菩人丹對T2DM胰腺微血管損傷大鼠胰島β細胞功能及胰島素抵抗的影響*

劉祖涵，張梓倩

（1.北京大學(xué)國際醫(yī)院藥劑科，北京　102206；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所藥物代謝室，北京　100050）

·實驗研究·

菩人丹對T2DM胰腺微血管損傷大鼠胰島β細胞功能及胰島素抵抗的影響*

劉祖涵1，張梓倩2

（1.北京大學(xué)國際醫(yī)院藥劑科，北京102206；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所藥物代謝室，北京100050）

［目的］菩人丹超微粉對2型糖尿?。═2DM）胰腺微血管損傷大鼠胰島β細胞分泌功能的影響，并探討其作用機制。［方法］隨機選取SPF級雄性Wistar大鼠，采取灌胃自制的脂肪乳結(jié)合尾靜脈快速注射鏈脲佐菌素（STZ）30 mg/kg進行模型復(fù)制。1周后，將成模大鼠按血糖結(jié)合體質(zhì)量分層隨機分為模型組、菩人丹超微粉組（PRD組）、馬來酸羅格列酮組和降糖通脈片組，另設(shè)同批次雄性Wistar大鼠28只為空白對照組，共5個組。各組分別給予相應(yīng)藥物治療，每天灌胃1次，正常組及模型組以同比劑量蒸餾水灌胃，均連續(xù)灌胃4周。各組均給予普通飼料喂養(yǎng)。4周后，進行口服葡萄糖耐量實驗、靜脈注射葡萄糖-胰島素釋放實驗、葡萄糖-胰島素曲線下面積比值（FINS-AUC/FBGAUC）計算、胰島β細胞功能評估及相關(guān)指數(shù)評定。［結(jié)果］口服葡萄糖耐量實驗中，PRD組血糖在2 h內(nèi)的降低趨勢近似空白對照組，餐后2 h血糖（PG2 h）基本接近糖負荷前的血糖水平［餐后血糖（PG0 h）：14.80±1.42；PG2 h：16.17± 2.91］。靜脈注射葡萄糖-胰島素釋放試驗中，PRD組第1時相分泌峰出現(xiàn)在5 min左右，速度相對較快，且胰島素分泌量較多；第2時相分泌峰出現(xiàn)時間約在30 min左右，基本符合胰島素短脈沖和長脈沖的分泌模型。PRD組的FINSAUC/FBG-AUC顯著增加（P＜0.01）。PRD組胰島β細胞分泌功能增強，胰島素分泌增加，胰島素敏感性提升，胰島素抵抗性降低。［結(jié)論］菩人丹超微粉可能通過修復(fù)脾腎臟腑機能，改善微環(huán)境和血流，進而修復(fù)胰島β細胞損傷結(jié)構(gòu)形態(tài)和功能，提高胰島素敏感性，調(diào)節(jié)糖耐量失常，恢復(fù)正常胰島素雙時相分泌。

菩人丹超微粉；2型糖尿??；胰腺微血管；胰島β細胞；胰島素抵抗

2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病機制主要體現(xiàn)在胰島素分泌功能障礙和胰島素抵抗（IR）。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明，新診斷的T2DM患者胰島β細胞功能損傷已達50%。胰島β細胞功能損傷貫穿糖尿病的發(fā)病始終，且是進行性的，最后會完全衰竭［1］。而早期大部分胰島β細胞的功能尚未完全喪失，通過積極正確的治療，可以修復(fù)胰島β細胞功能［2］。IR是T2DM臨床過程的早期缺陷，并貫穿于T2DM始終。目前保護胰島β細胞的西藥存在相應(yīng)的禁忌證及胃腸功能紊亂、水腫等不良反應(yīng)［3］，而中藥是基于中醫(yī)整體觀念保護或修復(fù)胰島β細胞，具有多靶點、多途徑、安全性高等優(yōu)勢，受到學(xué)術(shù)界的關(guān)注。菩人丹超微粉具有益氣養(yǎng)陰、清熱生津、活血化瘀、補益肝腎的功效，能較好地改善血液循環(huán)、增進缺血組織細胞的血供，改善機體微環(huán)境。本課題旨在研究菩人丹超微粉對T2DM胰腺微血管損傷大鼠胰島β細胞分泌功能及胰島素抵抗的影響，并探討其作用機制。

