JAK激酶抑制劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的研究進展*

莊媛媛　馬培　林明寶　侯　琦（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所　北京100050）

●綜述與進展●

JAK激酶抑制劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的研究進展*

莊媛媛馬培林明寶#侯琦#
（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所北京100050）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；JAK激酶抑制劑；研究進展

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是臨床上常見的炎癥性自身免疫性疾病，全球發(fā)病率高達0.5%～1%［1］，其主要病理表現(xiàn)為滑膜組織炎性細胞浸潤、血管翳形成以及進行性關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終關(guān)節(jié)畸形甚至功能喪失［2］。當前，臨床上仍缺少有效的治療藥物，其治療則主要以減輕疼痛、緩解癥狀、控制病情發(fā)展為目的，常用的藥物包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素類、抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）和生物制劑等。然而，長期使用NSAIDs和糖皮質(zhì)激素類藥物存在較大的毒副作用，而DMARDs起效慢療程長，聯(lián)合NSAIDs或糖皮質(zhì)激素類藥物可減輕癥狀，但不可逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)損傷、不能有效控制病情進展和骨破壞，且不良反應(yīng)相對嚴重。生物制劑則是新型RA治療藥物，可特異性與相應(yīng)的靶點結(jié)合，起效迅速且作用明顯，但是，仍有高達30%的病人對其藥物反應(yīng)不足［3］。因此，研究開發(fā)新的RA治療藥物仍是RA臨床治療的關(guān)鍵任務(wù)之一。

JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在RA病理生理學(xué)過程中的重要作用已受到關(guān)注。RA的發(fā)病進展涉及多種炎癥細胞和炎癥因子。而JAK/STAT信號通路對RA疾病炎癥進程中T細胞、B細胞、巨噬細胞、滑膜細胞和軟骨細胞等多種細胞的炎癥級聯(lián)反應(yīng)、細胞異常狀態(tài)均有重要的調(diào)控作用［4］。當前，JAK抑制劑已成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物研究的熱點，許多小分子抑制劑正在臨床前及臨床試驗研究的各階段中。為此，本文就JAK/STAT通路在RA中的作用機制及其抑制劑的最新進展進行了簡要的總結(jié)。現(xiàn)報道如下：

1　JAK/STAT的結(jié)構(gòu)和功能

1.1JAK蛋白的結(jié)構(gòu)與功能JAKs屬于胞內(nèi)非受體酪氨酸蛋白激酶超家族，目前發(fā)現(xiàn)的有四個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。其中JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)中，而其他則廣泛分布于體內(nèi)各種組織和細胞中。JAK1在由二型細胞因子（如IFNα/β、IFN-γ、IL-10）、γc受體亞型（如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和 IL-21）、gp130亞型（如 IL-6、IL-11、白血病抑制因子、制瘤素M和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子）和G-CSF（粒細胞集落刺激因子）介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有重要作用［5］；JAK2與JAK1和 JAK3相同，均可被γc家族細胞因子激活，同時也可以被其他的因子激活如βC家族細胞因子、紅細胞生成素和促血小板生成素［6～7］；JAK3相對于其它的JAK激酶的表達更有選擇性，主要是表達于造血細胞，可選擇性的被γc家族的細胞因子如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21所激活［8］，在免疫炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用；TYK2是JAK家族中的第一個成員，可以與細胞因子IL-12和IL-23家族，Ⅰ型INF（IFNα/β）家族、IL-6家族和IL-10家族受體相結(jié)合來參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［9］，抑制TYK2活性或許能成為沒有廣泛抑制的自身免疫性疾病的有效治療方案［10］。如圖1，JAK家族成員從C末端到N末端依次擁有7個同源結(jié)構(gòu)域（JAK homology domain，JH）：JH1為激酶區(qū)，編碼蛋白激酶功能；JH2為激酶樣區(qū)或是偽激酶區(qū)，對JH1的活性起調(diào)節(jié)作用；而JH3-JH7為非編碼功能域，但能調(diào)節(jié)JAK與受體的結(jié)合［11］。

圖1　JAK的基本結(jié)構(gòu)

