舒心安神膏灌胃對大鼠自主活動的影響及聯(lián)合戊巴比妥鈉腹腔注射對小鼠睡眠和肌肉協(xié)調(diào)力的影響

徐福平，梁皓越，林立宇，楊志敏

(1 廣東省中醫(yī)院，廣州510120；2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院)

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舒心安神膏灌胃對大鼠自主活動的影響及聯(lián)合戊巴比妥鈉腹腔注射對小鼠睡眠和肌肉協(xié)調(diào)力的影響

徐福平1,2，梁皓越2，林立宇2，楊志敏1,2

(1 廣東省中醫(yī)院，廣州510120；2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院)

目的觀察舒心安神膏灌胃對大鼠自主活動及聯(lián)合戊巴比妥鈉腹腔注射對小鼠睡眠、肌肉協(xié)調(diào)運動能力的影響。方法將健康SPF級SD大鼠50只隨機(jī)分為A、B、C、D、E組，每組10只。A、B、C組分別予0.28、0.84、1.40 g/mL的舒心安神膏1 mL/100 g灌胃，1次/d,連續(xù)5 d 。D組于給藥第5天予2 mg/kg安定灌胃。E組為空白對照組，予1 mL/100 g純凈水灌胃。末次給藥60 min后取各組大鼠置于自發(fā)活動箱內(nèi)，記錄5 min內(nèi)直立次數(shù)、整毛次數(shù)、中央穿格數(shù)、總穿格次數(shù)；取健康NIH小鼠50只，分為低、中、高劑量組、安定組、空白組各10只。低、中、高劑量組分別予0.205、0.615、1.025 g/mL的舒心安神膏0.2 mL/10 g灌胃，1次/d,連續(xù)5 d。安定組和空白組分別于給藥第5天予4 mg/kg安定、1 mL/100 g純凈水灌胃。各組分別于末次給藥60 min時腹腔注射戊巴比妥鈉45(閾上劑量)、40(閾下劑量)mg/kg。觀察并計算各組入睡潛伏期和睡眠時間。取健康NIH小鼠50只隨機(jī)分為1、2、3、4、5組，1、2、3組分別予0.205、0.615、1.025 g/mL的舒心安神膏0.2 mL/10 g灌胃，1次/d,連續(xù)5 d。4、5組分別于給藥第5 d予4 mg/kg安定、0.2 mL/10 g純凈水灌胃。各組均于末次給藥60 min后將各組小鼠置于小鼠轉(zhuǎn)棒儀觀察5 min，記錄各組小鼠跌落潛伏期和5 min內(nèi)總跌落次數(shù)。結(jié)果A、B、C、D組直立次數(shù)和中央穿格數(shù)均低于E組(P均<0.05)。舒心安神膏協(xié)同閾上劑量戊巴比妥鈉促進(jìn)小鼠催眠實驗中，低、中、高劑量組、安定組和空白組入睡潛伏期間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。低、中、高劑量組和安定組的睡眠時間均長于對照組(P均<0.05)。舒心安神膏協(xié)同閾下劑量戊巴比妥鈉促進(jìn)小鼠催眠實驗中，低、中、高劑量組、安定組和空白組的入睡潛伏期分別是(3.89±3.02)、(3.20±4.32)、(2.80±2.14)、(5.30±2.75)、(15±0)min；睡眠時間分別是(36.00±4.53)、(38.00±5.90)、(40.29±7.36)、(36.30±10.32)、0 min。4組跌落潛伏期少于5組(P<0.05),4組跌落次數(shù)明顯高于其余各組(P均<0.05)。結(jié)論舒心安神膏能抑制大鼠自主活動，可協(xié)同戊巴比妥鈉促進(jìn)小鼠睡眠，且對小鼠運動協(xié)調(diào)能力影響較小。

