low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）［（3.35±1.08）mmol/L vs （3.12±0.91）mmol/L］，non high density lipoprotein cholesterol（NHDL-C）［（3.94±1.10）mmol/L vs（3.68±1.01）mmol/L］，apolipoprotein B（apo B）［（1.00±0.28）g/L vs（0.96±0.27）g/L］，and PCSK9［226.32（118.91-279.28）ng/ml vs 202.33（171.27-254.31）ng/ml］compared with that of O type（P<0.05，all）.PCSK9 levels were significantly and positively related to TC，LDL，NHDL-C，and apo B（r=0.253，P<0.01，r=0.262，P<0.01，r=0.215，P<0.01，r=0.187，P<0.01，respectively）.Multivariable regression analysis revealed that ABO group was significantly and independently associated with PCSK9 level （β=7.91，P=0.009）.Additionally，mediation analysis indicated that≈8%-19%of the effect of ABOblood group on PCSK9 levels was mediated by TC，LDL-C or NHDL-C levels.Conclusion These data firstly suggested that the ABO blood group might be a significant determinant factor for plasma PCSK9 level.It is also possible that the observed association between PCSK9 and ABO blood group might be in part involved in their CAD susceptibility.

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9； Lipid； ABO blood group； Coronary artery disease

LI Jian-jun，E-mail：lijianjun938@126.com

國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81070171,81241121）；

100037 北京市，國(guó)家心血管病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院血脂異常與心血管疾病診治中心

李建軍，E-mail：lijianjun938@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．06．006

R541.4

A

1672-5301（2016）06-0501-07

2016-02-25）

首都臨床特色應(yīng)用研究基金（項(xiàng)目編號(hào)：Z121107001012015）；

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金（項(xiàng)目編號(hào)：2011400302）；北京自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：7131014）；

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（項(xiàng)目編號(hào)：20111106110013）