3.0T MRDWI預(yù)測(cè)鼻咽癌放化療敏感性的研究

于紅梅翟昭華顧　明馬代遠(yuǎn)劉　念

論著

3.0T MRDWI預(yù)測(cè)鼻咽癌放化療敏感性的研究

于紅梅1翟昭華2顧明1馬代遠(yuǎn)3劉念2

目的探討 3.0 T MR擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）在評(píng)估鼻咽癌（NPC）放化療（CRT）療效中的價(jià)值，預(yù)測(cè)NPC對(duì)CRT的敏感性。方法收集32例經(jīng)病理證實(shí)的NPC病人，行常規(guī)MRI及DWI檢查，測(cè)量CRT前與CRT 5周時(shí)NPC及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)最大者的體積和ADC值。以CRT后1個(gè)月病理活檢和MRI檢查作為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將NPC分為低敏感與高敏感組，比較CRT 5周時(shí)NPC低敏感組與高敏感組ADC值、治療前后ADC值變化率（ΔADC）及體積消退率（ΔV）的差異；分析影響NPC CRT敏感性的相關(guān)因素。結(jié)果CRT 5周時(shí)NPC ADC值、ΔADC及ΔV在高、低敏感組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ΔADC為鑒別低敏感與高敏感組最佳指標(biāo)，其截?cái)嘀禐?8.125%，敏感度為95.5%，特異度為90%。非線性Logistic回歸分析影響NPC CRT敏感性的相關(guān)因素（性別、年齡、治療方式、T分期及ΔADC），結(jié)果顯示ΔADC是影響NPC CRT敏感程度的獨(dú)立預(yù)后因素，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為1.155。結(jié)論DWI對(duì)于評(píng)價(jià)NPC CRT療效有重要作用。CRT 5周時(shí)NPC ADC值、ΔADC及ΔV都能有效預(yù)測(cè)NPC CRT敏感性，ΔADC是預(yù)測(cè)NPC CRT敏感性的最佳指標(biāo)及獨(dú)立預(yù)后因素。

鼻咽癌；擴(kuò)散加權(quán)成像；表觀擴(kuò)散系數(shù)；放化療；敏感性

【Abstract】ObjebtiveTo investigate the value of diffusion-weighted 3.0 T MR imaging（DW-MRI）for evaluating therapeutic effect of chemoradiotherapy（CRT）and predicting sensitivity of CRT in nasopharyngeal carcinoma（NPC）.

MethodsThirty-two cases with NPC confirmed by pathological biopsy underwent conventional MRI and DWI.We measured the apparent diffusion coefficient（ADC）values before and 5 weeks after CRT.At the same time，the volume of NPC primary tumors and metastatic lymph nodes were measured.Thirty-two cases were grouped into hypersensitivity and hyposensitivity groups based on pathologicaly and MRI findings after a month of therapy.The ADC values，change rate of ADC values（ΔADC），and volume of faded rate（ΔV）during the 5 weeks were compared between the hypersensitivity and hyposensitivity groups.Logistic regression analysis was used to determine sensitive factors for in NPC chemoradiotherapy.

ResultsThe ADC，ΔADC and ΔV value of NPC were statistically difference between hypersensitivity and hyposensitivity groups（P＜0.05）at 5 weeks afer CRT.The ΔADC was the best measure to discriminate the two groups（cutoff 98.125%，sensitivity，95.5%，specificity，90%）.Nonlinear Logistic regression analysis including sex，age，treatment，T stage，and ΔADC showed that ΔADC was dependent variable for effecting CRT sensitivity of NPC（relative risk，1.155）.ConclusionDWI has an important role in evaluating therapeutic effect of CRT in NPC.The ADC value，ΔADC，and ΔV of NPC at 5 weeks after CRT could predict the CRT sensitivity.The ΔADC is the best indicator in predicting CRT sensitivity，and is a dependent variable for effecting CRT sensitivity in NPC.