1.2STAT蛋白的結(jié)構(gòu)與功能STAT蛋白家族中有 7個成員，分別是 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6，廣泛分布于機體的組織和細胞當中，具有相同的基本結(jié)構(gòu)（圖2），從N端到C端共有6個區(qū)域，其中，N末端區(qū)為STAT結(jié)合區(qū)，為STAT形成二聚物的部位，可與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合；DNA結(jié)合區(qū)調(diào)節(jié)STAT與靶基因調(diào)控區(qū)DNA的結(jié)合；SH2區(qū)的功能是識別特異性的受體酪氨酸激酶區(qū)域，與活性JAK協(xié)同促進STAT二聚體形成；轉(zhuǎn)錄活性區(qū)主要是調(diào)控轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。

JAKs和STATs之間相互作用在細胞因子信號傳遞中起著重要作用。JAKs選擇性結(jié)合到I和II型細胞因子的膜近端結(jié)構(gòu)域、磷酸化細胞因子受體并誘導(dǎo)多種STAT家族信號蛋白的招募，進而直接調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的基因表達［12］。

圖2　STAT的基本結(jié)構(gòu)

2　JAK/STAT信號通路在RA疾病進程中的作用

RA是一種由多種細胞因子參與介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，參與其致病過程的關(guān)鍵細胞因子有干擾素（IFN）-α、IFN-β及白介素（IL）-6、7、10、12、15、21、23、1、17、18，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）和腫瘤壞死因子（TNF）等，其中大部分都是通過JAKs通路激活促炎癥反應(yīng)基因的表達。在RA發(fā)病過程中，JAK/STAT處于激活狀態(tài)。在RA患者血漿中的IL-6增加的水平與 CD4+T細胞和單核細胞中STAT3磷酸化水平相關(guān)，也就是IL-6可以使RA患者的STAT3磷酸化水平升高［13］。Kiyoshi Migita等證明了JAK抑制劑CP690550通過調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路抑制了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞中制瘤素誘導(dǎo)的IL-6產(chǎn)生。

JAK/STAT信號通路是重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它參與調(diào)控多細胞的生存、增殖、分化、活化、凋亡及功能發(fā)揮。促炎細胞因子、抗炎細胞因子或生長因子與細胞的特定膜結(jié)合受體相互作用后STATs被激活，應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)炎癥和RA的發(fā)生發(fā)展［14］。JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及IFNs（α，β，γ）大多數(shù)白介素以及其它細胞因子和內(nèi)分泌因子，如EPO、TPO、GH、制瘤素M、白血病抑制因子、GM-CSF和PRL等［15］。有研究表明，IL-2、IL-6、IL-21、IFNs及GM-CSF等在RA的滑膜細胞和滑膜組織中水平明顯升高，這些因子可通過不用的途徑激活JAK/STAT信號通路［16～17］。如圖3所示，JAKs作為細胞內(nèi)的激酶，在細胞因子或生長因子與膜受體相互作用后介導(dǎo)生化信號的產(chǎn)生，從而影響細胞免疫介導(dǎo)反應(yīng)。當細胞表面的受體和相應(yīng)的配體（如IL-2，IL-4，IL-6，IL-7，IL-9，IL-15等）結(jié)合后，形成同源或異源二聚體，使細胞質(zhì)內(nèi)的JAKs相互磷酸化而被激活，磷酸化受體酪氨酸殘基，而STATs通過Src SH2結(jié)構(gòu)域?qū)TAT補位到受體復(fù)合物的酪氨酸磷酸化特異位點，JAKs接近STATs并使STAT的一個羥基酪氨酸磷酸化，從而激活STAT?；罨蟮腟TAT與受體分離，形成同源二聚體或異源二聚體，轉(zhuǎn)到細胞核，與DNA上的特定調(diào)節(jié)序列結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄［18］。

圖3　JAK/STAT胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖

3　JAK抑制劑在RA治療中的研究進展

以JAK為靶點，開發(fā)JAK抑制劑已成為眾多國際醫(yī)藥公司的研發(fā)熱點。目前，已有多個JAK抑制劑處在臨床研究和應(yīng)用的各個階段。本部分分別對用于RA治療的選擇性JAK抑制劑和非選擇性JAK抑制劑進行簡要總結(jié)。

3.1非選擇性JAK抑制劑查閱文獻報導(dǎo)以及相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)庫，如表1所示，獲得10個用于RA治療的非選擇性JAK抑制劑信息。