1　實驗材料

1.1實驗動物SPF級雄性Wistar大鼠160只，體質(zhì)量（160±20）g，由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實驗動物科學(xué)部提供，合格證號：SCXK（京）2006-0008。

1.2脂肪乳（改良方）的制備脂肪乳由膽固醇、豬油、丙基硫氧嘧啶、谷氨酸鈉、果糖、蔗糖組成，按照乳劑制備工藝分別溶解，最后按比例乳化制得。

1.3主要試劑短效胰島素，丹麥諾和德公司；鏈脲佐菌素（STZ），Sigma公司；糖化血紅蛋白試劑盒，美國伯樂公司；葡萄糖試劑盒、總膽固醇（TC）試劑盒、甘油三酯（TG）試劑盒、高密度脂蛋白（HDL-C）試劑盒、低密度脂蛋白（LDL-C）試劑盒，均由中生北控生物科技股份有限公司提供；胰島素抗體，北京博奧森生物技術(shù)有限公司；胰高血糖素抗體，武漢博士德生物工程有限公司；雙染檢測試劑盒，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；蘇木精-伊紅，北京世濟合力生物科技有限公司；石蠟，北京首醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)科技中心；封片劑、檸檬酸緩沖液、10%福爾馬林溶液、95%乙醇溶液、無水乙醇溶液、雙氧水（H2O2）、磷酸鹽緩沖液（PBS）、甲醛、二甲苯、1%鹽酸乙醇、氨水等。

*基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（30873249）。

作者簡介：劉祖涵（1983-），女，碩士研究生，藥師，主要從事中藥治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究。

1.4儀器設(shè)備SN-695B r放免計量儀，中國上海；日立7020生化檢測儀，日本；BIO-RADD-10糖化血紅蛋白檢測儀，美國；ALARIS Asena GH微量注射泵，美國；強生血糖儀，美國；Eppendorf Centrifuge 5804冷凍離心機，德國；萊卡EG1150封蠟機、萊卡RM2235切片機、萊卡HI 1210展片機、萊卡HI 1220烤片機，德國；OLYMPUS BX51正置熒光顯微鏡，德國；Heidolph Laborota 20 Control旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，德國；CHRIST ALPHA1-2冷凍干燥機，德國；MOOR激光多普勒血流成像儀LDI2，英國。

1.5主要實驗藥物及藥材菩人丹超微粉，于北京中醫(yī)藥大學(xué)制藥廠按藥物制備工藝制得；苦瓜，取鮮苦瓜榨汁；丹參，何首烏、葛根、水蛭、人參，均購自北京同仁堂大藥房。馬來酸羅格列酮，葛蘭素史克（天津）有限公司；降糖通脈片，江蘇萬高藥業(yè)有限公司。

2　實驗方法

2.1菩人丹超微粉制備苦瓜原汁過濾，減壓濃縮；人參、丹參，粗碎，加水回流提取，濃縮；葛根、制何首烏加乙醇回流提取，濃縮；水蛭加乙醇回流提取，濃縮。合并上述提取液，噴霧干燥即得。