鼻咽位于頭頸聯(lián)合區(qū)深部，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，鄰近重要器官和顱內(nèi)神經(jīng)，鼻咽部腫瘤外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高。目前，以放療為主的綜合治療是鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）的主要治療方法，采用MR

1　材料與方法

1.1一般資料隨機(jī)抽取成都軍區(qū)總醫(yī)院于2013 年3月—2014年2月期間經(jīng)病理活檢證實(shí)的NPC病人32例，男26例，女6例，年齡26～64歲，平均（45.4±8.3）歲。病理類型均為低分化鱗癌，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者經(jīng)病理活檢證實(shí)。其中，T1期8例，T2期15例，T3期3例，T4期6例。治療前1周內(nèi)行MRI檢查，并于CRT 5周（NPC放療劑量達(dá)50 Gy）及CRT 后1個(gè)月復(fù)查MRI。病人自愿參加該研究，均簽署知情同意書(shū)。

1.2檢查方法采用美國(guó)GE公司Discovery MR 750 3.0 T超導(dǎo)MR設(shè)備，8通道頭頸聯(lián)合線圈。掃描范圍自顳葉中部至胸廓入口水平。對(duì)比劑采用釓噴酸葡胺注射液（北京北陸藥業(yè)股份有限公司），劑量0.2 mL/kg，經(jīng)肘靜脈注射。采用單次激發(fā)平面回波成像（single-shot echo planar imaging，SE-EPI）序列進(jìn)行橫斷面DWI掃描，掃描參數(shù)：TR/TE=6 000 ms/系統(tǒng)默認(rèn)最小值，F(xiàn)OV=22 cm×22 cm，矩陣128×128，層厚5 mm，層間距0.5 mm；分別在X、Y、Z軸3個(gè)方向上施加擴(kuò)散敏感梯度，頻率編碼方向：R/L，b值選取0、800 s/mm2，NEX=2，自動(dòng)開(kāi)啟勻場(chǎng)及脂肪抑制，掃描時(shí)間1 min 12 s。

1.3數(shù)據(jù)測(cè)量采用GE ADW4.4工作站 Functool軟件，CRT前和CRT 5周時(shí)，在橫斷面增強(qiáng)T1WI上勾畫(huà)NPC及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)最大者的體積，計(jì)算CRT前與CRT 5周時(shí)NPC及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的體積消退率，并標(biāo)記為ΔV［ΔV=（V1-V2）/V1×100%，V1：CRT前體積，V2：CRT 5周時(shí)體積］。在ADC圖上選擇NPC及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)最大層面勾畫(huà)ROI，盡量包括整個(gè)病灶，避開(kāi)囊變、壞死，測(cè)量ADC值，并計(jì)算CRT前與 CRT 5周時(shí)ADC值變化率，標(biāo)記為 ΔADC ［ΔADC=（ADC2-ADC1）/ADC1×100%，ADC1為CRT前ADC值，ADC2為CRT 5周時(shí)ADC值］。

1.4治療方案2例病人行放療，輔助化療；30例

病人為同期放療。具體方案為①化療：根據(jù)臨床分期及病人的耐受情況采取同期CRT或輔助化療，化療方案為FLP方案或FP方案（F：5-氟尿嘧啶，L：亞葉酸鈣，P：順鉑或奈達(dá)鉑）。②放療：采用適形調(diào)強(qiáng)放射治療，每次NPC原發(fā)灶放射劑量給予1.8～2.0Gy，每日照射1次，每周5次，總根治劑量70～73 Gy。同時(shí)針對(duì)頸部淋巴引流區(qū)行預(yù)防性照射，采用常規(guī)分割方式，總劑量為50 Gy。

1.5CRT療效評(píng)價(jià)

1.5.1療效評(píng)價(jià)根據(jù)CRT術(shù)后1個(gè)月病理活檢和MRI檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)。依據(jù)WHO發(fā)布的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST修訂版［6］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：①完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失；②部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最大橫徑與垂直直徑的乘積減小超過(guò)50%；③病變進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤最大橫徑與垂直直徑的乘積增大超過(guò)25%；④病變穩(wěn)定 （stable disease，SD）：腫瘤體積變化介于PR和PD之間。

