血必凈聯(lián)合前列腺素E1治療糖尿病腎病療效觀察

曹　莉，郭　陽，劉　琳，任寶柱

(解放軍第463醫(yī)院，遼寧 沈陽 110042)

?

血必凈聯(lián)合前列腺素E1治療糖尿病腎病療效觀察

曹莉，郭陽，劉琳，任寶柱

(解放軍第463醫(yī)院，遼寧 沈陽 110042)

目的觀察血必凈聯(lián)合前列腺素E1治療糖尿病腎病的臨床療效。方法將64例糖尿病腎病患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，對照組采用前列地爾注射液治療，觀察組采用前列地爾注射液聯(lián)合血必凈注射液治療，比較2組治療前后血糖、血脂、腎功能指標(biāo)及尿蛋白水平變化。結(jié)果治療后2組FBG、2hPG均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)；2組TC、TG、LDL-C均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組較對照組改善更明顯(P均<0.05)；2組BUN、SCr、血β2-MG、尿β2-MG均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且觀察組均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；2組24 h尿總蛋白定量、尿白蛋白排泄率較治療前均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。結(jié)論血必凈聯(lián)合前列腺素E1治療糖尿病腎病有助于控制血糖，減少尿蛋白，改善血脂和腎功能，延緩糖尿病腎病進(jìn)程。

血必凈注射液; 前列腺素E1；糖尿病腎?。荒虻鞍?/p>

糖尿病腎病(DN)屬于糖尿病微血管病變最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，亦是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因。據(jù)報(bào)道，我國DN在終末期腎衰竭患者中約占15%[1]。DN早期癥狀隱匿且進(jìn)展緩慢，及時進(jìn)行干預(yù)和治療有助于延緩DN病情進(jìn)展，進(jìn)而避免導(dǎo)致終末期腎病發(fā)生。目前臨床上對DN無特效治療方法，主要采用以控制血糖及血壓、調(diào)脂及飲食干預(yù)為基礎(chǔ)的綜合治療。相關(guān)研究證實(shí)，炎癥在DN發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用[2]。血必凈可通過抑制炎性反應(yīng)避免腎臟出現(xiàn)炎性浸潤，可延緩腎小球基底膜增厚，減輕腎功能損傷。前列腺素E1(PGE1)具有抑制DN氧化應(yīng)激反應(yīng)，延緩腎臟衰竭及緩解腎臟細(xì)胞凋亡等作用，目前被應(yīng)用于治療DN。本研究探討了血必凈聯(lián)合PGE1治療DN的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2014年10月—2015年3月我院收治的64例DN患者作為研究對象，2型糖尿病(T2DM)診斷參照1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合DN Mogensen[3]分期的Ⅳ期標(biāo)準(zhǔn)?；颊吣挲g42～70歲；至少應(yīng)用1種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或受體拮抗劑(ACEI/ARB)治療，血糖水平相對穩(wěn)定；存在微量白蛋白尿(30 mg/24 h≤尿白蛋白≤300 mg/24 h)，腎小球?yàn)V過率(GFR)≥60 mL/min。排除對受試藥物過敏者，近期服用有腎毒性藥物影響尿蛋白水平者，伴有原發(fā)性腎病、泌尿系統(tǒng)感染、心力衰竭及惡性腫瘤者，哺乳、妊娠期婦女。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為2組：觀察組33例，男18例，女15例；年齡45～68(54.29.86)歲；糖尿病病程6～13(8.31.2)年。對照組31例，男17例，女14例；年齡43～69(53.912.5)歲；糖尿病病程5～15(9.21.3)年。2組性別、年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者對研究了解并簽署知情同意書。

1.2治療方法2組均予以常規(guī)治療，包括控制血糖、血壓、調(diào)脂及低鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食等，前列地爾注射液(商品名：凱時，北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2 mL/支，國藥準(zhǔn)字H10980024)2 mL溶于100 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)14 d；觀察組在上述基礎(chǔ)上給予血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mL/支，國藥準(zhǔn)字Z20040033)10 mL溶于100 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)14 d。