舒心安神膏；大鼠；小鼠；鎮(zhèn)靜；催眠；肌肉協(xié)調(diào)運動能力

失眠是最常見的一種睡眠障礙性疾病，通常指患者對睡眠時間或質(zhì)量不滿足，并影響白天社會功能的一種主觀體驗，長時間的失眠會影響到人們正常的生活、工作、學(xué)習(xí)與社會交往等[1]。以往臨床多采用鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、激素替代療法等治療失眠，但服藥過程中常出現(xiàn)記憶力和注意力下降、疲倦等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，且長期服藥易出現(xiàn)戒斷反應(yīng)、耐受性、依賴性。舒心安神膏是我院自主研發(fā)的協(xié)定膏方制劑，由熟附子、干姜、炙甘草、桂枝、白芍、烏梅、山茱萸和龜板膠等組成，治療慢性失眠效果較好，特別是對存在注意力無法集中、情緒低落、緊張心悸的患者效果較好。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，舒心安神膏可降低大鼠腦組織5羥色胺(5-HT)、5羥基吲哚乙酸(5-HITT)和去甲腎上腺素(NE)表達(dá)[2]，規(guī)律性影響斑馬魚的運動行為及睡眠周期[3]。2015年3～8月，本研究觀察了舒心安神膏灌胃對大鼠自主活動及聯(lián)合戊巴比妥鈉腹腔注射對小鼠睡眠、肌肉協(xié)調(diào)運動能力的影響，旨在為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。

1　材料與方法

1.1實驗動物、藥物及儀器SPF級NIH小鼠160只[雌雄各半，體質(zhì)量(20±2)g，合格證號0101213]、SPF級SD大鼠55只[雌雄各半，體質(zhì)量(200±20)g，合格證號：0105439]均購自廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心，飼養(yǎng)于(20±2)℃的動物房內(nèi)，自由攝食和飲水，12 h光照/黑暗循環(huán)。舒心安神膏為廣東省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，藥物批號111203。戊巴比妥鈉購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號20090512；安定注射液購自上海旭東海普藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號：111101；自制自發(fā)活動箱為直徑50 cm、高50 cm的方形柱形籠，籠底分為9格；小鼠轉(zhuǎn)棒儀DXP-2，購自Ugo Basile公司，型號Cat.No.47700。

1.2舒心安神膏對大鼠自主活動的影響觀察實驗開始前將55只大鼠放入自發(fā)活動箱中進(jìn)行預(yù)篩選，觀察5 min大鼠自主活動次數(shù)，1次/d,連續(xù)3 d。以大鼠5 min內(nèi)總穿格數(shù)(30±10)次為標(biāo)準(zhǔn)，剔除不合格大鼠，最終納入50只大鼠。將大鼠隨機(jī)分為A、B、C、D、E組，每組10只。A、B、C組分別予0.28、0.84、1.40 g/mL的舒心安神膏1 mL/100 g灌胃[4]，1次/d,連續(xù)5 d 。D組于給藥第5天予2 mg/kg安定灌胃。E組為空白對照組，予1 mL/100 g純凈水灌胃。末次給藥60 min后取各組大鼠置于自發(fā)活動箱內(nèi)，記錄5 min內(nèi)整毛次數(shù)、直立次數(shù)、中央穿格次數(shù)、總穿格次數(shù)。

1.3舒心安神膏聯(lián)合戊巴比妥鈉對小鼠睡眠的影響觀察采用催眠協(xié)同實驗[5]。①對閾上劑量戊巴比妥鈉的催眠協(xié)同作用觀察：取健康NIH小鼠50只，分為低、中、高劑量組、安定組、空白組各10只。低、中、高劑量組分別予0.205、0.615、1.025 g/mL的舒心安神膏0.2 mL/10 g灌胃，1次/d,連續(xù)5 d。安定組和空白組分別于給藥第5天予4 mg/kg安定、0.2 mL/10 g純凈水灌胃。各組均于末次給藥60 min時腹腔注射戊巴比妥鈉45 mg/kg。觀察各組小鼠翻正反射消失和恢復(fù)情況，以15 min內(nèi)翻正反射消失達(dá)1 min為入睡指標(biāo)，并記錄入睡時間和蘇醒時間，計算各組入睡潛伏期和睡眠時間。入睡潛伏期(min)= 翻正反射消失時間-腹腔注射戊巴比妥鈉時間，睡眠持續(xù)時間(min)= 蘇醒時間-翻正反射消失時間(若動物翻正反射在15 min內(nèi)未消失，其入睡潛伏期記為15 min，睡眠持續(xù)時間記為0)。②對閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協(xié)同作用觀察：取健康NIH小鼠50只，分為低、中、高劑量組、安定組、空白組各10只。低、中、高劑量組分別予0.205、0.615、1.025 g/mL的舒心安神膏0.2 mL/10 g灌胃，1次/d,連續(xù)5 d。安定組和空白組分別于給藥第5天予4 mg/kg安定、0.2 mL/10 g純凈水灌胃。各組均于末次給藥60 min時腹腔注射戊巴比妥鈉40 mg/kg。觀察各組入睡個數(shù)，計算各組入睡潛伏期和睡眠時間。