2.2模型復(fù)制方法SPF級雄性Wistar大鼠160只，體質(zhì)量（160±20）g。隨機選取130只大鼠，每日灌胃自制的脂肪乳10 mL/kg。另取30只大鼠作為空白對照組，灌胃同比劑量的蒸餾水。同時均喂以普通飼料。4周后，眶靜脈取血，離心血清（2 500 r/min，10 min），放免法檢測血清胰島素，生化檢測儀檢測血糖判定胰島素敏感指數(shù)。正糖鉗實驗方法結(jié)合胰島素敏感指數(shù)判定胰島素抗性。挑選胰島素敏感指數(shù)下降的肥胖大鼠，空腹6 h，尾靜脈快速注射STZ 30 mg/kg。1周后眶靜脈取血，離心血清（2 500 r/min，10min），檢測血糖高于7.0mmol/L的大鼠作為T2DM模型大鼠，同時測定血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）含量。多普勒血流量測定儀檢測胰腺組織血流量，殺檢實驗動物作病理觀察。

2.3動物分組及給藥將成模大鼠按血糖結(jié)合體質(zhì)量分層隨機分為模型組、菩人丹超微粉組（PRD組）、馬來酸羅格列酮組和降糖通脈片組，另設(shè)同批次雄性Wistar大鼠28只為空白對照組，共5個組。各組分別給予相應(yīng)藥物治療，每天灌胃1次，空白對照組及模型組以同比劑量蒸餾水灌胃，均連續(xù)灌胃4周。各組均給予普通飼料喂養(yǎng)。

2.4檢測指標

2.4.1口服葡萄糖耐量實驗（OGTT） 本研究中，實驗前數(shù)日大鼠正常飲食飲水，于實驗當日清晨6時禁食不禁水，空腹6 h后，眶靜脈取血測空腹血糖，稱體質(zhì)量，灌胃葡萄糖，眶靜脈取血測0、0.5、1、2 h時葡萄糖含量，推測胰島素分泌情況。

2.4.2靜脈注射葡萄糖-胰島素釋放實驗（IVGTT）

本研究中，實驗前數(shù)日大鼠正常飲食飲水，于實驗當日清晨6時禁食不禁水，空腹6 h后，眶靜脈取血測空腹胰島素，稱體質(zhì)量靜脈注射50%葡萄糖，眶靜脈取血測0、5、10、30 min，1、2 h時葡萄糖和胰島素水平，觀察胰島素分泌情況，分析胰島β細胞功能。

2.4.3葡萄糖-胰島素曲線下面積比值（FINS-AUC/ FBG-AUC）計算根據(jù)靜脈注射葡萄糖-胰島素釋放實驗曲線圖，計算FINS-AUC/FBG-AUC。

2.4.4胰島β細胞功能評估1）胰島素分泌指數(shù)（FBCI）=FINS/FBG。2）修訂后的胰島素分泌指數(shù)（MBCI）=（FINS×FPG）/［餐后2 h血糖（PG2 h）+餐后1 h血糖（PG1 h）-7.0］。

2.4.5胰島素相關(guān)指數(shù)評定1）胰島素敏感指數(shù)（ISI）=1/（FPG×FINS）。2）胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）=（FPG×FINS）/22.5。

2.5統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.0專用統(tǒng)計分析軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，單因素設(shè)計組間比較采用單因素方差分析，重復(fù)測量設(shè)計資料比較采用重復(fù)測量方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。OLYMPUS BX51顯微鏡觀察記錄圖像。Image-Pro Plus彩色圖像分析系統(tǒng)進行定量分析組織切片。

3　結(jié)果

3.1OGTT模型組2 h內(nèi)的血糖降低緩慢，且處于極高血糖狀態(tài)［餐后0.5 h血糖（PG0.5 h）：35.19±1.41；PG1 h：33.41±1.94；PG2 h：28.81±2.61］。PRD組的PG2 h血糖基本接近糖負荷前的血糖水平 ［餐后血糖（PG0 h）：14.80±1.42；PG2 h：16.17±2.91］，與模型組相比，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），但血糖控制水平不及空白對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異。降糖通脈片組和馬來酸羅格列酮組的血糖變化與PRD組相似。見表1。

