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    國產(chǎn)HPV疫苗何時問世

    2016-08-31 19:14:56
    瞭望東方周刊 2016年32期
    關(guān)鍵詞:宮頸癌癌癥疫苗

    劉硯青

    由于發(fā)病病因已經(jīng)十分明確,宮頸癌成為唯一可能預(yù)防的癌癥

    “謝天謝地,我的女兒終于可以在家門口打上疫苗了?!痹跋愀劢臃NHPV(Human Papillomavirus的縮寫,即人類乳頭瘤病毒)疫苗、如今已為人母的瀟瀟(化名)在朋友圈感慨萬千。

    2016年7月,當(dāng)英國葛蘭素史克公司生產(chǎn)的HPV疫苗獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡稱國家食藥監(jiān)總局)上市許可的消息傳來,許多人的手機(jī)都被這一消息刷屏。也難怪人們?nèi)绱伺d奮,畢竟這支全球首個能預(yù)防癌癥的疫苗,大家已等了很多年。

    醫(yī)療工作者在陜西生物免疫治療中心細(xì)胞作業(yè)室觀察培養(yǎng)基

    唯一明確病因的癌癥

    宮頸癌,中國15~44歲女性的第二大高發(fā)癌,全國平均每年發(fā)現(xiàn)新病例13萬人,患者總數(shù)約占全球的30%。全國腫瘤登記中心主任陳萬青、國家癌癥中心主任赫捷等人共同完成的《2015年中國癌癥統(tǒng)計》顯示,2015年中國有10萬名宮頸癌新發(fā)病例,3萬人死亡,且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢。

    “人們一直以來都在試圖發(fā)現(xiàn)攻克癌癥的有效方法,但因為找不到準(zhǔn)確的致病因,癌癥一直被視為人類第一大絕癥。而宮頸癌卻是目前僅有的特例。”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)研究室主任、世界衛(wèi)生組織宮頸癌疫苗專家顧問委員會成員喬友林告訴《瞭望東方周刊》,由于發(fā)病病因已經(jīng)十分明確,宮頸癌已經(jīng)成為唯一能夠預(yù)防的癌癥。

    上世紀(jì)80年代,德國學(xué)者豪森證明了HPV是引發(fā)宮頸癌的主要原因。這項偉大的發(fā)現(xiàn)不但為豪森贏得了2008年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎,更是讓全球女性看到了遠(yuǎn)離宮頸癌的希望。

    2006年,美國制藥公司默沙東率先推出全球首支HPV疫苗佳達(dá)修,而葛蘭素史克研發(fā)的希瑞適疫苗也在不久后上市。

    目前佳達(dá)修已登陸全球130余個國家和地區(qū),接種超過1.44億劑次。

    “HPV疫苗可以在相當(dāng)程度上預(yù)防HPV感染。因為有超過99.7%的宮頸癌都是由于HPV感染所引起的,所以這款疫苗也被大家俗稱為宮頸癌疫苗?!眴逃蚜终f。

    臨床終點之爭

    為什么一款可以被用來預(yù)防癌癥的疫苗要讓中國人等上十年?

    曾有人詬病負(fù)責(zé)藥品上市的國家食藥監(jiān)總局藥品審評中心(以下簡稱“CDE”)工作效率太低。然而一位業(yè)內(nèi)人士告訴《瞭望東方周刊》,正常情況下,進(jìn)口疫苗在中國申請上市都要等上七八年,而HPV疫苗正是因為宣稱可以預(yù)防宮頸癌,臨床試驗的終點設(shè)計也更加嚴(yán)格。

    “一般情況下,要想證明疫苗是否有效,我們主要看接種人群是否可以在一定時間內(nèi)產(chǎn)生足夠高保護(hù)水平的抗體;而對于HPV疫苗,CDE除了要看到接種后的抗體水平和預(yù)防感染效果,還要看到未接種該疫苗者出現(xiàn)宮頸癌或二級以上的宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的概率明顯要高于已接種人群?!痹摌I(yè)內(nèi)人士表示,在判斷疫苗是否有效的臨床試驗終點上存在爭議,這導(dǎo)致了HPV進(jìn)入中國的時間一拖再拖。

    HPV感染對于女性而言是一種非常普遍的現(xiàn)象。喬友林告訴本刊記者,多次大樣本調(diào)查都顯示,中國成年女性HPV感染率在10%~15%。不過,感染了HPV并不意味著就一定會發(fā)展成宮頸癌,只有持續(xù)性的HPV感染才有可能最終進(jìn)展為癌癥。

