血漿同型半胱氨酸水平與血管性認(rèn)知損害及海馬體積的相關(guān)性研究*

莊愛霞,曾慶宏,張　毅,金　剛,溫江濤,姜建東

(連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　222006)

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論著·臨床研究

血漿同型半胱氨酸水平與血管性認(rèn)知損害及海馬體積的相關(guān)性研究*

莊愛霞,曾慶宏,張毅,金剛,溫江濤,姜建東

(連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科222006)

目的探討高同型半胱氨酸(Hcy)血癥與海馬體積及血管性認(rèn)知功能損害的相關(guān)性。方法采用病例對照研究，納入腦梗死患者194例，所入選患者均測定血漿Hcy濃度，用腦磁共振三維測量方法測量海馬體積，采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)進行認(rèn)知測定，根據(jù)血漿Hcy水平分為正常Hcy組(血漿Hcy<15 μmol/L，49例)；Hcy輕度升高組(血漿Hcy 16～30 μmol/L，78例)；Hcy中重度升高組(血漿Hcy 31～100 μmol/L，52例)； Hcy重度升高組(Hcy>100 μmol/L，15例)。結(jié)果血漿Hcy不同水平組間認(rèn)知功能MoCA總分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，血漿Hcy不同水平組間左、右側(cè)海馬體積差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，血漿Hcy水平與認(rèn)知功能MoCA總分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.504，P<0.05)，血漿Hcy水平與左、右側(cè)海馬體積均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.472，P<0.05；r=-0.647，P<0.05)。左、右側(cè)海馬體積均與認(rèn)知功能MoCA總分呈正相關(guān)(r=0.569，P<0.05；r=0.671，P<0.05)。結(jié)論高Hcy血癥可能與腦梗死患者的海馬體積縮小及認(rèn)知損害相關(guān)。

同型半胱氨酸；海馬體積；血管性認(rèn)知損害

血管性認(rèn)知損害(vascular cognitive impairment，VCI)是指各種腦血管疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降綜合征， VCI必須具有認(rèn)知功能損害和血管疾病因素，常見危險因素：高血壓、糖尿病、高脂血癥等。國內(nèi)研究表明高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)血癥是腦血管病獨立危險因素[1]；國內(nèi)高Hcy血癥與血管性認(rèn)知損害關(guān)系有相關(guān)綜述，但臨床研究較少，邊緣葉系統(tǒng)特別是海馬與記憶有關(guān)。本研究目的在于對腦梗死患進行者血漿Hcy濃度測定和認(rèn)知功能評定及大腦海馬體積測量，探討血漿Hcy水平與海馬體積及血管性認(rèn)知損害三者之間關(guān)系，探討高Hcy血癥是否能引起海馬體積改變從而引起認(rèn)知功能損害，為血管性認(rèn)知損害早期預(yù)防提供理論依據(jù)。近年來，國際上推出的蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)敏感性高[2-3]，所以本研究采用MoCA量表對受試者進行認(rèn)知測定。

1　資料與方法

1.1一般資料研究對象為2012年1月至2013年6月入本院神經(jīng)內(nèi)科的腦梗死患者194例，其中正常Hcy組：血清Hcy<15 μmol/L，49例，男26例，女23例，平均年齡(62.25±7.25)歲；Hcy輕度升高組：血清Hcy 16～30 μmol/L，78例，男37例，女41例，平均年齡(64.12±8.34)歲；Hcy中度升高組：血清Hcy 31～100 μmol/L，52例，男25例，女27例，平均年齡(63.79±5.67歲)；Hcy重度升高組：Hcy>100 μmol/L，15例，男9例，女6例，平均年齡(65.58±8.56歲)。各組間年齡、性別、吸煙、受教育程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均經(jīng)頭顱MRI檢查證實為急性期腦梗死患者，發(fā)病1周之內(nèi)，腦梗死診斷均符合第四屆全國腦血管病會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)所有患者均進行血壓、血糖、血脂、吸煙等腦卒中危險因素進行登記及生化指標(biāo)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵部位腦梗死(角回、丘腦)、腦葉大面積腦梗死(直徑大于或等于14 cm)及腦白質(zhì)病變大于腦白質(zhì)體積25%患者，以排除因關(guān)鍵部位梗死及腦白質(zhì)廣泛病變對認(rèn)知功能的影響；(2)抑郁癥，肝腎、功能不全、血液系統(tǒng)疾病、酗酒及惡性腫瘤 、多發(fā)性硬化癥、腦外傷患者。(3)近3個月服用葉酸、維生素B6、維生素B12及抗癲癇等藥物患者；(4)排除因視力、聽力障礙，嚴(yán)重失語或肢體障礙影響檢查者。