1.3觀察指標(biāo)觀察治療前后2組血糖[空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)]、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、腎功能[血尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、血β2微球蛋白(β2-MG)、尿β2微球蛋白(β2-MG)]及尿蛋白(24 h尿總蛋白、尿白蛋白排泄率)。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后血糖水平比較2組治療前FBG、2hPG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后FBG、2hPG較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后血糖水平比較

2.22組治療前后血脂水平比較2組治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后TC、TG、LDL-C較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組較對照組改善更明顯(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后血脂水平比較

2.32組治療前后腎功能指標(biāo)比較2組治療前BUN、SCr、血β2-MG、尿β2-MG比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后上述指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后腎功能指標(biāo)比較±s)

2.42組治療前后尿蛋白比較2組治療前24h尿總蛋白、尿白蛋白排泄率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后24 h尿總蛋白、尿白蛋白排泄率較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4　2組治療前后尿蛋白比較±s)

3　討　　論

DN是一種以微血管損傷為主的腎小球病變，早期病情進(jìn)展緩慢，癥狀隱匿，臨床上僅表現(xiàn)為尿微量白蛋白水平升高，在積極、有效治療情況下可取得顯著療效[4]。如患者出現(xiàn)大量尿蛋白，腎功能急劇降低，病情逆轉(zhuǎn)難度較大。研究顯示，多數(shù)出現(xiàn)微量尿蛋白的糖尿病(DM)患者平均病程為5年，約3/4的上述患者在隨后的10年內(nèi)可進(jìn)展為DN[5]。因此，尿蛋白既是損傷腎臟的毒性物質(zhì)，亦是反映DN病情進(jìn)展的重要指標(biāo)，使尿微量白蛋白維持在正常范圍，保護(hù)腎臟，減少DM并發(fā)癥，延緩DN進(jìn)展是治療DN的關(guān)鍵。

DN發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明，微循環(huán)改變是其惡化的獨(dú)立因素[6]。DN是在DM基礎(chǔ)上發(fā)展而來，長期糖代謝紊亂可導(dǎo)致腎小球系膜區(qū)擴(kuò)張及基底膜增厚，甚至血管腔閉塞硬化，引起血液流變學(xué)異常，血液高凝和聚集狀態(tài)。高陽等[7]研究指出，血糖控制不良與DN進(jìn)一步惡化有關(guān)。可能原因?yàn)樘谴x紊亂形成糖基化終末代謝產(chǎn)物導(dǎo)致腎小球基底膜增厚和孔徑電荷選擇性喪失，進(jìn)而升高濾過膜通透性而引發(fā)蛋白尿，加速病情發(fā)展。而脂代謝紊亂是DM和DN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血脂癥可加速腎病進(jìn)程。因此，有效控制患者血糖水平，改善微循環(huán)，防止出現(xiàn)血液流變學(xué)異常對治療DN意義重大。

中醫(yī)理論認(rèn)為，DN屬于“消渴”“水腫”“尿濁”等范疇，主要病機(jī)為陰津耗損、燥熱偏盛、腎氣虛衰、氣陰兩虛所致血瘀。DN發(fā)展階段不同，各病機(jī)又各有偏重，所體現(xiàn)的證候不同，其中“血瘀證”不在少數(shù)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)不少的DN患者血小板聚集功能增高，而血小板在二磷酸腺苷(ADP)的作用下可分解為前列腺素，其結(jié)果使血瘀形成。因此，本病治宜活血化瘀。