表1　用于RA治療的非選擇性JAK小分子抑制劑

3.1.1Tofacitinib（CP690550）由輝瑞公司研發(fā)，于2012年11月被美國FDA批準用于MTX反應(yīng)不足或不耐受的中重度RA患者的第一個口服有效的JAK抑制劑。Tofacitinib是非選擇性JAK抑制劑，但對JAK3具有較高的選擇性抑制作用，且對JAK3（IC50=1 nM） 的抑制活性分別是 JAK1（IC50=112 nM）和JAK2（IC50=20 nM）的110倍和20倍［19］。Tofacitinib可阻止干擾Th2和Th17的分化，抑制IL-22、IL-17、IL-23和Ⅰ型IFN等的表達［20～21］，抑制JAK2介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在體內(nèi)引起貧血、血小板減少、中性粒細胞減少等血液系統(tǒng)相關(guān)的疾?。?2］。臨床研究結(jié)果表明，受試者以每兩天5-15mg的劑量服用Tofacitinib4-48周，可有效治療RA［23］。而且，Ⅲ期臨床調(diào)查研究結(jié)果也表明，5mg和10mg劑量組Tofacitinib對RA的有效性，但是，接受高劑量的患者表現(xiàn)出了毒副作用［24］，包括感染、結(jié)核、腫瘤、貧血、肝損傷及膽固醇增加等。為此，歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）綜合考慮Tofacitinib的有效性及其不良反應(yīng)等方面因素［25～26］，未批準其在歐洲上市。

3.1.2Baricitinib（INBC-28050）由Incyte和Lily公司聯(lián)合開發(fā)，主要用于治療RA、銀屑病和糖尿病性腎病，可顯著抑制JAK1和JAK2，對JAK1（IC50=5.9 nM）和JAK2（IC50=5.7 nM）的抑制作用是TYK2（IC50=53 nM）的10倍及JAK3（IC50=560 nM）的100倍［27］。一個52周的擴展臨床研究結(jié)果［28］表明，Baricitinib在每日2次、每次2～4 mg的劑量給藥可明顯改善RA癥狀，減少侵蝕和關(guān)節(jié)腔狹窄，并且沒有機會感染和其它嚴重的不良反應(yīng)［29～31］。目前，Baricitinib的關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究已經(jīng)完成，研究數(shù)據(jù)顯示，Baricitinib給藥組ACR20反應(yīng)率明顯高于安慰劑組［32］?？梢?，Baricitinib可能成為繼Tofacitinib之后上市的用于RA治療的JAK抑制劑類藥物。

3.1.3Peficitinib（ASP-015K）是 Astellas和Janssen共同研發(fā)的JAK抑制劑。Astellas的抑制劑Peficitinib在2009年12月開始其Ⅰ期臨床研究。2012年10月Janssen在牛皮癬病人Ⅱa期臨床研究成功后獲得除日本外的全球開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利。Peficitinib是JAK1和JAK3的選擇性抑制劑，在EPO誘導(dǎo)的白血病細胞增殖中其對JAK1和JAK3的選擇性是JAK2的14倍。其能有效抑制佐劑誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎［33］，且Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示其對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人也是有效的。

3.1.4SB1578是新加坡S*BIO Pte Ltd.公司開發(fā)用于治療RA的新型口服JAK2小分子抑制劑，其對JAK2（IC50=46 nM）比對TYK2（IC50=230 nM）的抑制活性強的5倍，也比JAK1和JAK3高60倍，同時對參與RA發(fā)病的FLT3和c-Fms也有很強的抑制活性。SB1578可同時阻斷這3種激酶及其下游的信號通路，進而改善RA癥狀［34］。它不僅可以阻滯關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，還可以有效改善二型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠軟骨損傷和骨吸收。SB1578可以減輕炎性反應(yīng)阻止巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤，從而減輕關(guān)節(jié)癥狀［35］。

3.1.5JTE-052是由Japan Tobacco Inc.研發(fā)的JAK小分子抑制劑。它可抑制JAK1（IC50=2.8 nM）和 JAK2（IC50=2.6nM）， 分 別 是 對JAK3（IC50=13nM）和TYK2（IC50=58nM）的5倍和20倍。研究表明，在大鼠CIA模型和AIA模型上，JTE-052可明顯抑制關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)損傷，并可改善AIA大鼠運動機能和疼痛過敏［36］。

