重組人血管內(nèi)皮抑制素在晚期肺鱗癌治療中的臨床應(yīng)用

邢鐠元 郝學(xué)志 胡興勝 王燕 李峻嶺

肺癌的年發(fā)病人數(shù)在全球范圍呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示無(wú)性別差異，男性、女性肺癌發(fā)病率及死亡率均居于惡性腫瘤首位[1]。肺癌中近85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）占30%左右[2]。隨著越來(lái)越多腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）、間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）抑制劑為代表的靶向治療藥物為肺癌患者帶來(lái)生存時(shí)間的延長(zhǎng)。但是，由于肺鱗癌較少發(fā)生上述驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)改變，因此較非鱗NSCLC的治療藥物選擇少，生存期無(wú)大幅度改善[3,4]。目前，國(guó)內(nèi)獲得抗腫瘤治療適應(yīng)癥的靶向藥物中抗血管生成藥物是晚期肺SCC除傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物外的新的治療手段。

重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）為血管生成抑制劑類生物制品，1999年由我國(guó)自主研發(fā)并于2005年被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)聯(lián)合化療應(yīng)用于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移NSCLC的治療。重組人血管內(nèi)皮抑制素通過(guò)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，以抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移[5]。2013年，學(xué)者M(jìn)eng等[6]通過(guò)檢測(cè)經(jīng)重組人血管內(nèi)皮抑制素治療后的Lewis肺癌小鼠模型中腫瘤的細(xì)胞凋亡、微血管密度、壁細(xì)胞血管形態(tài)以及腫瘤缺氧的情況，提出重組人血管內(nèi)皮抑制素可能通過(guò)降低微血管密度及增加血管內(nèi)皮周細(xì)胞覆蓋從而對(duì)腫瘤血管進(jìn)行重塑，繼而出現(xiàn)血管“正?；爆F(xiàn)象。這種抗血管治療后早期腫瘤血管短期的“正?；爆F(xiàn)象，使得發(fā)育不成熟、低灌注的腫瘤新生血管短期血流量升高，進(jìn)一步提高對(duì)藥物以及氧的運(yùn)輸能力，使得化放療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療后療效獲得明顯提高[7]。本研究旨在進(jìn)一步探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療晚期肺SCC的療效及安全性優(yōu)勢(shì)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年11月-2015年5月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科接受完整重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療的晚期肺SCC患者資料15例進(jìn)行分析。全部患者臨床病理資料完整，經(jīng)病理科確診為肺鱗狀細(xì)胞癌（無(wú)其他病理混合成分），在我院完成全部治療計(jì)劃，按計(jì)劃定期隨訪安全性數(shù)據(jù)及影像學(xué)評(píng)估，直至疾病進(jìn)展。15例患者中男性14例，女性1例；年齡范圍40歲-71歲，中位年齡59歲；全部患者美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）0分-1分；吸煙史10例，不吸煙5例；治療前臨床分期為IIIb期2例，IV期13例；初診合并咯血或痰中帶血2例；合并高血壓病3例；糖尿病2例；14例患者為一線接受重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療的治療，1例患者為二線治療。主要轉(zhuǎn)移部位包括縱隔淋巴結(jié)（10/15, 66.7%）、肺（6/15, 40.0%）、骨（5/15, 33.3%）、胸膜（3/15, 20.0%）、腎臟（2/15,13.3%）、肝臟（1/15, 6.7%）、腦轉(zhuǎn)移（1/15, 6.7%）、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)（2/15, 13.3%）?；煵捎肎P方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑）8例（53.3%）、紫杉醇聯(lián)合順鉑方案3例（20.0%）、多西他賽聯(lián)合順鉑2例（13.3%）、多西他賽單藥1例（6.7%）、EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）1例（6.7%）。接受同步放化療序貫鞏固化療模式治療的2例（13.3%），1例為EP方案同步放療，1例為紫杉醇聯(lián)合順鉑方案同步放療（表1）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 重組人血管內(nèi)皮抑制素采用靜脈輸液，7.5 mg/m2/次，1次/日，連續(xù)用藥14天，休息7天的給藥方式，與化療藥物聯(lián)合使用。化療方案均為標(biāo)準(zhǔn)的3周方案，吉西他濱1,000 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注；紫杉醇175 mg/m2，第1天，靜脈滴注；多西他賽75 mg/m2，第1天，靜脈滴注；順鉑75 mg/m2，分為2天-3天靜脈滴注；依托泊苷120 mg/m2，第1-3天，靜脈滴注。每2個(gè)治療周期接受1次影像學(xué)（電子計(jì)算機(jī)斷層掃描/磁共振成像）評(píng)估。治療周期中患者定期進(jìn)行安全性訪視，按計(jì)劃進(jìn)行腫瘤評(píng)估直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

