丁苯酞對(duì)老年患者腹腔鏡膽囊術(shù)后認(rèn)知功能障礙和S100β的影響

董曉柳，楊占魁，劉鐵軍，張樹(shù)波

(1.河北省唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　063001；2.河北省唐山市人民醫(yī)院麻醉科　063001；3.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，河北唐山 063000)

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丁苯酞對(duì)老年患者腹腔鏡膽囊術(shù)后認(rèn)知功能障礙和S100β的影響

董曉柳1，楊占魁2，劉鐵軍3，張樹(shù)波3

(1.河北省唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科063001；2.河北省唐山市人民醫(yī)院麻醉科063001；3.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，河北唐山 063000)

目的探討丁苯酞對(duì)老年患者腹腔鏡膽囊術(shù)后認(rèn)知功能障礙和S100β的影響。方法選取該院2012年12月至2014年12月行腹腔鏡膽囊術(shù)的老年患者162例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，81例患者術(shù)前靜脈輸注75 mg丁苯酞氯化鈉注射液為觀察組，81例患者術(shù)前靜脈輸注等量生理鹽水為對(duì)照組。比較兩組患者腦氧代謝情況、認(rèn)知功能狀況、S100β。結(jié)果術(shù)后，對(duì)照組頸靜脈血氧飽和度(SjvO2)、橈動(dòng)脈-頸內(nèi)靜脈球部血氧含量差(Da-jvO2)、腦氧攝取率(CEO2)、橈動(dòng)脈-頸內(nèi)靜脈球部乳酸差(VADL)、S100β平穩(wěn)波動(dòng)；T0～T1時(shí)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分顯著降低，而后逐漸升高，T3時(shí)恢復(fù)至術(shù)前；T0～T1時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評(píng)分、認(rèn)知功能障礙發(fā)生率顯著增加，而后逐漸降低，T3時(shí)恢復(fù)至術(shù)前。觀察組VADL平穩(wěn)波動(dòng)；T0～T1時(shí)SjvO2、NIHSS評(píng)分、認(rèn)知功能障礙發(fā)生率顯著增加，而后逐漸降低，T3時(shí)恢復(fù)至術(shù)前；T0～T1時(shí)Da-jvO2、CEO2、MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、S100β顯著降低，而后逐漸升高，T3時(shí)恢復(fù)至術(shù)前；觀察組SjvO2、MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分T1、T2時(shí)均明顯高于對(duì)照組。觀察組Da-jvO2、CEO2、NIHSS評(píng)分、認(rèn)知功能障礙發(fā)生率、S100β T1、T2時(shí)均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論丁苯酞可明顯改善老年患者腹腔鏡膽囊術(shù)后認(rèn)知功能狀況，降低S100β，與腦氧代謝有關(guān)。

S100蛋白質(zhì)類；苯丙酮類；老年人；膽囊切除術(shù)，腹腔鏡；丁苯酞；認(rèn)知功能障礙；影響

隨著人口老齡化的發(fā)展和身體機(jī)能的減弱，老年人成為了膽囊疾病的高發(fā)人群[1]。由于開(kāi)放手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后恢復(fù)較慢，不宜作為治療首選。而腹腔鏡逐漸用于膽囊疾病的治療，具有諸多優(yōu)勢(shì)，更易為患者所接受[2]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙是腹腔鏡膽囊術(shù)的常見(jiàn)并發(fā)癥，直接影響著患者的手術(shù)治療效果[3]。丁苯酞是國(guó)家級(jí)一類新藥，具有出色的安全性單一結(jié)構(gòu)，是一種多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物，可有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受缺血與神經(jīng)毒素的損害，改善局部微循環(huán)的同時(shí)，還可降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。S100β是一種鈣結(jié)合蛋白，常用來(lái)反映機(jī)體腦損傷的嚴(yán)重程度和預(yù)后[5]，具有較高的臨床價(jià)值。為了探討丁苯酞對(duì)老年患者腹腔鏡膽囊術(shù)后認(rèn)知功能障礙和S100β的影響，此次研究選取行腹腔鏡膽囊術(shù)的老年患者162例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，實(shí)施不同的治療方案進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇本院2012年12月至2014年12月行腹腔鏡膽囊術(shù)的老年患者162例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組81例，男51例，女30例；年齡60～74歲，平均(65.8±4.7)歲；體質(zhì)量41～78 kg，平均(59.3±7.6)kg；手術(shù)時(shí)間53～128 min，平均(78.1±13.4)min。觀察組81例，男49例，女32例；年齡61～75歲，平均(66.0±4.9)歲；體質(zhì)量42～75 kg，平均(59.7±6.8)kg；手術(shù)時(shí)間50～132 min，平均(79.1±12.4)min。兩組患者間基礎(chǔ)情況(年齡、性別、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間等)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)凝血功能障礙；無(wú)精神系統(tǒng)疾病或未服用過(guò)相應(yīng)藥物；術(shù)前無(wú)電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡；頭顱磁共振成像(MRI)和心臟彩超正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重視聽(tīng)障礙、無(wú)法正常交流；術(shù)前評(píng)定為認(rèn)知功能障礙；神經(jīng)系統(tǒng)異常病史；患有免疫性疾病。本研究已取得患者及家屬同意，簽訂患者知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)。事后設(shè)盲，研究實(shí)施人員和結(jié)果觀察人員相互知曉。