1.4舒心安神膏對小鼠肌肉協(xié)調(diào)運動能力的影響觀察采用轉(zhuǎn)棒實驗[6]。取健康NIH小鼠60只，實驗前在小鼠轉(zhuǎn)棒儀(30 r/min)上訓(xùn)練3次，間隔30 min，3天訓(xùn)練1次，最終篩選出停留時間≥5 min者50只。隨機(jī)分為1、2、3、4、5組，1、2、3組分別予0.205、0.615、1.025 g/mL 的舒心安神膏0.2 mL/10 g灌胃，1次/d,連續(xù)5 d。4、5組分別于給藥第5天予4 mg/kg安定、0.2 mL/10 g純凈水灌胃。各組均于末次給藥60 min時將各組小鼠置于小鼠轉(zhuǎn)棒儀(30 r/min)觀察5 min，記錄各組小鼠跌落潛伏期(第一次從轉(zhuǎn)棒上跌落的時間)和5 min內(nèi)總跌落次數(shù)。

2　結(jié)果

2.1舒心安神膏對大鼠自主活動的影響各組大鼠自主活動指標(biāo)比較見表1。

表1　各組大鼠自主活動指標(biāo)比較(次，±s)

注：與E組比較，*P<0.05。

2.2舒心安神膏協(xié)同戊巴比妥鈉對小鼠的催眠作用①對閾上劑量戊巴比妥鈉的催眠協(xié)同作用比較：低、中、高劑量組、安定組、空白組的入睡潛伏期分別為(3.30±0.67)、(2.80±0.79)、(4.30±3.34)、(4.30±1.25)、(4.50±2.17)min，各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。低、中、高劑量組、安定組、空白組的睡眠時間分別為(76.00±24.09)、(78.50±25.47)、(80.20±30.70)、(56.60±12.73)、(35.20±13.64)min，低、中、高劑量組和安定組的睡眠時間均長于對照組(P均<0.05)。②對閾下劑量戊巴比妥鈉催眠協(xié)同作用比較：低、中、高劑量組、安定組、空白組的入睡個數(shù)分別為5、6、7、10、0。低、中、高劑量組、安定組、空白組的入睡潛伏期分別為(3.89±3.02)、(3.20±4.32)、(2.80±2.14)、(5.30±2.75)、(15±0)min,各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。低、中、高劑量組、安定組、空白組的睡眠時間分別為(36.00±4.53)、(38.00±5.90)、(40.29±7.36)、(36.30±10.32)、0 min,低、中、高劑量組和安定組的睡眠時間均長于對照組(P均<0.05)。

2.3舒心安神膏對小鼠肌肉協(xié)調(diào)運動能力的影響1、2、3、4、5組的跌落潛伏期分別為(96.30±23.97)、(91.50±14.10)、(97.00±22.19)、(58.20±19.53)、(92.50±15.69)s,4組跌落潛伏期少于5組(P<0.01)。1、2、3、4、5組的5 min內(nèi)的跌落次數(shù)分別為(2.60±1.78)、(2.90±1.37)、(2.30±1.57)、(4.30±1.64)、(2.20±1.32)次,4組跌落次數(shù)明顯高于其余各組(P均<0.05)。