1.2方法

1.2.1血清學(xué)測定所有患者于入院第2日早晨空腹抽取肘靜脈血2～3 mL(用EDTA抗凝試管)，半小時之內(nèi)送檢，檢測患者空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。Hcy測定采用北京九強公司提供的同型半胱氨酸試劑盒，采用循環(huán)酶法，用BEK-MAN COUITER CX9PRO全自動生化分析儀當(dāng)日測定。

1.2.2海馬體積測量所有患者雙側(cè)海馬均進行測量，用西門子1.5T磁共振攝片測量海馬體積，采用Pruessner等[4]報道的腦磁共振三維測量方法，首先用西門子1.5 T磁共振機對所有對象行MRI檢查，層厚1.0 mm，分別行T1、T2和質(zhì)子加權(quán)的矢狀、水平和冠狀位掃描，然后以T1加權(quán)的冠狀位掃描切面作為主要的測量切面，其他種類的掃描切面用于輔助辨認(rèn)靶結(jié)構(gòu)邊界，在動態(tài)三維圖像上勾畫出海馬、杏仁核輪廓圖，將所得到的圖像進行重建，數(shù)據(jù)存入圖像處理工作站(四門子公司：Syngo MRI workplace VC 20B)，最后用三維體積分析軟件 (西門子公司： Volume 應(yīng)用軟件包 VC20-05-P12版本)對海馬結(jié)構(gòu)進行半自動分割分析，自動測算出海馬體積(cm3)。海馬體積的校正采用Lehéricy等[5]使用的方法對海馬的體積做了標(biāo)準(zhǔn)化處理，減少了個體差異對測量的影響，本研究中海馬體積均采用校正值。

1.2.3認(rèn)知功能測試采用中文版蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)檢測認(rèn)知功能，包括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶和定向，滿分30分，評分參照文化程度，受教育年限：≤12年則得分加1分，≥26分為正常，對所有入組患者認(rèn)知功能測試均由2名神經(jīng)心理測試的技術(shù)員完成。

2　結(jié)　　果

2.1血漿Hcy不同水平腦梗死組間一般資料比較顯示性別、年齡、受教育程度、舒張壓、FPG、HbAlc、TC、HDL-C、LDL-C、TG及吸煙等組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而高血壓病史組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2血漿Hcy不同水平組間認(rèn)知功能的比較及血漿Hcy水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性MoCA總分、視空間、注意、語言、延遲回憶及定向力均有差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而命名、抽象組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)見表2。血漿Hcy水平與認(rèn)知功能MoCA總分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.504，P<0.05)。

2.3血漿Hcy不同水平組間左、右側(cè)海馬體積比較血漿Hcy不同水平組間左側(cè)海馬體積差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，右側(cè)海馬體積組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

2.4血漿Hcy水平與海馬體積及海馬體積與認(rèn)知功能評分的相關(guān)性分析血漿Hcy水平與左側(cè)及右側(cè)海馬體積均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.472，P<0.05；r=-0.647，P<0.05)。左側(cè)海馬體積與MoCA總分(r=0.569，P<0.05)，及視空間、抽象、延遲回憶、定向力均呈正相關(guān)(P<0.05)，而與命名、注意力及語言無相關(guān)性(P>0.05)。右側(cè)海馬體積與MoCA總分(r=0.671，P<0.05)及視空間、注意、抽象、延遲回憶、定向力均呈正相關(guān)性(P<0.05)，而與命名及語言無相關(guān)性(P>0.05)，見表4。

表1　　血漿Hcy不同水平組間危險因素的比較

表2　　血漿Hcy不同水平組間認(rèn)知功能的比較±s)

表3　　血漿Hcy不同水平組間左、右側(cè)海馬體積比較±s)

表4　　左、右側(cè)海馬體積與認(rèn)知功能相關(guān)性分析

3　討　　論

近年來， VCI越來越引起人們的重視，國外研究已證實高Hcy血癥是腦血管病獨立危險因素[6]，1963年Carson等報道，同型半胱氨酸尿癥可導(dǎo)致兒童智力發(fā)育遲滯。本研究顯示血漿Hcy不同水平組間比較MoCA總分顯示有顯著差異，除命名、抽象力下降不顯著外，在視空間、注意、語言、延遲回憶及定向能力方面下降顯著，血漿Hcy水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，說明Hcy水平升高，不僅與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)，也與認(rèn)知功能損害的程度有關(guān)，而且損害領(lǐng)域廣泛。國外Haan等[7]研究發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥與認(rèn)知功能損害有關(guān)，其損害的認(rèn)知領(lǐng)域不僅包括記憶和非文字記憶，而且包括視空間技能、信息處理速度 等多個領(lǐng)域，尤其注意執(zhí)行能力，本研究結(jié)果與國內(nèi)外研究結(jié)果基本一致。