1.5.2分組方法按照療效評(píng)價(jià)分為高敏感和低敏感兩組。符合CR評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并同時(shí)滿足以下2個(gè)條件者納為高敏感組：①鼻咽鏡檢查未見(jiàn)軟組織腫塊，黏膜光滑，或見(jiàn)少許炎性滲出物，病理活檢未見(jiàn)癌細(xì)胞；②MRI上顯示鼻咽部腫瘤消失，或黏膜略厚，但未見(jiàn)異常強(qiáng)化的軟組織影。符合PR、PD及SD評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)且符合以下條件之一者納為低敏感組：①鼻咽鏡檢查見(jiàn)軟組織腫塊，或未見(jiàn)明顯軟組織影，病理活檢見(jiàn)癌細(xì)胞；②MRI上顯示鼻咽黏膜較厚，或呈局限性凸起，鼻咽腔見(jiàn)異常強(qiáng)化的軟組織影，體積較放療前縮小或增大。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。兩組樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制NPC低敏感及高敏感組CRT 5周時(shí)ADC值、ΔADC及ΔV的ROC曲線，選取高敏感組與低敏感組鑒別的最佳臨界點(diǎn)，計(jì)算其敏感度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。采用Logistic回歸模型對(duì)NPC CRT敏感性相關(guān)影響因素進(jìn)行多因素分析。

2　結(jié)果

2.1CRT前后NPC及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC值及體積的變化治療前NPC與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)ADC1值和ΔADC間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ADC2值和ΔV均高于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)（P＜0.05）（表1）。

表1　CRT前后NPC與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC及體積變化　±s

表1　CRT前后NPC與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC及體積變化　±s

ΔV （%）鼻咽癌原發(fā)灶　32　0.856±0.084　1.735±0.168　104.46±26.97 67.28±11.69轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)　32　0.876±0.144　1.830±0.162　116.14±30.76 91.00±6.83 t -0.680　-2.054　-1.483　-9.912 P 0.499　0.045　0.144　0.000組別　n　ADC1（×10-3mm2/s）ADC2（×10-3mm2/s）ΔADC （%）

2.2NPC低敏感與高敏感組CRT前后ADC值及體積的比較按照NPC低敏感及高敏感組定義標(biāo)準(zhǔn)，低敏感組納入10例（圖1），高敏感組納入22例（圖2）。CRT前低敏感與高敏感組ADC1值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但高敏感組ADC2值、ΔADC及ΔV均高于低敏感組。3者在兩組之間比較，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。ADC2、ΔADC、ΔV預(yù)測(cè)NPC敏感性的ROC曲線顯示ΔADC曲線下面積最大，為0.973（表3，圖3）。

圖1　NPC低敏感組病人，男，58歲。CRT前（A、B）及CRT5周時(shí)（C、D）DWI影像及ADC圖，箭頭所示為鼻咽癌原發(fā)灶

2.3NPC CRT敏感性相關(guān)因素分析以NPC CRT敏感程度作為因變量，對(duì)影響NPC CRT敏感性的相關(guān)臨床因素 （性別、年齡、治療方式、T分期及ΔADC）進(jìn)行非線性Logistic回歸分析，結(jié)果顯示ΔADC是影響NPC CRT敏感程度的獨(dú)立預(yù)后因素，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度（OR）值為1.155（表4）。

3　討論

3.1DWI評(píng)價(jià)NPC CRT療效及敏感性

3.1.1CRT前后NPC及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)體積和ADC的變化多數(shù)動(dòng)物模型及臨床實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)

圖2　NPC高敏感組病人，女，42歲。CRT前（A、B）及CRT5周時(shí)（C、D）DWI影像及ADC圖，箭頭所示為鼻咽癌原發(fā)灶

表2　NPC低敏感組與高敏感組的ADC1、ADC2、ΔADC及ΔV比較　±s

表2　NPC低敏感組與高敏感組的ADC1、ADC2、ΔADC及ΔV比較　±s

ΔADC （%）組別　n　ADC1（×10-3mm2/s）ADC2（×10-3mm2/s）ΔV （%）低敏感組 10　0.868±0.095　1.609±0.219　75.06±20.32　61.46±9.27高敏感組 22　0.851±0.080　1.793±0.101　117.83±16.80 71.26±11.68 t 0.528　-2.542　-6.255　-2.525 P 0.601　0.028　0.000　0.017