3.2選擇性JAK抑制劑當前正在研究的選擇性JAK抑制劑總結(jié)如表2。

3.2.1Decernotinib（VX-509）由Vertex公司研發(fā)。Decernotinib具有很強JAK3的選擇性抑制作用，其Ki值為2.5 nM［37］。該藥物在2008年10月開始了其Ⅰ期臨床實驗，并在2013年年中完成了Ⅱb期臨床研究。研究數(shù)據(jù)顯示：其對患者ACR及疾病活動指數(shù)的評價均有明顯的劑量依賴效應(yīng)，且受試者對Decernotinib表現(xiàn)出了很好的耐受性，最常見的不良反應(yīng)是頭疼，與安慰劑對比的感染率有所增加，增加6.5%［38］。

3.2.2Filgotinib（GLPG0634）由Galapagos公司研發(fā)的選擇性JAK1抑制劑，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和克羅恩氏病。Van等研究表明［39］，F(xiàn)ilgotinib可明顯抑制膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎疾病進程，且具有很好的劑量依賴性。2013年，美國風(fēng)濕病學(xué)會會議上首次報道Filgotinib通過體內(nèi)代謝物活性增強來對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起治療作用［40］，其對MTX不敏感的36例RA患者臨床試驗結(jié)果顯示，F(xiàn)ilgotinib給藥組相對于安慰劑組可實質(zhì)性改善ACR20和DAS28評分，并表現(xiàn)出良好的耐受性［41］。目前，F(xiàn)ilgotinib處于Ⅱ期臨床實驗研究當中。

3.2.3ABT-494由AbbVie開發(fā)的第二個JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK1，比對JAK2的選擇性高出74倍，被稱為第二代抑制劑。ABT-494用于抗TNF治療無效的RA患者的Ⅱ期臨床實驗在2013開始［42］。BAT-494可通過與ATP結(jié)合位點外的其他區(qū)域相互作用來提高對JAK1的選擇性，并且相比抗關(guān)節(jié)炎劑量的Tofacitinib，并未見其影響紅細胞生成素信號和外周自然殺傷細胞的計數(shù)。

3.2.4AC430是Abmit公司開發(fā)用于治療以RA為主的多發(fā)性炎癥和自身免疫性疾病的JAK2小分子抑制劑。AC430可以選擇性的抑制JAK2的活性（IC50=68 nM）。臨床前研究顯示，AC430可以明顯抑制小鼠CIA的炎癥反應(yīng)、血管翳形成及軟骨損傷，且未見嚴重的毒副反應(yīng)，通過作用于干擾血小板生成素刺激的 JAK2/pSTAT5信號通路，抑制STAT5的磷酸化，進而產(chǎn)生抗炎作用［43］。Ⅰ期臨床研究報道，其臨床實驗表現(xiàn)出很好的劑量依賴性且未有明顯的不良反應(yīng)，但具體數(shù)據(jù)結(jié)果尚未公布。

3.2.5INCB039110和INCB047986均為Incyte研發(fā)的JAK1的抑制劑。INCB039110用于治療RA、骨纖維化和牛皮癬，在大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型上，表現(xiàn)出很好的抗關(guān)節(jié)炎活性，且未影響EPO誘導(dǎo)刺激的網(wǎng)織紅細胞［44］。INCB039110有良好的耐受性，在前期該化合物主要用于RA的治療研究上，但在2013年 Incyte公司宣布出于戰(zhàn)略上的考慮，將INCB039110的適應(yīng)癥主要定位為腫瘤。其同系物INCB047986用于治療RA的II期臨床試驗于2014年開始，目前還未見更多的結(jié)果公布。

3.2.6R348是Rigel Pharmaceuticals公司開發(fā)的口服JAK3小分子抑制劑，其對syk激酶也有明顯的抑制活性，并且具有很好的藥動學(xué)和生物活性［45］。目前還未見更多的該藥物相關(guān)報道。

3.2.7DNX-04042是Dynamix研發(fā)的JAK3小分子抑制劑。其對JAK3的選擇性是JAK2的1500多倍，主要是用于自身免疫性疾病和血液病學(xué)的惡性腫瘤。在2013年，Dynamix宣布將與CleveXel合作，其將致力于RA治療的研究。

