存在驅(qū)動基因突變肺鱗癌患者的臨床病理特征及預(yù)后分析

張童童 李峻嶺

目前，肺癌是引起腫瘤死亡的主要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計，新確診的肺癌患者中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占85%，其中最常見的兩大病理類型為腺癌和鱗癌，分別占50%和30%[2]。靶向藥物上市之前，晚期NSCLC患者的治療策略為以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。與最佳支持治療相比，盡管聯(lián)合化療可以延長患者的總生存期（overall survival, OS）[3]，但其有效率僅為20%左右，中位生存也只有8個月-10個月[4]。近年來，隨著對NSCLC相關(guān)基因改變的深入研究，一系列與NSCLC相關(guān)的基因已被發(fā)現(xiàn)，這些誘發(fā)和維持惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子改變被稱為驅(qū)動基因。這些驅(qū)動基因編碼的蛋白與細(xì)胞的增殖與生存密切相關(guān)。驅(qū)動基因這一概念認(rèn)為腫瘤的發(fā)生以某一特定基因的表達(dá)為基礎(chǔ)，誘發(fā)和維持腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]。

多項臨床研究已證實，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）敏感突變及棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4-間變淋巴瘤激酶（echinoderm microtubuleassociated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK）基因重排的晚期肺腺癌患者，一線治療選擇靶向藥物優(yōu)于化療，其在總緩解率（overall response rate, ORR）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）及生活質(zhì)量方面均有明顯優(yōu)勢[6-17]。然而，在肺鱗癌患者中，目前尚無明確的基因檢測位點及靶向藥物來指導(dǎo)臨床治療[18]。靶向藥物是否同樣能給肺鱗癌患者帶來巨大的臨床獲益，目前仍缺乏大規(guī)模前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)。本研究通過回顧性分析肺鱗癌基因檢測患者的臨床病理特征，以期為今后的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 篩選中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2011年1月-2014年12月收治的肺鱗癌患者2,858例，回顧性分析了其中90例已行基因檢測的患者，所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)免疫組化證實為肺鱗癌。其中男性79例，女性11例。年齡32歲-73歲；按國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）2009年第7版NSCLC的分期標(biāo)準(zhǔn)，I期24例，II期19例，III期37例，IV期10例。

1.2 基因檢測方法EGFR基因突變應(yīng)用突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（amplification refractory mutation system, ARMS）的方法，KRAS基因突變也應(yīng)用ARMS法檢測，ALK基因融合應(yīng)用熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization, FISH）技術(shù)進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，基因突變狀態(tài)和臨床特征分析采用卡方檢驗和Fisher’s精確檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 突變檢測結(jié)果 2,858例肺鱗癌患者中，90例患者進(jìn)行了相關(guān)驅(qū)動基因檢測，檢測率僅為3.1%。其中所有患者均同時檢測了EGFR及KRAS基因，8例患者為EGFR基因突變（4例患者突變位點為19號外顯子缺失，4例患者突變位點不詳），突變率為8.8%；2例患者為KRAS基因突變，突變位點均為12號密碼子，突變率為2.2%；18例患者通過FISH方法進(jìn)行了ALK基因融合檢測，1例患者存在EML4-ALK基因融合，陽性率為5.6%（表1）。

2.2EGFR基因突變與臨床特征的關(guān)系 女性患者的EGFR基因突變率高于男性（3/11vs5/79），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022）。EGFR突變患者低、中分化比率低于EGFR野生型患者（62.5%vs93.9%,P=0.003），EGFR基因突變患者確診時多處于III期-IV期（87.5%vs48.7%,P=0.042）。以胸膜為首發(fā)轉(zhuǎn)移部位的EGFR突變患者比率高于EGFR野生型患者（37.5%vs8.5%,P=0.013）。其他首發(fā)轉(zhuǎn)移部位在EGFR突變及野生型患者中的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

2.3 基因突變與靶向治療療效 8例EGFR敏感突變的患者中，4例患者應(yīng)用EGFR-TKIs靶向治療，4例患者應(yīng)用化療。8例EGFR突變患者的中位PFS為5.3個月，應(yīng)用靶向治療及化療對PFS影響無統(tǒng)計學(xué)差異，分別為5.3個月和5.4個月（P=0.607）。1例ALK基因融合患者應(yīng)用克唑替尼靶向治療，最佳療效評價為部分緩解（partial response, PR），PFS達(dá)到10個月。