表1　口服糖耐量口服實驗（±s）Tab.1　Oral glucose tolerance test（±s）

表1　口服糖耐量口服實驗（±s）Tab.1　Oral glucose tolerance test（±s）

注：與模型組比，*P＜0.05，**P＜0.01；與空白對照組比，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別　例數(shù)　葡萄糖負荷后不同時間的血糖值（mmol/L）0 h　0.5 h　1 h　2 h空白對照組　10 5.17±0.10　11.87±0.59　9.11±0.23　6.75±0.24模型組　10 22.02±1.39##35.19±1.41##33.41±1.94##28.81±2.61##PRD組　10 14.80±1.42**25.95±2.60*20.15±3.22**16.17±2.91**降糖通脈片組　10 15.25±2.44**26.91±3.23**20.33±3.46**16.45±0.92**羅格列酮組　10 12.06±1.09*23.42±2.04**17.66±3.00**14.92±1.00**

3.2IVGTT模型組胰島素的第1時相分泌出現(xiàn)時間緩慢，約在30 min左右，且胰島素分泌量較少；第2時相分泌峰出現(xiàn)也較遲，約在1 h左右，且分泌量降低。該組血糖值降低緩慢，且一直處于極高血糖狀態(tài)。PRD組第1時相分泌峰出現(xiàn)在5 min左右，速度相對較快，且胰島素分泌量較多；第2時相分泌峰出現(xiàn)時間約在30 min左右，基本符合胰島素短脈沖和長脈沖的分泌模型。血糖逐漸恢復(fù)到接近靜脈注射前的水平，該組血糖得到有效控制；但結(jié)果不及空白組，且差異有顯著性（P＜0.01）。降糖通脈片組和羅格列酮組與PRD組趨勢相似，但第2時相分泌峰出現(xiàn)不明顯。見表2、表3。

3.3FINS-AUC/FBG-AUC計算模型組FINSAUC/FBG-AUC顯著低于空白對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。與模型組相比，PRD組FINSAUC/FBG-AUC均顯著增加，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），降糖通脈片組和羅格列酮組結(jié)果與PRD組相似。見表4。

3.4胰島β細胞功能評估MBCI（或FBCI）：與模型組相比，PRD組的MBCI（或FBCI）有顯著性增高（P＜0.01），PRD組與降糖通脈片組和羅格列酮組的評判結(jié)果相似。見表4。

表2　各組IVGTT胰島素水平比較（±s）Tab.2　Comparison of IVGTT insulin levels in each group（±s）uIU/mL

表2　各組IVGTT胰島素水平比較（±s）Tab.2　Comparison of IVGTT insulin levels in each group（±s）uIU/mL

時間0 min　5 min　10 min　30 min空白對照組　10　30.52±0.65　81.64±5.81　78.91±5.57　62.17±5.15模型組　10　24.63±1.63　33.94±2.01　38.75±2.45　43.98±3.64 PRD組　10　26.95±2.68　74.13±5.86　70.97±5.53　70.10±5.38降糖通脈片組　10　29.78±4.32　72.06±6.13　70.14±6.22　61.55±5.79羅格列酮組　10　31.68±2.99　76.84±5.96　70.09±5.58　69.51±5.13組別　動物數(shù)60 min 59.62±5.86 35.80±3.59 52.04±5.65 42.07±5.11 50.47±4.84 120 min 41.60±4.93 28.56±3.67 44.65±5.07 33.59±4.25 38.46±4.15

表3　各組IVGTT血糖水平比較（±s）Tab.3　Comparison of IVGTT blood sugar levels of each group（±s）mmol/L

表3　各組IVGTT血糖水平比較（±s）Tab.3　Comparison of IVGTT blood sugar levels of each group（±s）mmol/L