    “很多人感染HPV后都可以通過身體免疫而自愈,但若持續(xù)性感染,HPV的DNA和人體細(xì)胞的DNA發(fā)生整合,就有可能出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變(以下簡稱CIN),即常說的宮頸癌前病變?!眴逃蚜终f。

    喬友林介紹,CIN根據(jù)病變被分為三級:通常絕大多數(shù)CIN 1級都可以自然消退,部分CIN 2級可能消退,CIN3級則會更加嚴(yán)重;一般臨床上對CIN 2級以上的病變采取治療性干預(yù),否則就有較大可能發(fā)展為癌癥。

    目前世界衛(wèi)生組織和歐美HPV疫苗專家建議,在評價HPV疫苗有效性時將HPV六個月以上持續(xù)性感染視為臨床終點,但CDE用來確認(rèn)疫苗是否有效的終點仍然是發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)CIN2級及以上瘤變。也就是說,在參與試驗人群中,一半人接種疫苗,一半人不種,而未接種疫苗的對照組必須出現(xiàn)具有足夠統(tǒng)計學(xué)差異的宮頸癌或?qū)m頸癌前病變樣本,才算疫苗有效。

    2013年5月14日,肯尼亞東部基圖伊的中心小學(xué),女學(xué)生在接受宮頸癌疫苗注射

    由于最初參加疫苗試驗的都是健康女性,她們從病毒感染到癌前病變并最終進(jìn)展成癌的過程,短則數(shù)年,長則數(shù)十年,且相當(dāng)數(shù)量的感染與癌前病變都是可逆的,因此企業(yè)必須花數(shù)年時間才有可能拿出令CDE認(rèn)可的數(shù)據(jù)。

    “葛蘭素史克和默沙東都是從2008年開始在中國進(jìn)行臨床試驗的。前者找了6000多人,默沙東找了3000多人。兩家公司都曾希望采用持續(xù)性感染作為臨床終點,但因為CDE不認(rèn)可這個結(jié)果,疫苗遲遲未能順利上市。”前述業(yè)內(nèi)人士對本刊記者表示,中國政府對于藥品審評一般會參考采用國際最嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn),因為HPV疫苗最早在美國上市時便是以CIN 2級或以上病變作為臨床終點而獲批的,所以CDE也堅持使用這一判定標(biāo)準(zhǔn)。

    未感染人群均可接種

    中國藥品審評的從嚴(yán)原則還體現(xiàn)在適用年齡上。盡管中國香港和澳大利亞都將HPV疫苗的接種人群定在45歲以下女性,歐洲更是將其批準(zhǔn)用于所有9歲以上人群,而希瑞適在中國的適用年齡僅為9~25歲女性。

    “因為要觀察到至少出現(xiàn)CIN2級以上病變,出于倫理考慮,疫苗在做臨床試驗時選擇了18~25歲女性。至于9~17歲人群則采用抗體橋接試驗,即給她們注射疫苗觀察是否產(chǎn)生抗體?!眴逃蚜指嬖V本刊記者,只要成年人注射后可以產(chǎn)生抗體,且未注射者會有患上宮頸癌的風(fēng)險,就可以同理推出未成年人的適應(yīng)狀況。

    在他看來,盡管疫苗在中國的適應(yīng)年齡限制在9~25歲,但畢竟HPV病毒主要是通過性行為進(jìn)行傳播的,因此他建議父母可以考慮在孩子上中學(xué)或進(jìn)入青春期后,具備一定生理衛(wèi)生知識后再行接種。

    當(dāng)然,性行為并非是HPV病毒唯一的傳播方式。據(jù)原北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任醫(yī)師、沃醫(yī)婦產(chǎn)名醫(yī)集團(tuán)聯(lián)合創(chuàng)始人龔曉明介紹,由于皮膚與皮膚的密切接觸也會傳播這一病毒,肛門、陰部、眼部和口腔也發(fā)現(xiàn)過因HPV病毒而出現(xiàn)的腫瘤。

    龔曉明認(rèn)為,因為性行為和密切接觸是導(dǎo)致HPV感染的主要途徑,所以發(fā)生首次性行為前的女孩被世界衛(wèi)生組織視為HPV疫苗最重要的接種目標(biāo)人群。

    “但這并不意味著年齡超過25歲或有過性生活就不能接種疫苗了?!饼彆悦鞅硎?,從國外大規(guī)模臨床研究結(jié)果來看,34歲以下女性接種疫苗預(yù)防的有效率也在91%左右,超過35歲后會下降到88%。

    中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會副主任委員、北京大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系名譽主任魏麗惠指出,由于HPV病毒感染率很高,而且即使自身清除后還有可能重復(fù)感染,所以就算此前曾被感染,疫苗依然可以起到一定的保護(hù)作用。