3 討論

目前，肺鱗癌患者是否需要同肺腺癌患者那樣常規(guī)進(jìn)行驅(qū)動基因檢測仍存在一定爭議。美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）認(rèn)為，所有NSCLC患者均應(yīng)一線進(jìn)行EGFR基因檢測從而指導(dǎo)后續(xù)治療[19]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology, ESMO）建議在非鱗癌的NSCLC患者中進(jìn)行驅(qū)動基因檢測[20]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)站（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）則建議對肺鱗癌，尤其是不吸煙、小活檢或存在混合成分的鱗癌患者也應(yīng)進(jìn)行EGFR基因檢測[21]。這些爭議存在的原因是由于目前沒有有力證據(jù)證明EGFR-TKIs能給肺鱗癌患者帶來明顯的臨床及生存獲益。

對于常見驅(qū)動基因（EGFR、KRAS及ALK）突變的發(fā)生率也仍存在一定爭議。一項meta分析[22]顯示，東亞人群中肺鱗癌EGFR的突變率略高于西歐人群，分別為4.6%和3.3%。而KRAS突變及EML4-ALK基因融合在兩種族的肺鱗癌患者中卻有明顯差異，西歐人群的發(fā)生率均明顯高于東亞人群（6.4%vs1.8%, 4.5%vs1.8%）。而國內(nèi)衣素琴等[23]在48例肺鱗癌中檢測到12例EGFR基因突變，突變率為25%。本研究結(jié)果中EGFR突變率為8.9%，介于國外報道及國內(nèi)報道數(shù)據(jù)之間。KRAS突變率為2.2%，與國外研究數(shù)據(jù)相似。而EML4-ALK融合發(fā)生率在本研究中可達(dá)5.6%，明顯高于國外報道，這可能與本研究進(jìn)行ALK基因融合檢測的樣本量較少有關(guān)。然而，本研究數(shù)據(jù)證明至少在肺鱗癌患者中存在常見的驅(qū)動基因，且女性EGFR突變率明顯高于男性，但無統(tǒng)計學(xué)差異。國內(nèi)張卉等[24]進(jìn)行的研究數(shù)據(jù)顯示，EGFR突變與分期無關(guān)。而在本研究中，EGFR突變患者病理分期多處于III期-IV期，且病理多為低-中分化。但由于樣本量過小，仍需大樣本數(shù)據(jù)證實。

表1 EGFR、KRAS和ALK基因突變檢測結(jié)果Tab 1 Results of EGFR, KRAS and ALK mutation status

表2 EGFR基因突變與臨床特征的關(guān)系（n=90）Tab 2 EGFR gene mutation and clinical characteristic relationship (n=90)

EGFR敏感突變的肺腺癌患者，在接受EGFR-TKIs靶向治療后，OS可延長至30個月。然而，目前EGFR-TKIs藥物是否能給肺鱗癌患者帶來生存獲益仍缺乏有力證據(jù)。一項回顧性研究[25]數(shù)據(jù)顯示，EGFR-TKIs治療可使肺鱗癌患者生存得到延長，然而這些患者中大部分EGFR基因突變狀態(tài)不明確。OPTIMAL研究[26]數(shù)據(jù)顯示，在不明確病理類型的情況下，厄洛替尼可使所有EGFR敏感突變患者的生存得到延長。我們的研究數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)化療相比，EGFR突變的肺鱗癌患者在應(yīng)用靶向治療后PFS未能得到明顯延長。這可能與樣本量較小，且一部分患者并未在一線治療時選擇靶向藥物有關(guān)。然而，由于靶向藥物的安全性好、患者依從性較高，這類藥物仍可作為EGFR突變肺鱗癌患者的一個有效治療選擇。

本研究結(jié)果顯示，ALK基因融合的肺鱗癌患者在應(yīng)用靶向治療后PFS得到明顯延長。然而由于本研究中僅有1例ALK基因融合患者，且目前對于靶向治療在ALK基因融合肺鱗癌患者中的研究數(shù)據(jù)較少，尚不能明確靶向藥物在ALK基因融合肺鱗癌患者中的治療地位，仍需進(jìn)一步的前瞻性研究加以探索。