本研究采用Lehéricy等[5]使用的方法對海馬的體積做了標(biāo)準(zhǔn)化處理，減少了個體差異對測量的影響。國外學(xué)者結(jié)合MRI影像學(xué)表現(xiàn)及神經(jīng)心理檢測，認(rèn)為海馬萎縮是診斷AD敏感指標(biāo)，海馬萎縮程度與疾病嚴(yán)重程度有較好相關(guān)性。本研究顯示血漿Hcy不同水平組間左、右側(cè)海馬體積差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，血漿Hcy水平與左、右側(cè)海馬體積呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，顯示隨著血漿Hcy水平增高，大腦的海馬體積有萎縮趨勢，尤其右側(cè)海馬萎縮更為顯著。左右側(cè)海馬體積與MoCA總分、視空間、抽象、延遲回憶及定向力呈正相關(guān)關(guān)系，海馬萎縮的程度與認(rèn)知損害程度有相關(guān)性。

通過本研究表明高Hcy血癥可導(dǎo)致雙側(cè)海馬萎縮，引起認(rèn)知功能損害，且損害領(lǐng)域廣泛，尤其右側(cè)海馬體積改變與認(rèn)知功能損害關(guān)系更密切，而且血漿Hcy水平越高海馬萎縮越明顯，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。Williams等[8]研究高Hcy血癥與大腦顳葉中央回研究表明，在社區(qū)人群中海馬回寬度與血漿Hcy濃度有關(guān)，在排除年齡、性別、血壓等其他身體狀況指標(biāo)后，隨著血Hcy濃度升高，海馬回寬度明顯縮小。Sudha[9]研究Hcy血癥主要通過對血管損傷引起腦血管病變和對神經(jīng)細(xì)胞的直接損害兩條途徑引起認(rèn)知功能下降，研究者認(rèn)為海馬回萎縮是記憶缺損的最重要的原因，而Hcy血癥對海馬回具有破壞作用，主要通過tau蛋白過度磷酸化、淀粉樣蛋白沉積、氧化應(yīng)激作用、對大腦神經(jīng)元的直接損傷。通過本研究亦表明合并高Hcy血癥不僅可導(dǎo)致腦血管病變導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，同時長期高Hcy血癥可能引起的海馬變性萎縮，從而引起認(rèn)知功能下降。

目前仍未有逆轉(zhuǎn)海馬萎縮的治療辦法，但早期給予高Hcy血癥患者予葉酸，維生素B6及維生素B12可有效降低血漿Hcy水平，可能降低高Hcy血癥患者缺血性腦血管發(fā)生以及減緩海馬萎縮，有助于降低血管性認(rèn)知損害的發(fā)病率或延緩病情進展，為血管性認(rèn)知損害的預(yù)防和治療提供一種經(jīng)濟有效方法。

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Study on correlation between plasma homocysteine level with vascular cognitive impairment and volume of hippocampus*

ZhuangAixia,ZengQinghong,ZhangYi,JinGang,WenJiangtao,JiangJiandong

(DepartmentofNeurology,LianyungongMunicipalSecondPeople′sHospital,Lianyungang,Jiangsu222006,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between hyperhomocysteinemia with hippocampus volume and vascular cognitive impairment.MethodsA total of 194 cerebral infarction patients were enrolled by using the case-control study method and detected plasma homocysteine(Hcy) level and hippocampus volume by using magnetic resonance imaging (MRI).The cognitive function was assessed by the Montreal Cognitive Assessment(MoCA).According to the plasma Hcy level the cases were divided into the normal Hcy group:(Hcy<15 μmol/L,49 cases),Hcy light increase group( Hcy 16-30 μmol/L,78 cases),Hcy middle to high increase group(Hcy 31-100 μmol/L,52 cases) and Hcy severe increase group(Hcy>100 μmol/L,15 cases).ResultsThere was statistically significant difference in the cognitive function among various groups with different Hcy levels (P<0.05)，and also the left and right hippocampus volume had statistical difference among various groups with different Hcy levels (P<0.05);plasma Hcy level was negatively correlated with the cognitive function MoCA total score(r=-0.504，P<0.05),and negatively correlated with left and right hippocampus volume(r=-0.472，P<0.05；r=-0.647，P<0.05),and the left and right hippocampus volumes were positively correlated with the cognitive function MoCA total score (r=0.569，P<0.05；r=0.671，P<0.05).ConclusionHyperhomocysteinemia may be associated with the hippocampus volume and cognitive impairment in the patients with cerebral infarction.

homocysteine;hippocampus volume;vascular cognitive impairment

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.017

蚌埠醫(yī)學(xué)院科研項目(BY1508)。作者簡介：莊愛霞(1965-)，主任醫(yī)師，本科，主要從事腦血管病研究。

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1671-8348(2016)14-1924-03

2015-11-18

2016-01-06)