3　討論

失眠在中醫(yī)中稱為不寐，首見于《內(nèi)經(jīng)》，可稱為“目不瞑”、“不得眠”、“不得臥”。《靈樞·大惑論》指出：“衛(wèi)氣不得入于陰，常留于陽，留于陽則陽氣滿，陽氣滿則陽蹺盛，不得入于陰則陰氣虛，故目不瞑矣。”指出人的睡眠與陽氣(衛(wèi)陽)正常出入有關(guān)，人體的陽氣完全入于陰氣中則出現(xiàn)睡眠，完全出于陰氣外則覺醒?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》所謂“陰在內(nèi)，陽之守也，陽在外,陰之使也。陽虛衛(wèi)外功能下降，鎮(zhèn)攝無權(quán)，心神浮越而失眠”。舒心安神膏可調(diào)和陰陽，溫陽化氣，潛藏安神，膏中熟附子、干姜、甘草溫補(bǔ)元陽，烏梅、山萸肉、酸棗仁酸甘化陰，養(yǎng)心安神，桂枝、白芍、大棗、砂仁、白術(shù)等調(diào)營和衛(wèi)，運化中焦，全方升降有序，陽升陰降，引導(dǎo)寤寐周期和合，睡眠有律。在臨床治療失眠中顯示良好的療效，前期基礎(chǔ)方劑治療失眠中療效觀察研究中，發(fā)現(xiàn)臨床療效可達(dá)到70%，可有效改善患者睡眠質(zhì)量和生存質(zhì)量[7]。有報道表明熟附子、干姜和甘草溫補(bǔ)腎陽，對慢性陽虛失眠癥狀有明顯改善[8，9]，桂枝湯加減(桂枝、白芍、大棗等)可明顯改善睡眠質(zhì)量，降低匹茲堡睡眠質(zhì)量評分[10，11]，單用酸棗仁可有效改善老年患者睡眠障礙，且與苯二氮卓類藥物相比短期療效相當(dāng)[12]。因此全方配伍合理，對于慢性陽虛失眠患者更為適宜。

本研究中舒心安神膏可降低大鼠自主活動中直立次數(shù)和中央穿格數(shù)，表明舒心安神膏能抑制大鼠自主活動。在協(xié)同戊巴比妥鈉對小鼠的催眠實驗中，舒心安神安神膏可增加小鼠的睡眠時間，有協(xié)同戊巴比妥鈉促進(jìn)動物睡眠的作用，同時對正常小鼠的肌平衡能力無明顯影響，未出現(xiàn)類似安定組的肌松和喪失運動平衡能力作用。有文獻(xiàn)報道烏梅水煎液對小鼠有鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用[13]，酸棗仁湯可延長慢波睡眠，提高睡眠質(zhì)量[14]。故此舒心安神膏的鎮(zhèn)靜催眠作用有可能是在動物體內(nèi)多靶點、多系統(tǒng)綜合調(diào)節(jié)作用。

失眠是一個主動的神經(jīng)調(diào)節(jié)過程，與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某些特定的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)的作用密切相關(guān)，神經(jīng)遞質(zhì)通過調(diào)節(jié)睡眠和覺醒來抑制或促進(jìn)睡眠[15]。γ-氨基丁酸(GABA)是腦組織中抑制性氨基酸類物質(zhì)，可抑制神經(jīng)元興奮促進(jìn)睡眠[16]，腦干中的5-HT也具有抑制興奮作用，有利于維持慢波睡眠，去甲腎上腺素在中樞的作用一般以興奮為主，促進(jìn)覺醒系統(tǒng)[15]。對于失眠治療多采用氨基丁酸A復(fù)合體激動藥(GABAA)、褪黑素受體激動藥、抗抑郁藥、抗組胺藥等，這些藥物通過延長總睡眠時間和快動眼睡眠、或縮短睡眠潛伏期，或抗焦慮抗抑郁來催眠鎮(zhèn)靜，改變了睡眠結(jié)構(gòu)時間分布，長期應(yīng)用可引起日間困倦、成癮性和戒斷癥狀和精神運動損害[17,18]。舒心安神膏在臨床治療中未發(fā)現(xiàn)有日間功能受影響作用，且在前期模式生物研究中發(fā)現(xiàn)，舒心安神膏對斑馬魚光照和黑暗條件下運動行為學(xué)影響不同[3],不是完全抑制動物活性，有雙相調(diào)節(jié)可能。方中四逆湯有改善血循環(huán)和神經(jīng)功能[19],桂枝湯對下丘腦5-HT起到雙相調(diào)節(jié)作用[20]，酸棗仁總皂苷能夠調(diào)節(jié)失眠老年大鼠谷氨酸(Glu)/GABA兩種氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量及比值來降低腦內(nèi)神經(jīng)興奮性[21]。

綜上所述，舒心安神膏能抑制大鼠自主活動，可協(xié)同戊巴比妥鈉促進(jìn)小鼠睡眠，且對小鼠運動協(xié)調(diào)能力影響較小。但其具體作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究。