    “其實有條件的男性也可以考慮接種。”喬友林表示。目前美國、澳大利亞等發(fā)達(dá)國家也推薦本國男性接種HPV疫苗。

    可覆蓋八成以上宮頸癌

    與其他疫苗一樣,HPV疫苗也并非接種后就萬無一失,甚至還有出現(xiàn)輕微局部不良反應(yīng)的風(fēng)險,但我們不能因此就否認(rèn)疫苗的價值與意義。

    “HPV疫苗問世僅僅10年時間,誰都不敢說它產(chǎn)生的抗體可以伴隨終身。但是從現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)來看,這類疫苗的保護(hù)效力已經(jīng)持續(xù)了9.4年以上?!眴逃蚜终f,即便將來發(fā)現(xiàn)抗體出現(xiàn)減弱,因為人體對于曾經(jīng)接種的疫苗具有免疫記憶,加強(qiáng)補種一針應(yīng)該就能讓疫苗繼續(xù)發(fā)揮終身效力。

    目前國際共有3款HPV疫苗,分別是葛蘭素史克的二價苗、默沙東的四價苗和九價苗。此次中國獲批的二價苗針對HPV16和HPV18這兩種病毒有預(yù)防作用。

    “HPV病毒一共有100多種類型,其中有10余種屬于容易導(dǎo)致宮頸癌的高危型,而這其中當(dāng)屬16和18型最危險?!眴逃蚜终f,全球約有71%的宮頸癌是由這兩型HPV病毒所引發(fā)的,而中國更是有將近85%的宮頸癌患者都是緣自這兩種病毒。

    打過疫苗并不代表就此安枕無憂。盡管即將上市的二價HPV疫苗可以覆蓋最危險的兩種HPV病毒,但不能由此確定不會被其他高危HPV病毒所感染,因此注射后還要進(jìn)行定期體檢與篩查。

    至于疫苗的安全性,世界衛(wèi)生組織全球疫苗安全顧問委員會在2013年系統(tǒng)審查了HPV疫苗的安全性數(shù)據(jù),認(rèn)為已經(jīng)上市的疫苗足夠安全;此外,全球HPV疫苗上市后安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示,疫苗問世至今尚未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,也沒有潛在的疾病趨勢,已知的不良反應(yīng)都是一些諸如局部疼痛等較輕微并具有自限性的事件。

    短期不會進(jìn)入政府采購

    當(dāng)世界首款可以預(yù)防癌癥的疫苗獲批進(jìn)入中國后,很多人都在關(guān)注它是否會被納入國家免疫計劃。

    喬友林認(rèn)為,在短時間內(nèi)政府不會大規(guī)模采購。

    “HPV疫苗是一種對工藝要求極強(qiáng)的高成本基因工程疫苗,它比一般的減毒或滅活疫苗要貴很多,在國產(chǎn)疫苗大規(guī)模上市前,政府不太可能為這種昂貴的進(jìn)口疫苗埋單?!鼻笆鰳I(yè)內(nèi)人士對本刊記者說。

    以香港為例,HPV疫苗3針總價在人民幣2500~3000元左右。而根據(jù)疫苗定價不得高于地區(qū)同類產(chǎn)品原則,HPV疫苗在內(nèi)地的價格至少不會超過香港。

    該業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為,即使不考慮價格因素,疫苗被納入國家免疫計劃后要求生產(chǎn)企業(yè)有能力進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)并供應(yīng)市場,而目前能夠生產(chǎn)這種高工藝產(chǎn)品的企業(yè)寥寥無幾,在產(chǎn)能上不去的情況下,HPV疫苗也不可能成為政府免費提供的一類疫苗。

    目前喬友林正在牽頭開展國產(chǎn)重組HPV16/18型兩價疫苗的三期臨床注冊試驗,這一項目涉及7000余人。世界衛(wèi)生組織建議以HPV持續(xù)性感染作為臨床試驗終點來評估疫苗的有效性,如果按照這樣的要求,國產(chǎn)疫苗便可加快上市步伐。

    “中國雖然從2009年開始針對乳腺癌和宮頸癌進(jìn)行婦女兩癌篩查,但篩查人數(shù)卻非常有限,且具體情況從未正式對外公布過?!眴逃蚜终f。

    因為宮頸癌在經(jīng)濟(jì)條件落后、篩查尚未普及的地區(qū)更為高發(fā),所以國產(chǎn)疫苗盡早上市后不但可以壓低價格,還可以考慮推薦部分貧窮地區(qū)納入政府采購計劃,把財政補貼落實到最迫切需要這些產(chǎn)品的女性。

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