1.2方法

1.2.1治療方法指導(dǎo)患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h，將患者送入手術(shù)室后，連接多功能監(jiān)護(hù)儀，檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。建立外周靜脈輸液通路，于患者L2～3或L3～4間隙行穿刺，待硬膜外穿刺針到達(dá)硬膜外腔后，放入穿刺針，等腦脊液回抽順暢后，將0.5%羅哌卡因2 mL注入，在硬膜外腔置管，控制阻滯平面不超過(guò)T10。觀察組患者于術(shù)前20 min靜脈輸注75 mg丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041)。對(duì)照組患者術(shù)前同一時(shí)間點(diǎn)靜脈輸注等量生理鹽水。術(shù)畢接通靜脈自控鎮(zhèn)痛泵，將芬太尼0.016 mg/kg加入到生理鹽水中，稀釋為100.0 mL，給予負(fù)荷劑量3.0 mL，背景劑量2.0 mL，追加劑量1.5 mL，鎖定時(shí)間15 min。于術(shù)前1 d(T0)、術(shù)后1、3、7 d(T1、T2、T3)給予患者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評(píng)分。同時(shí)采集患者橈動(dòng)脈與頸內(nèi)靜脈球部血氧，使用美國(guó)Abbott公司生產(chǎn)的i-STATGA型血?dú)夥治鰞x測(cè)定血?dú)庵笜?biāo)，同時(shí)計(jì)算動(dòng)靜脈乳酸值，測(cè)得頸靜脈血氧飽和度(SjvO2)、橈動(dòng)脈-頸內(nèi)靜脈球部血氧含量差(Da-jvO2)、腦氧攝取率(CEO2)、橈動(dòng)脈-頸內(nèi)靜脈球部乳酸差(VADL)。血漿S100β采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海藍(lán)基生物有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.2.2觀察指標(biāo)不同時(shí)間點(diǎn)腦氧代謝指標(biāo)(SjvO2、Da-jvO2、CEO2、VADL)、不同時(shí)間點(diǎn)認(rèn)知功能狀況(MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、NIHSS評(píng)分)、不同時(shí)間點(diǎn)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率、S100β。

1.2.3評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)老年腹腔鏡膽囊術(shù)患者M(jìn)MSE評(píng)分的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]：包括視覺(jué)空間與執(zhí)行能力(5分)、命名(3分)、注意力(6分)、語(yǔ)言(3分)、延遲回憶(5分)、抽象(2分)、定向力(6分)，滿分為30分，分?jǐn)?shù)越高，患者的認(rèn)知功能越好，低于27分為認(rèn)知功能障礙。老年腹腔鏡膽囊術(shù)患者M(jìn)oCA評(píng)分的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]：包括視空間與執(zhí)行能力(5分)、命名(3分)、記憶(不計(jì)分)、注意(5分)、語(yǔ)言(3分)、抽象(2分)、延遲回憶(6分)、定向(6分)，滿分為30分，分?jǐn)?shù)越高，患者的認(rèn)知功能越好。老年腹腔鏡膽囊術(shù)患者NIHSS評(píng)分的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]：包括意識(shí)水平(7分)、凝視(2分)、視野(3分)、面癱(3分)、上肢運(yùn)動(dòng)(5分)、下肢運(yùn)動(dòng)(5分)、肢體共濟(jì)失調(diào)(5分)、感覺(jué)(2分)、語(yǔ)言(3分)、構(gòu)音障礙(5分)、忽視(2分)，滿分42分，分?jǐn)?shù)越低，患者的認(rèn)知功能越好。