表1 患者基線特征Tab 1 Baseline demographic and disease characteristics

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效的客觀判斷標(biāo)準(zhǔn)按照實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.0）進(jìn)行評(píng)定，觀察指標(biāo)包括完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response,PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進(jìn)展（progressive disease,PD），客觀有效率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）。無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）定義為從首次給藥至有客觀證據(jù)證實(shí)的疾病進(jìn)展的時(shí)間。不良反應(yīng)根據(jù)2003年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria for Adverse Events, NCICTCAE）3.0 版進(jìn)行評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。定量指標(biāo)的描述采用均數(shù)或中位數(shù)。分類指標(biāo)的描述采用例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效及生存結(jié)果 全組15例晚期肺SCC患者接受重組人血管內(nèi)皮抑制素治療的周期數(shù)為1周期-6周期，中位治療4周期。接受化療的周期數(shù)為1周期-29周期，中位化療周期為4周期。1例患者完成第1治療周期后，由于出現(xiàn)3度惡心/嘔吐不良反應(yīng)放棄繼續(xù)治療，僅記錄安全性數(shù)據(jù)，其余14例患者可進(jìn)行療效評(píng)估。PR為5例（35.7%），SD為7例（50.0%），PD為2例（14.3%），ORR為35.7%，DCR為85.7%。隨訪時(shí)間截至2016年7月1日，中位隨訪時(shí)間為13.2個(gè)月（3個(gè)月-56.5個(gè)月），中位PFS為9.3個(gè)月，中位OS為13.2個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng) 本組患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低、惡心/嘔吐、食欲減退、皮疹、乏力，無(wú)明確心臟毒性發(fā)生，未增加出血事件的發(fā)生，3度不良反應(yīng)少見，無(wú)4度不良反應(yīng)發(fā)生，多為1度/2度不良反應(yīng)（表2）。

3 討論

在惡性腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移中，新生腫瘤血管形成發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，早在1971年Folkman教授[8]即提出惡性腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移依賴于新生血管生成這一學(xué)說(shuō)。貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制劑，已在國(guó)內(nèi)獲批晚期NSCLC適應(yīng)癥，但由于致命性肺出血的發(fā)生而禁用于肺SCC[9,10]。在一項(xiàng)II期臨床研究AVF0757g中，有9例患者死于治療相關(guān)性毒性，主要原因?yàn)榇罂┭?、肺出血、肝衰竭等[10]。AVF0757g研究中貝伐珠單抗治療組有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性，并發(fā)現(xiàn)這種致命性肺出血不良反應(yīng)的發(fā)生與SCC組織間的關(guān)聯(lián)性，因此在后期的貝伐珠單抗相關(guān)研究中排除肺SCC患者。索拉菲尼（Sorafenib）是一種口服的小分子多種激酶抑制劑，同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤脈管系統(tǒng)而發(fā)揮抗腫瘤作用。索拉菲尼抑制在增生的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2、淋巴內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3和平滑肌細(xì)胞血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）β中表達(dá)的靶受體的磷酸化，這些細(xì)胞是新生血管的組成成分。VEGF和PDGFR是腫瘤新生血管生成所必需的[11,12]。索拉菲尼在晚期NSCLC治療中進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索（ESCAPE研究、REAP研究、NEXUS研究、MISSION研究），總體來(lái)說(shuō)SCC組各級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率均高于安慰劑組，且高于非SCC組，其中一項(xiàng)III期隨機(jī)研究ESCAPE[13]中期分析發(fā)現(xiàn)索拉菲尼治療組SCC患者的治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.85）。雷莫如單抗（Ramucirumab）是VEGF受體2抑制劑，二線治療中標(biāo)準(zhǔn)化療多西他賽聯(lián)合雷莫如單抗后較單藥多西他賽能提高晚期NSCLC中位總生存時(shí)間（10.5個(gè)月vs9.1個(gè)月，HR=0.86，95%CI： 0.75-0.98，P=0.023）及中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（4.5個(gè)月vs3 個(gè)月，P＜0.000,1），據(jù)此雷莫如單抗獲得晚期NSCLC二線治療適應(yīng)癥。這項(xiàng)III期臨床研究（REVEL）[14]中入組晚期肺SCC患者比例為25%左右，但在肺SCC亞組分析中這種生存優(yōu)勢(shì)并不明顯（9.5個(gè)月vs8.2個(gè)月，HR=0.88，95%CI： 0.69-1.13）。后續(xù)雷莫如單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑作為IIIb期/IV期NSCLC一線治療的II期臨床研究中，入組了更少的SCC患者（15%左右），并且針對(duì)這部分患者的亞組結(jié)果至今無(wú)公開數(shù)據(jù)發(fā)表[15]。由此可見，即使不考慮發(fā)生率較高的高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)及高額的治療費(fèi)用，貝伐珠單抗和雷莫如單抗這兩種通過(guò)抑制VEGF/VEGFR達(dá)到抗腫瘤血管生成的單克隆抗體藥物在晚期肺SCC治療中的療效表現(xiàn)亦不盡如人意。

表2 常見不良反應(yīng)發(fā)生率Tab 2 Incidence of the common treatment-related adverse events