表2　用于RA治療的選擇性JAK小分子抑制劑

4　總結(jié)與展望

當前，JAK抑制劑研發(fā)前景看好，是國際各大醫(yī)藥公司關(guān)注的熱點。由于JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)機體多種生理學(xué)過程，對免疫過程起多向調(diào)控作用，JAK激酶抑制在疾病治療的同時，也產(chǎn)生由于廣泛抑制所帶來的不良反應(yīng)，如增加毒性和高膽固醇、感染等副作用的風(fēng)險［46］。所以，單一JAK靶點抑制劑更為被關(guān)注，目前的研究主要集中于靶點JAK1、JAK2和JAK3的選擇性抑制劑的研發(fā)。

此外，RA進程中IL-23是一個關(guān)鍵因子。它參與了IL-17誘導(dǎo)的TH17 T細胞產(chǎn)生及分化。IL-23受體是干預(yù)RA的主要潛在靶點，而它受到TYK2的調(diào)控。當前TYK2的選擇性抑制劑研發(fā)遠遠少于其他三類抑制劑，因此新型TYK2抑制劑也是JAK激酶抑制劑研發(fā)的一個新方向。但是，關(guān)于JAK激酶多靶點抑制對RA病情控制是否更為有效，在研究中還廣受爭論。許多選擇性JAK激酶抑制劑在后續(xù)研究中報道也作用于其他靶點，其多靶點被抑制產(chǎn)生的副作用在研究中倍受關(guān)注和控制。

綜上所述，RA是一種炎癥性自身免疫性疾病，由JAK介導(dǎo)的多種炎性細胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了RA的發(fā)展。開發(fā)JAK抑制劑阻斷JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以有效的緩解RA癥狀，并有助于的深入了解RA的發(fā)病機制，為RA治療藥物的發(fā)展提供新的思路。同時，JAK抑制劑也或可成為RA的主要治療藥物，為RA患者的治愈提供新的希望。

［1］Galligan CL，Siminovitch KA，Keystone EC，et al.Fibrocyte activation in rheumatoid arthritis［J］.RHEUMATOLOGY，2009，49（4）:640-651

［2］McInnes IB，Schett G.The pathogenesis of rheumatoid arthritis［J］. New Engl J Med，2011，365（23）:2205-2219

［3］MalemudCJ，BlumenthalDE.Proteinkinasesmallmolecule inhibitorsforrheumatoidarthritis:Medicinalchemistry/clinical perspectives［J］.World J Orthop，2014，5（4）:496

［4］Malemud CJ.The Small Molecule Inhibitor of Protein Kinase RevolutionfortheTreatmentofRheumatoidArthritis［J］. 2015，163-179

［5］Rodig SJ，Meraz MA，White JM，et al.Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses［J］.CELL，1998，93（3）:373-383

［6］Kisseleva T，Bhattacharya S，Braunstein J，et al.Signaling through the JAK/STAT pathway，recent advances and future challenges［J］. GENE，2002，285（1）:1-24

［7］Levy DE，Darnell JE.Stats:transcriptional control and biological impact［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2002，3（9）:651-662

［8］Leonard WJ，O'Shea JJ.Jaks and STATs:biological implications*［J］. Annu Rev Immunol，1998，16（1）:293-322

［9］Strobl B，Stoiber D，Sexl V，et al.Tyrosine kinase 2（TYK2）in cytokine signalling and host immunity［J］.Front Biosci（Landmark Ed），2010，16:3214-3232

［10］Sohn SJ，Barrett K，Van Abbema A，et al.A restricted role for TYK2 catalytic activity in human cytokine responses revealed by novel TYK2-selective inhibitors［J］.J Immunol Res，2013，191（5）:2205-2216

［11］MenetCJ，MammolitiO，López-RamosM.Progresstoward JAK1-selective inhibitors［J］.Future Med Chem，2015，7（2）:203-235

［12］Tanimoto A，Ogawa Y，Oki C，et al.Pharmacological properties of JTE-052:a novel potent JAK inhibitor that suppresses various inflammatory responses in vitro and in vivo［J］.Inflamm Res，2015，64（1）:41-51