表3　ADC2、ΔADC、ΔV預(yù)測(cè)NPC敏感性的ROC分析

圖3　ADC2值、ΔADC值及ΔV預(yù)測(cè)NPC敏感性的ROC曲線

表4　NPC CRT敏感性相關(guān)因素Logistic回歸分析

DWI技術(shù)評(píng)估和預(yù)測(cè)腫瘤治療療效有重要作用［7-10］。腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)致密，細(xì)胞外間隙小，細(xì)胞膜的完整性限制腫瘤組織中水分子的擴(kuò)散速度，導(dǎo)致信號(hào)值增高，ADC值降低［8］。放射線及化療藥物直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞膜的破壞，活性氧類物質(zhì)及細(xì)胞質(zhì)游離鈣增多，引起細(xì)胞損傷、凋亡，腫瘤細(xì)胞密度減低，周圍間隙增寬，水分子擴(kuò)散能力增強(qiáng)，ADC值升高［9］。ADC值能在任何體積變化之前觀察腫瘤細(xì)胞的微觀變化，并進(jìn)行定量分析，預(yù)測(cè)腫瘤早期的治療反應(yīng)。陳等［2］采用DWI觀察NPC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)早期的放療反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)在腫瘤放療1周后對(duì)放療有反應(yīng)的病灶A(yù)DC值升高，而無(wú)反應(yīng)的病灶A(yù)DC值降低或無(wú)變化；但Pan等［4］及Hamstra等［9］對(duì)異種移植鼻咽癌小鼠行放射治療，發(fā)現(xiàn)在放療初期ADC值會(huì)一過(guò)性降低，這與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）增多，毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)及細(xì)胞間質(zhì)水腫導(dǎo)致腫瘤血管變細(xì)，腫瘤組織微循環(huán)灌注降低等因素致水分子擴(kuò)散受限有關(guān)。

3.1.2NPC CRT前ADC值、CRT 5周時(shí)ADC值、ΔADC及ΔV在預(yù)測(cè)NPC CRT敏感性的比較腫瘤內(nèi)在的CRT敏感程度與細(xì)胞乏氧、凋亡、增殖、血管生成、DNA或染色體損傷密切相關(guān)。Pan等［4］通過(guò)研究ADC值預(yù)測(cè)異種移植鼻咽癌小鼠放射敏感性動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)放療后ADC值與體積變化具有相關(guān)性，ΔADC是預(yù)測(cè)NPC放射敏感性較好的指標(biāo)。也有一些研究者［11-13］認(rèn)為治療前最大ADC及平均ADC、放療2周時(shí)ΔADC、放療6周時(shí)ADC值可反映NPC對(duì)治療的敏感性；亦有研究［14］認(rèn)為放療劑量達(dá)50 Gy 時(shí)NPC原發(fā)灶體積消退率是評(píng)估近期療效的可靠指標(biāo)，可部分反映腫瘤放射敏感性。本研究發(fā)現(xiàn)CRT 5周時(shí)ADC值、ΔADC及ΔV在NPC低敏感組與高敏感組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以ΔADC預(yù)測(cè)NPC的敏感度最高（95.5%），其最佳臨界值為98.125%，特異度為90%。這與Vandecaveye等［5］的研究結(jié)論一致，他們認(rèn)為頭頸部鱗癌放化療后局部控制率與放療2周和4周ΔADC及ΔV具有相關(guān)性，ΔV在放療2周時(shí)差異最明顯，而放療后2年的生存率與放療4周時(shí)ΔADC的大小有關(guān)。ADC值高低與腫瘤病理類型、分級(jí)、體積、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)，可作為評(píng)估NPC CRT療效的非創(chuàng)性參數(shù)［15］。ΔADC能較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NPC的CRT敏感性，針對(duì)不同敏感度的病人采取個(gè)體化治療方案，及時(shí)增加對(duì)低敏感病人的劑量，在不影響療效的情況下適當(dāng)減少高敏感病人的輻射劑量，可降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.2NPC CRT敏感性的相關(guān)因素分析NPC的CRT敏感性是由腫瘤的組織學(xué)類型、腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境及病人全身狀況等多種因素決定，不同的個(gè)體受各種內(nèi)、外在因素影響，對(duì)放射線及化療藥物會(huì)產(chǎn)生不同的影響。本研究通過(guò)Logistic回歸模型分析病人性別、年齡、治療方式、T分期及ΔADC等因素與NPC CRT敏感性的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)ΔADC是預(yù)測(cè)NPC CRT敏感性的獨(dú)立因素，與病人預(yù)后有密切關(guān)系。CRT 5周時(shí)ΔADC越大，腫瘤對(duì)CRT的敏感性越高，預(yù)后越好，這與多數(shù)研究［12，16］的結(jié)果一致。研究還認(rèn)為T(mén)分期也是影響NPC預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，T分期越晚，腫瘤對(duì)CRT敏感越差。也有研究認(rèn)為NPC病人的性別、年齡及腫瘤的最大直徑均是NPC重要的預(yù)后因素，年齡偏小的男性病人5年生存率偏低，腫瘤最大直徑與病人總生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及局部復(fù)發(fā)率明顯相關(guān)［17］。本組研究未發(fā)現(xiàn)T分期、年齡、性別與NPC CRT敏感性有明顯相關(guān)性，這可能與本研究樣本量偏小，隨訪時(shí)間短，放療5周時(shí)部分T1期病人腫瘤基本消失無(wú)法測(cè)量ADC值被剔除等因素有關(guān)。