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Effect of Shuxin Anshen paste on rat′s autonomic activity and the effect of Shuxin Anshen paste and sodium pentobarbital on mouse′s sleep and motor coordination

XU Fuping1,LIANG Haoyue,LIN Liyu,YANG Zhimin

(1 Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine,Guangzhou 510120,China)

ObjectiveTo observe the effect of Shuxin Anshen paste on rat′sautonomic activities by intragastric administration and the effect of Shuxin Anshen paste combined with sodium pentobarbital on mouse′s sleep and motor coordination by intraperitoneal injection.MethodsFifty SPF SD rats were randomly divided into groups A,B,C,D and E,each group had 10 rats.Groups A,B,C were separately given 1 mL/100 g Shuxin Anshen paste at the concentration of 0.28 g/mL,0.84 g/mL and 1.40 g/mL by intragastric administration once a day for 5 days.Group D was given 1 mL/100 g diazepam by intragastric administration on the 5th day.Group E was given 1 mL/100 g pure water as the control group.Sixty minutes after the last drug administration,all rats were put in the spontaneous activity box.The times of standing,grooming,central grilling and total crossing in 5 minutes were recorded.Fifty NIH mice were randomly assigned into low dosage group,medium dosage group,high dosage group,diazepam group and blank group,each group had 10 mice.Low dosage group,medium dosage group and high dosage group were separately given 0.2 mL/10 g Shuxin Anshen paste at the concentration of 0.205,0.615 and 1.025 g/mL by intragastric administration once a day for 5 days.Diazepam group and control group were separately given 4 mg/kg diazepam and 1 mL/100 g pure water by intragastric administration on the 5th day.Sixty minutes after the last drug administration,each group was separately given pentobarbital sodium 45(the up threshold dose)and 40(the under threshold dose)mg/kg by intraperitoneal injection.All groups′ sleep latency and sleep time was measured and recorded.Fifty NIH mice were randomly assigned into groups 1,2,3,4 and 5.Groups 1,2 and 3 were given 0.2 mL/10 g Shuxin Anshen paste at the concentration of 0.205,0.615 and 1.025 g/mL by intragastric administration once a day for 5 day.Groups 4 and 5 were separately given 4 mg/kg diazepam and 0.2 mL/10 g pure water by intragastric administration on the 5th day.Sixty minutes after the last drug administration,each group was put on the rolling-bar device and was observed for 5 minutes.Falling latency and total falling times in 5 minutes were recorded.ResultsIn the autonomic activity test,the times of standing and the central grilling of groups A,B,C and D were significantly less than that of group E(all P<0.05).In the sedative and hypnotic experiment using Shuxin Anshen paste and pentobarbital sodium(the up threshold dose),the sleep latency among low dosage group,medium dosage group,high dosage group,diazepam group and control group was not statistically significant,but the sleep time of these group was significantly higher than that of the control group(all P<0.05).In the experiment of promoting the hypnosis in mice by Shuxin Anshen paste and pentobarbital sodium with the under threshold dose,the sleep latency of low dosage group,medium dosage group,high dosage group,diazepam group and control group was(3.89±3.02),(3.20±4.32),(2.80±2.14),(5.30±2.75)and(15±0)min.The sleep time of these groups was(36.00±4.53),(38.00±5.90),(40.29±7.36),(36.30±10.32)and 0 min.The falling latency of group 4 was significantly less than that of the other groups,and the falling time in 5 minutes of group 4 was significantly higher than that of the other groups(all P<0.05).ConclusionsShuxin Anshen paste can suppress the rat′s autonomic activity.The synergism of Shuxin Anshen paste and pentobarbital sodium can promote the mouse′s sleep and have little influence on the muscle coordination.

Shuxin Anshen paste;rats;mice;sedation;hypnosis;muscle coordination

國家自然科學(xué)基金青年基金資助項目(81503515)；廣東省自然科學(xué)基金資助項目(2015A030310255)；廣東省科技廳計劃項目(2014A020221088)。

徐福平(1983-)，男，博士，主治醫(yī)師，主要研究方向為中醫(yī)腦病學(xué)，E-mail：xufuping163@163.com

簡介：楊志敏(1966-)，女，主任醫(yī)師，教授，主要研究方向為中醫(yī)腦病學(xué)。E-mail：315956521@qq.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.27.004

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1002-266X(2016)27-0012-04

2016-03-26)