PGE1屬于一種常見的具有多種生物活性的強(qiáng)大血管擴(kuò)張劑，具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管功效，通過調(diào)節(jié)磷酸二酯酶和腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)活性，進(jìn)而激活一系列依賴于cAMP的蛋白激酶，擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集、改善微循環(huán)，延緩DN的發(fā)展[8]。與此同時，PGE1可降低血小板高反應(yīng)性及TXA2水平，抑制血小板活化，促進(jìn)血栓周圍已活化的血小板逆轉(zhuǎn)[9]；改善紅細(xì)胞變形能力，激活脂蛋白酶，促進(jìn)TG水解，降低血液黏滯度，抑制血栓形成。另外，PGE1亦可發(fā)揮免疫抑制作用，通過抑制細(xì)胞因子活性減輕腎臟炎癥反應(yīng)，進(jìn)而有效改善及保護(hù)腎臟功能；在mRNA水平降低TGF-β1表達(dá)，抑制腎臟纖維化進(jìn)程，同時刺激內(nèi)皮細(xì)胞，完成腎臟內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)作用[10]；主要通過降低患者血清丙二醛(MDA)水平和增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化酶超氧化物歧化酶活性的作用發(fā)揮抗氧化作用，進(jìn)而影響DN氧化應(yīng)激改變。既往研究表明，PGE1可以從多個角度干預(yù)DN患者病情發(fā)展，延緩腎功能惡化，甚至可能逆轉(zhuǎn)DN病程。Mahmoud等[11]指出，PGE1可舒張腎血管，改善腎功能，對腎臟形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)具有很好的保護(hù)作用。Itoh等[12]指出，PGE1可在抑制血小板的同時舒張血管，降低DN患者內(nèi)皮素水平，可見尿蛋白水平減少。

血必凈注射液是我國著名急救醫(yī)學(xué)專家王今達(dá)教授結(jié)合“菌、毒、炎并治”理論研制出來的中藥復(fù)方注射制劑，其以古方血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，主要由丹參、當(dāng)歸、赤芍、紅花及川芎等組成，具有清熱涼血、行氣活血、解毒鎮(zhèn)痛作用，這與中醫(yī)理論關(guān)于DN的活血化瘀治療是相對應(yīng)的。方中赤芍以活血化瘀見長，具有清熱涼血、散瘀止痛作用；丹參可活血通經(jīng)、排膿生肌，專調(diào)經(jīng)脈、生新血；當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血的作用；川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，所含的川芎嗪具有典型的“鈣拮抗藥”的特性；紅花具有活血通經(jīng)、散瘀止痛功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參可通過降低自由基生成，消除自由基、降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進(jìn)纖維蛋白溶解，降低血液黏度，選擇性抑制血小板合成與釋放TXA2，從而起到擴(kuò)張血管，抑制血小板凝聚;釋放血管內(nèi)皮松弛因子與前列腺素，松弛血管，改善微循環(huán)，增加腎血流量[13]。另外，其水溶液丹酚酸A可抑制成纖維細(xì)胞增殖，抑制成纖維細(xì)胞膠原合成，緩解組織纖維化；當(dāng)歸改善腎血流量，抑制血小板聚集，降低血液黏度[14]；赤芍改善腎臟血液循環(huán)；紅花擴(kuò)張血管，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集；川芎直接降低紅細(xì)胞聚集性，增加其多形性，降低血小板凝聚性和表面粘附性，抑制血栓形成[15]。

本研究結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合前列地爾注射液較單純使用前列地爾注射液治療DN可顯著降低FBG、2hPG、HbA1c、BUN、SCr、血β2-MG、尿β2-MG、24h尿總蛋白水平及尿白蛋白排泄率，證實(shí)PGE1和血必凈注射液作用于DN發(fā)病機(jī)制的多個環(huán)節(jié)，可發(fā)揮協(xié)同活血化瘀作用，逆轉(zhuǎn)血流動力學(xué)改變，減少系膜基質(zhì)沉積，繼而達(dá)到降低DN患者尿蛋白，保護(hù)腎臟基底膜，保護(hù)腎臟濾過膜屏障，從多個方面延緩腎臟惡化的作用。觀察組治療后血脂水平明顯低于對照組，證實(shí)聯(lián)合治療可通過降脂保護(hù)腎臟，延緩DN進(jìn)展。

綜上所述，血必凈聯(lián)合PGE1治療DN可通過控制血糖、降低血脂緩解腎功能損傷，減少尿蛋白水平，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

[1]朱旅云.老年糖尿病197例死因分析[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2002,16(4):204-205

[2]Mora C,Navarro JF.The role of inflammation as a pathogenic factorin the development of renal disease in diabetes[J].Curr Diab Rep，2005，5(6)：399-401