3.3本研究不足①本研究由于受時(shí)間限制，樣本量偏小，且收集病例均為低分化鱗癌，未對(duì)NPC不同病理類型的放化療敏感性進(jìn)行研究。②本組實(shí)驗(yàn)大部分病例都采用以放化療為主的綜合治療，未分別針對(duì)放療及化療對(duì)NPC的預(yù)后進(jìn)行分析。今后將加大樣本量，針對(duì)NPC不同病理類型、不同時(shí)間點(diǎn)、放化療分段研究ADC值預(yù)測(cè)NPC放化療敏感性的價(jià)值。

總之，DWI在評(píng)價(jià)鼻咽癌預(yù)后方面有重要作用。放化療5周時(shí)鼻咽癌ADC值、ΔADC及ΔV都能有效預(yù)測(cè)鼻咽癌放化療敏感性，其中ΔADC是預(yù)測(cè)其敏感性的最佳指標(biāo)及獨(dú)立預(yù)后因素。

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（收稿2015-03-31）

The value of diffusion-weighted of 3.0 T MR imaging for the prediction of chemoradiotherapy sensitivity in nasopharyngeal carcinoma

YU Hongmei1，ZHAI Zhaohua2，GU Ming1，MA Daiyuan3，LIU Nian2.1 Department of Radiology，Chengdu Military General Hospital，Chengdu 610083，China；2 Department of Radiology，3 Department of Radiotherapy，The Affiliated Hospital，North Sichuan Medical College

Nasopharyngeal carcinoma；Diffusion-weighted imaging；Apparent diffusion coefficient；Chemoradiotherapy；Sensitivity Int J Med Radiol，2016，39（1）：1-5

10.3874/j.issn.1674-1897.2016.01.L3321

1成都軍區(qū)總醫(yī)院放射科，成都 610083；2川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，3放療科擴(kuò)散加權(quán)成像 （diffusion-weighted imaging，DWI）技術(shù)評(píng)價(jià)鼻咽癌病人的放療療效及預(yù)后效果，提高病人生存率及后期生活質(zhì)量，是目前臨床放射腫瘤學(xué)科研究的熱點(diǎn)［1-3］。有少數(shù)研究者認(rèn)為1.5 T DWI技術(shù)能有效預(yù)測(cè)鼻咽癌放療的敏感性，但在評(píng)估放療療效的最佳時(shí)間和指標(biāo)方面存在分歧［4-5］。本研究探討3.0 T DWI技術(shù)預(yù)測(cè)鼻咽癌放化療（chemoradiotherapy，CRT）敏感性的價(jià)值，為臨床針對(duì)不同敏感性個(gè)體實(shí)施不同治療方案提供理論依據(jù)。