2　結(jié)　　果

2.1兩組患者腦氧代謝情況比較術(shù)后，對(duì)照組SjvO2、Da-jvO2、CEO2、VADL均平穩(wěn)波動(dòng)，未見(jiàn)異常改變。觀察組T0～T1時(shí)SjvO2顯著增加，而后逐漸降低，T3時(shí)恢復(fù)至術(shù)前。觀察組T0～T1時(shí)Da-jvO2、CEO2均顯著降低，而后逐漸升高，T3時(shí)恢復(fù)至術(shù)前。觀察組VADL平穩(wěn)波動(dòng)，未見(jiàn)異常改變。兩組SjvO2(T0、T3)、Da-jvO2(T0、T3)、CEO2(T0、T3)、VADL(T0、T1、T2、T3)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組SjvO2T1、T2時(shí)均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組Da-jvO2、CEO2T1、T2時(shí)均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組患者認(rèn)知功能狀況比較術(shù)后，兩組T0～T1時(shí)MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分均顯著降低，而后逐漸升高，T3時(shí)恢復(fù)至術(shù)前。兩組T1時(shí)NIHSS評(píng)分均顯著增加，而后逐漸降低，T3時(shí)恢復(fù)至術(shù)前。兩組MMSE評(píng)分(T0、T3)、MoCA評(píng)分(T0、T3)、NIHSS評(píng)分(T0、T3)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分T1、T2時(shí)均明顯高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況比較術(shù)后，兩組T0～T1時(shí)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率均顯著增加，而后逐漸降低，T3時(shí)恢復(fù)至術(shù)前。兩組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率T0、T3時(shí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率T1、T2時(shí)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1　　兩組患者腦氧代謝情況比較±s)

續(xù)表1　　兩組患者腦氧代謝情況比較±s)

a:P<0.05,與T0比較。

表2　　兩組患者認(rèn)知功能狀況比較±s)

a:P<0.05,與T0比較。

表3　　兩組患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況比較[n(%)]

a:P<0.05,與T0比較。

2.4兩組患者S100β比較術(shù)后，對(duì)照組S100β平穩(wěn)波動(dòng)，未見(jiàn)異常改變。觀察組T0～T1時(shí)S100β顯著降低，而后逐漸升高，T3時(shí)恢復(fù)至術(shù)前。觀察組S100βT1、T2時(shí)均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4　　兩組患者S100β比較

a:P<0.05,與T0比較。

3　討　　論

近年來(lái)，隨著醫(yī)療科技水平的不斷提高和醫(yī)療設(shè)備的不斷改進(jìn)，腹腔鏡逐漸用于膽囊疾病的治療，取得了顯著的治療效果，具有創(chuàng)傷小、術(shù)中出血少、術(shù)后恢復(fù)快等諸多優(yōu)點(diǎn)[9]。傳統(tǒng)的開(kāi)腹膽囊術(shù)針對(duì)性差、創(chuàng)傷大、傷口愈合慢、易出現(xiàn)并發(fā)癥，導(dǎo)致患者痛苦、術(shù)后恢復(fù)不良。因此，腹腔鏡膽囊術(shù)成為了膽道外科的常用術(shù)式。

老年人身體狀況較差，術(shù)后恢復(fù)速度較慢，因而應(yīng)首選腹腔鏡膽囊術(shù)[10]。有效的麻醉方法是確保手術(shù)成功的關(guān)鍵因素，操作不當(dāng)，可誘發(fā)諸多術(shù)后并發(fā)癥，其中術(shù)后認(rèn)知功能障礙較為常見(jiàn)[11]。認(rèn)知功能障礙不僅會(huì)影響到患者的手術(shù)治療效果，還會(huì)增加患者及家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有可能發(fā)展為永久性認(rèn)知功能障礙，而嚴(yán)重影響到患者的預(yù)后。有研究顯示，術(shù)后認(rèn)知功能障礙與機(jī)體腦血管的自身調(diào)節(jié)功能減弱有關(guān)[12]。還有研究顯示，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病病因不明，但與高齡、麻醉、手術(shù)等關(guān)系密切[13]。

S100β是一種鈣結(jié)合蛋白，主要分布于星狀膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞中，正常成人由星狀膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生少量S100β，是難以通過(guò)血腦屏障的，因而S100β在血中含量極低。當(dāng)腦損傷后，由于星狀膠質(zhì)細(xì)胞釋放S100β及血腦屏障破壞、通透性增加，可致血漿中S100β水平顯著升高[14]。因而認(rèn)為S100β可間接反映出機(jī)體腦損傷的嚴(yán)重程度。