［13］Isom？ki P，Junttila I，Vidqvist K，et al.The activity of JAK-STAT pathways in rheumatoid arthritis:constitutive activation of STAT3 correlates with interleukin 6 levels［J］.RHEUMATOLOGY，2015，54（6）:1103-1113

［14］MalemudCJ.Suppressionofpro-inflammatorycytokinesvia targeting of STAT-responsive genes［M］.INTECH Open Access Publisher，2013.373-411

［15］Kurdi M，Booz GW.JAK redux:a second look at the regulation and role of JAKs in the heart［J］.Am J Physiol-Heart C，2009，297（5）: H1545-H1556

［16］Walker JG，Ahern MJ，Coleman M，et al.Changes in synovial tissue Jak-STATexpressioninrheumatoidarthritisinresponseto successful DMARD treatment［J］.Ann Rheum Dis，2006，65（12）: 1558-1564

［17］Burmester GR，F(xiàn)eist E，D？rner T.Emerging cell and cytokine targets in rheumatoid arthritis［J］.Nat Rev Rheumatol，2014，10（2）:77-88

［18］Espert L，Dusanter-Fourt I，Chelbi-Alix MK.Negative regulation of the JAK/STAT:pathway implication in tumorigenesis［J］.B Cancer，2005，92（10）:845-857

［19］Cutolo M，Meroni M.Clinical utility of the oral JAK inhibitor tofacitinib in the treatment of rheumatoid arthritis［J］.J Inflamm Res，2013，6:129-137

［20］Ghoreschi K，Jesson MI，Li X，et al.Modulation of innate and adaptive immune responses by tofacitinib（CP-690，550）［J］.J Immunol，2011，186（7）:4234-4243

［21］Rosengren S，Corr M，F(xiàn)irestein GS，et al.The JAK inhibitor CP-690，550（tofacitinib）inhibits TNF-induced chemokine expression in fibroblast-like synoviocytes:autocrine role of type I interferon［J］.Ann Rheum Dis，2012，71（3）:440-447

［22］Kremer J.JAK inhibition in patients with rheumatoid arthritis: evidence from phase 2 and 3 trials［J］.Ann Rheum Dis，2011，70（Suppl 3）:33

［23］Cutolo M，Meroni M.Clinical utility of the oral JAK inhibitor tofacitinib in the treatment of rheumatoid arthritis［J］.J Inflamm Res，2013，6:129-137

［24］CohenS，RadominskiSC，AsavatanabodeeP，etal.Tofacitinib（CP-690，550），An Oral Janus Kinase Inhibitor:Analysis of Infections and All-Cause Mortality Across Phase 3 and Long-Term Extension Studies in Patients with Rheumatoid Arthritis［J］.Arthritis And Rheumatism，2011，63:S153

［25］Van Vollenhoven RF，F(xiàn)leischmann R，Cohen S，et al.Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis［J］.New Engl J Med，2012，367（6）:508-519

［26］Norman P.Selective JAK inhibitors in development for rheumatoid arthritis［J］.Expert Opin Inv Drug，2014，23（8）:1067-1077

［27］Fridman JS，Scherle PA，Collins R，et al.Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis:preclinical characterizationofINCB028050［J］.JImmunol，2010，184（9）: 5298-5307

［28］Taylor P，Genovese M，Keystone E，et al.A1.72 Baricitinib，an oral janus kinase inhibitor，in the treatment of rheumatoid arthritis:safety and efficacy in an open-label，long-term extension study1［J］.Ann Rheum Dis，2014，73（Suppl 1）:A31

［29］Keystone EC，Taylor PC，Drescher E，et al.Safety and efficacy of baricitinib at 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to methotrexate［J］.Ann Rheum Dis，2015，74（2）:333-340

［30］Genovese MC，Kremer J，Zamani O，et al.OP0029 Baricitinib，An Oral Janus Kinase（JAK）1/JAK2 Inhibitor，in Patients with Active Rheumatoid Arthritis（RA）and an Inadequate Response to TNF Inhibitors:Results of the Phase 3 RA-Beacon Study［J］.Ann Rheum Dis，2015，74（Suppl 2）:75-76