[3]Mogensen E.Early glomerular hyper filtration in insulin-dependent diabetics and late nephropathy[J].Scand Clin Lad Invest，1986,46(3):201-206

[4]肖振忠，孫宏君.黃葵膠囊聯(lián)合纈沙坦對早期糖尿病腎病患者微量白蛋白尿的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010,19(3)：263-264

[5]白曉寧，侯敏全，王惠芳.厄貝沙坦聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療對老年早期2型糖尿病腎病患者尿微量清蛋白的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2008,11(10):1839-1841

[6]唐先格，張顏波，萬桂玲，等.燈盞花素對糖尿病大鼠腎小球NO/NOS的影響[J].中國糖尿病雜志，2009，17(1):70-71

[7]高陽，陳思嬌，楊紅艷，等.糖尿病腎病患者尿微量清蛋白與肌酐比值的相關(guān)因素研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2011,14(2C)：598-604

[8]李鵬飛，牟亞汝，辛穎，等.前列腺素E1治療糖尿病腎病1年的隨訪研究[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30(3):482-485

[9]曲勇，潘振宇，辛穎，等.前列腺素E1對糖尿病腎病大鼠腎臟細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制的研究[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2006，22(6)：774-776

[10] Dell K，Bohler T，Gaedeke J，et al.Impact of PGE1on CsA induced up-regulation of TGF-betal，its receptors，and related matrix preduction in cultured mesangial cells[J].Cytokine，2003，22(6)：189-193

[11] Mahmoud IM，Hussein Ael A，Sarhan ME，et al.Role of combined L-arginine and prostaglandin E1in renal ischemia-reperfusion injury[J].Nephron Physiology，2007，105(4)：57-65

[12] Itoh Y，Yasui T，Kakizawa H，et al.The therapeutic effect of lipo PGE1on diabetic neuropathy-changes in endothelin and various angiopathic factors[J].Prostaglandins Other Lipid Mediat，2001，66(3):221-234

[13] 楊繼英.丹參素的藥理作用研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)學(xué)雜志，2007，8(4):45

[14] 余凌，李驚子，王海燕，等.黃芪當(dāng)歸在腎臟疾病中的應(yīng)用及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21(5):396-398

[15] 徐浩.川芎的臨床應(yīng)用和藥理作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，23(3):704

Effect of Xuebijing injection combined with prostaglandin E1in treatment of diabetic nephropathy

CAO Li, GUO Yang, LIU Lin, REN Baozhu

(No.463 Hospital of PLA, Shenyang 110042, Liaoning, China)

Objective It is to observe the clinical effect of Xuebijing combined with prostaglandin E1in treatment of diabetic nephropathy.Methods 64 cases of patients with diabetic nephropathy were randomly divided into observation group and control group, the patients were treated with Alprostadil Injection in the control group and with Xuebijing injection combined with Alprostadil Injection in the observation group.The blood glucose, blood lipid, renal function and urine protein level were compared between the both groups before and after treatment.Results After the treatment, the levels of 2hPG, FBG were significantly lower than before treatment in both groups (all P<0.05), and those of the observation group were significantly lower than the control group (P<0.05); the levels of TC, TG, LDL-C were significantly improved than before treatment in both groups (all P<0.05), and those of the observation group were more obvious than the control group (P<0.05); the levels of BUN, SCr, serum beta 2-MG, urine beta 2-MG were significantly decreased than before treatment in both groups (all P<0.05), and those of the observation group were significantly better than the control group (all P<0.05); the 24 hours urinary protein quantitation and urinary protein excretion rate in the both groups were significantly lower than before the treatment (all P<0.05), and those of the observation group was significantly lower than the control group (P<0.05).Conclusion Xuebijing combined with prostaglandin E1in treatment of diabetic nephropathy can help to control blood sugar, reduce urinary protein, improve blood lipid and renal function, delaying the progression of diabetic nephropathy.

Xuebijing injection; prostaglandin E1; diabetic nephropathy; urinary protein

曹莉，女，主治醫(yī)師，從事慢性腎臟病及其并發(fā)癥的診治與預(yù)防。

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.24.008

R587.1

A

1008-8849(2016)24-2645-04

2016-01-28