丁苯酞是一種人工合成的消旋體，作用于機(jī)體后，可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，明顯縮小局部腦缺血的梗死面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區(qū)的微循環(huán)和血流量，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集作用[15]。丁苯酞還可通過(guò)降低花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列環(huán)素的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性。丁苯酞可通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)作用，實(shí)現(xiàn)重構(gòu)缺血和微循環(huán)，保護(hù)機(jī)體線粒體功能，進(jìn)而防止淀粉樣蛋白的異常沉淀，有助于防止微血管退行性變，并促進(jìn)新生血管的生成，讓機(jī)體血流調(diào)節(jié)改善，增加血流量，增強(qiáng)腦能量代謝，增加神經(jīng)突觸，可有效防止缺氧低灌注性損傷、腦白質(zhì)損、腦梗死的發(fā)生，起到改善腦缺血造成的神經(jīng)功能損傷，改善神經(jīng)元的作用，有助于改善患者的認(rèn)知功能狀況及預(yù)后[16]。

本研究結(jié)果表明，丁苯酞可明顯改善老年患者腹腔鏡膽囊術(shù)后腦氧代謝指標(biāo)，其中腦耗氧量相對(duì)降低，顯示腦氧供給充足，使得腦組織微循環(huán)和組織灌注得到了良好改善。只有當(dāng)腦組織嚴(yán)重缺血缺氧時(shí)，葡萄糖會(huì)出現(xiàn)明顯的無(wú)氧代謝，使得乳酸水平增加。此次研究中未見(jiàn)乳酸異常改變，說(shuō)明丁苯酞是安全有效的。且丁苯酞可明顯改善患者的術(shù)后認(rèn)知狀況，顯著降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能是通過(guò)改善機(jī)體腦氧代謝指標(biāo)而實(shí)現(xiàn)的。丁苯酞還可顯著降低血漿S100β水平，這與改善機(jī)體腦氧代謝功能也是密切相關(guān)的。

綜上所述，丁苯酞可明顯改善老年患者腹腔鏡膽囊術(shù)后認(rèn)知功能狀況，降低S100β，與腦氧代謝有關(guān)。但此次研究也存在一定的弊端，樣本量較少，需要進(jìn)一擴(kuò)大，丁苯酞是否能夠適用于各種腹腔鏡手術(shù)的治療，仍需要進(jìn)一步探討。

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Influence of butylphthalide on postoperative cognitive dysfunction and S100β in elderly patients with laparoscopic cholecystectomy

DongXiaoliu1,YangZhankui2,LiuTiejun3,ZhangShubo3

(1.DepartmentofNeurology,People′sHospitalofTangshanCity,Tangshan,Hebei063001，China;2.DepartmentofAnesthesiology,People′sHospitalofTangshanCity,Tangshan,Hebei063001，China;3.DepartmentofAnesthesiology,theAffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScience&Technology,Tangshan,Hebei063000，China)

ObjectiveTo investigate the influence of butylphthalide on postoperative cognitive dysfunction and S100β in elderly patients with laparoscopic cholecystectomy.MethodsA total of 162 elderly patients with laparoscopic cholecystectomy were selected in our hospital from December 2012 to December 2014,who were randomly divided into two groups.Eighty-one patients preoperative intravenous infusion of 75 mg butylphthalide sodium chloride injection were set as observation group.Eighty-one patients preoperative intravenous infusion of normal saline were set as control group.Cerebral oxygen metabolism,cognitive function,S100β were compared between two groups.ResultsAfter operation,SjvO2,Da-jvO2,CEO2,VADL,S100β of control group were stable fluctuation；MMSE score,MoCA score decreased significantly at T1,then increased gradually and at last returned to preoperative at T3；NIHSS score，incidence of cognitive dysfunction increased significantly at T1,then decreased gradually and finally returned to preoperative at T3.In observation group,VADL was stable；SjvO2，NIHSS score，incidence of cognitive dysfunction increased significantly at T1,then decreased gradually and at last returned to preoperative at T3；Da-jvO2，CEO2，MMSE score，MoCA score，S100β decreased significantly at T1,then increased gradually and finally returned to preoperative at T3.At T1-T2,SjvO2,MMSE score,MoCA score in observation group were significantly higher than those of control group,while Da-jvO2，CEO2，NIHSS score，incidence of cognitive dysfunction，S100β were significantly lower than those of control group(P<0.05).ConclusionButylphthalide could significantly improve postoperative cognitive function of elderly patients with laparoscopic cholecystectomy and reduce S100β,which is related to cerebral oxygen metabolism.

S100 proteins；propiophenones；aged；cholecystectomy,laparoscopic；butylphthalide；cognitive dysfunction;influence

董曉柳(1981-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事老年患者認(rèn)識(shí)功能障礙的機(jī)制及治療方面研究。

論著·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.019

R452

A

1671-8348(2016)14-1930-04

2015-11-15

2016-01-08)