［31］Dougados M，Vander Heijde D，Chen Y，et al.LB0001 Baricitinib，an Oral Janus Kinase（JAK）1/JAK2 Inhibitor，in Patients with Active Rheumatoid Arthritis（RA）and An Inadequate Response to CDMARD Therapy:Results of the Phase 3 RA-Build Study［J］.Ann Rheum Dis，2015，74（Suppl 2）:79

［32］Cohen MD，Keystone EC.JAK Inhibitors for Rheumatoid Arthritis［J］.Curr Treatm Opt Rheumatol，2015，1（4）:305-319

［33］Zhu T，Oda K，Valluri U，et al.Coadministration of asp015k，a novel janus kinase inhibitor，with methotrexate demonstrates tolerability and lack of pharmacokinetic interactions in patients with rheumatoid arthritis［J］.Annals of the Rheumatic Diseases，2013，72:898

［34］Poulsen A，William A，Blanchard S，et al.Structure-based design of oxygen-linked macrocyclic kinase inhibitors:discovery of SB1518 and SB1578，potent inhibitors of Janus kinase 2（JAK2）and Fms-like tyrosine kinase-3（FLT3）［J］.J Comput Aid Mol Des，2012，26（4）: 437-450

［35］Madan B，Goh KC，Hart S，et al.SB1578，a novel inhibitor of JAK2，F(xiàn)LT3，and c-Fms for the treatment of rheumatoid arthritis［J］.J Immunol，2012，189（8）:4123-4134

［36］Tanimoto A Ogawa Y，Oki C，et al.Pharmacological properties of JTE-052:a novel potent JAK inhibitor that suppresses various inflammatory responses in vitro and in vivo［J］.Inflamm Res，2015，64（1）:41-51

［37］Hoock T，Hogan J，Mahajan S，et al.VX-509，an orally available janus kinase 3（JAK3）specific inhibitor，showed robust activity in pre-clinical models of aberrant immune/inflammatory function［J］. Arthritis and Rheumatism，2011，63:S443

［38］Genovese MC，Van Vollenhoven R，Bloom BJ，et al.A phase 2b，12-week study of VX-509，an oral selective Janus kinase 3 inhibitor，in combination with background methotrexate in rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2013，65:3320

［39］VanRompaey L，GalienR，vanderAarEM，etal.Preclinical characterization of GLPG0634，a selective inhibitor of JAK1，for the treatment of inflammatory diseases［J］.J Immunol，2013，191（7）: 3568-3577

［40］Galien R，Vayssière B，De Vos S，et al.Analysis of the JAK1 selectivity of GLPG0634 and its main metabolite in different species，healthy volunteers，and rheumatoid arthritis patients［J］.Arthritis Rheum，2013，65（Suppl 10）:S209-S210

［41］Namour F，Galien R，Gheyle L，et al.Once daily high dose regimens of GLPG0634 in healthy volunteers are safe and provide continuous inhibition of JAK1 but not JAK2［J］.Arthritis Rheum，2012，64（Suppl 10）:1331

［42］Norman P.Selective JAK inhibitors in development for rheumatoid arthritis［J］.Expert Opin Inv Drug，2014，23（8）:1067-1077

［43］Belli B，Brigham D，Dao A，et al.AC430，a potent JAK2 inhibitor，provides protection in multiple inflammatory and autoimmune disease models［J］.Arthritis Rheum，2010，62（Suppl 10）:269

［44］LuchiM，F(xiàn)idelus-GortRK，DouglasD，etal.Arandomized，dose-ranging，placebo-controlled84-day（12-week）studyof INCB039110，a selective Janus kinase-1 inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2013，65（SUPPL 10）: 1797

［45］Deuse T，Velotta JB，Hoyt G，et al.Novel immunosuppression:R348，a JAK3-and Syk-inhibitor attenuates acute cardiac allograft rejection［J］.TRANSPLANTATION，2008，85（6）:885-892

［46］Koenders MI，Van den Berg WB.Novel therapeutic targets in rheumatoid arthritis［J］.Trends Pharmacol Sci，2015，36（4）:189-195

R593.22

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.01.047

國家自然科學(xué)基金面上項目（編號：81473398）；協(xié)和青年基金資助項目（編號：3332015163）；國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”十二五項目（編號：2012ZX09301002001002與2012ZX09501）；

2015-12-25）