綜上可見，絕大多數(shù)已經(jīng)上市的抗血管生成藥物因?yàn)槎拘栽蛟谕砥诜蜸CC的臨床試驗(yàn)中相繼慘遭失敗。同時(shí)，晚期肺SCC已知驅(qū)動(dòng)基因突變率較低，不常規(guī)推薦進(jìn)行EGFR突變和ALK基因重排檢測(cè)，無(wú)較好的靶向治療手段，生存率較腺癌低。雖然腫瘤學(xué)家們始終堅(jiān)持不懈的尋找晚期肺SCC相關(guān)的高頻變異驅(qū)動(dòng)基因及研發(fā)相應(yīng)靶向藥物，但是臨床實(shí)際情況是晚期SCC患者仍然無(wú)更好的藥物新選擇。

重組人血管內(nèi)皮抑制素的臨床前研究[16]顯示，該藥能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成和腫瘤生長(zhǎng)，還可以直接誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡。雖然上述具體機(jī)制尚不十分清楚，但隨后進(jìn)行的I期-IV期臨床研究中重組人血管內(nèi)皮抑制素與化療的聯(lián)合治療顯示出良好的抗腫瘤療效及很好的安全性。其中最值得關(guān)注的就是對(duì)于晚期肺SCC患者，這種抗血管新生藥物的使用并未明顯增加治療相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)提高了ORR、延長(zhǎng)了疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）。在不良反應(yīng)方面，重組人血管內(nèi)皮抑制素常見的藥物不良反應(yīng)（發(fā)生率1%-10%）主要有心臟毒性，少見的藥物不良反應(yīng)（發(fā)生率＞0.1%而＜1%）主要有消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及附件的過(guò)敏反應(yīng)，未觀察到與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的死亡病例[5]。心臟毒性是重組人血管內(nèi)皮抑制素的劑量限制性毒性的主要表現(xiàn)形式，其中以心律失常最為常見，主要表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過(guò)速、房性或室性早搏、房室傳導(dǎo)阻滯以及ST-T改變，多見于既往患有冠心病、高血壓等基礎(chǔ)心血管疾病的患者，停藥或?qū)ΠY治療后均可恢復(fù)正常[16]。心臟毒性在用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥，極個(gè)別病例因上述癥狀持續(xù)存在而停止用藥。本研究的15例患者總體耐受良好，發(fā)生的不良反應(yīng)主要為所采用的化療方案常見的毒性，且重組人血管內(nèi)皮抑制素的使用并未增加毒性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，未觀察到有明確心臟毒性的發(fā)生。重組人血管內(nèi)皮抑制素與化療聯(lián)合的療效評(píng)估方面，II期研究顯示重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療NP方案（長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑）ORR為22.2%-37.0%，中位TTP為151天-166天，與單純NP方案組比較ORR及TTP均明顯延長(zhǎng)（0-24.4%，66天-100天）、常見的3度/4度不良反應(yīng)（毒副反應(yīng)）發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[17,18]。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心III期臨床研究的亞組分析提示：重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合NP方案組共入組晚期肺SCC患者129例（占聯(lián)合治療組入組總?cè)藬?shù)的40.1%），ORR優(yōu)于單純NP方案化療組（37.98%vs18.18%,P=0.008,6），TTP延長(zhǎng)（6.45個(gè)月vs3.45個(gè)月）[19,20]。重組人血管內(nèi)皮抑制素上市后的IV期臨床研究入組了2,725例晚期NSCLC患者，其中SCC患者841例（30.95%）。重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療一線治療晚期肺SCC的ORR為36.0%，臨床獲益率（clinical benefit rate, CBR）為83.3%，中位TTP為8.16個(gè)月，中位生存時(shí)間為16.89個(gè)月。全部肺SCC患者均保持良好的耐受性，未發(fā)生重度咯血，1度-2度咯血發(fā)生率僅為2.73%。后續(xù)很多學(xué)者針對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑制素與不同化療方案，如GP方案、TC方案（紫杉醇聯(lián)合卡鉑）、含培美曲塞方案等的聯(lián)合，以及在晚期NSCLC治療不同階段（一線、二線、三線及以上）使用重組人血管內(nèi)皮抑制素的療效及安全性進(jìn)行了進(jìn)一步深入探索[21-23]。本研究中可評(píng)估療效的患者ORR為35.7%，DCR為85.7%，中位PFS為9.3個(gè)月，中位OS為13.2個(gè)月，與既往研究結(jié)果相符合。

目前獲批治療NSCLC適應(yīng)癥的抗血管生成藥物中，針對(duì)肺SCC患者而言重組人血管內(nèi)皮抑制素?zé)o疑是療效確切，安全性最好的藥物。遺憾的是，迄今無(wú)一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究是針對(duì)晚期肺SCC患者使用抗血管生成藥物進(jìn)行系統(tǒng)性的安全性及療效驗(yàn)證。而本研究恰恰重點(diǎn)關(guān)注了晚期肺SCC患者臨床應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素與化療聯(lián)合的有效性及安全性，初步得到重組人血管內(nèi)皮抑制素這種抗血管生存藥物在SCC治療中安全有效的結(jié)論，為后續(xù)臨床廣泛應(yīng)用及開展前瞻性、大樣本、隨機(jī)臨床研究提供重要依據(jù)。