時間0 min　5 min　10 min　30 min空白對照組　10　4.25±0.08　12.30±0.11　8.89±0.20　6.06±0.24模型組　10　20.05±1.22　35.02±2.11　35.02±2.16　36.83±1.87 PRD組　10　14.67±1.48　24.66±2.38　22.56±3.25　18.75±2.64降糖通脈片組　10　16.83±2.76　26.75±4.61　24.81±2.89　22.40±3.06羅格列酮組　10　10.50±0.96　20.03±1.42　18.79±1.60　17.34±1.61組別　動物數(shù)60 min 6.01±0.18 31.10±1.88 18.68±2.96 22.33±2.65 15.05±2.66 120 min 5.91±0.19 29.51±2.23 16.94±2.77 18.92±1.09 14.81±0.99

表4　胰島素β細胞功能指標及胰島素抵抗指數(shù)對比（±s）Tab.4　Comparison of pancreatic β cell functional ilndexes and IR index（±s）

表4　胰島素β細胞功能指標及胰島素抵抗指數(shù)對比（±s）Tab.4　Comparison of pancreatic β cell functional ilndexes and IR index（±s）

注：與模型組比較:*P＜0.05，**P＜0.01；與空白對照組比較:#P＜0.05，##P＜0.01。

功能指標空白對照組模型組PRD組降糖通脈片組羅格列酮組動物數(shù)10 10 10 10 10 INS-AUC/GLU-AUC　FBCI　MBCI　ISI　HOMA-IR 8.48±1.35　6.01±0.85　42.50±6.17　0.0057±0.0002　7.80±1.23 1.15±0.42##　1.02±0.11##　8.93±2.64##　0.0018±0.0002#　22.10±1.96##3.01±0.36**　2.05±0.31**　16.74±4.56*　0.0023±0.0001*　18.50±1.58* 2.42±0.44*　1.80±0.20*　14.26±4.24*　0.0022±0.0001*　20.40±2.04 3.83±0.26**　2.74±0.28**　19.05±4.97**　0.0027±0.0002**　16.90±1.37*

3.5IR相關(guān)指數(shù)評定ISI：與模型組相比，PRD組的ISI有顯著性增高（P＜0.01），PRD組與降糖通脈片組和羅格列酮組的評判結(jié)果相似。IR：與模型組相比，PRD組的IR有顯著性降低（P＜0.01），PRD組與降糖通脈片組和羅格列酮組的評判結(jié)果相似。見表4。

4　討論

4.1菩人丹治療糖尿病的中醫(yī)藥理論糖尿病在中醫(yī)屬于“消渴病”，多為氣血不足、陰虛火旺、脾臟虧虛所致。菩人丹由苦瓜、人參、丹參、葛根、制何首烏、水蛭等組成；具有益氣養(yǎng)陰、清熱生津、活血化瘀、補益肝腎之功效?？喙弦鏆怵B(yǎng)陰清熱；具有類胰島素樣作用［4-6］，也可增強胰島β細胞功能［7-8］，是該方的主藥。人參大補元氣、補脾生津；人參皂苷Rb1能增強靶器官對胰島素的敏感性［9］。丹參活血調(diào)經(jīng)、祛瘀涼血消癰；能顯著降低DM小鼠血糖、糖化血清蛋白、甘油三酯含量；顯著改善DM小鼠相對胰島數(shù)量、面積，改善胰島細胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)，保持胰島活性，阻止胰島凋亡［10-11］。葛根生津止渴功效，可降低血糖血脂和胰島素抵抗［12］。何首烏補益精血，有效改善脂質(zhì)代謝紊亂［13］。水蛭具有破血痛經(jīng)、逐瘀消癥功效［14］。

4.2檢測標準的選擇1）Mathews等提出Homa Model（穩(wěn)態(tài)模型），之后Haffner等對公式進行了修正，用來評估機體的胰島素分泌水平及IR，其后至今的運用及驗證的實驗也證實了該檢驗標準的實用性和可重復(fù)性［15］。胰島β細胞功能指數(shù)（HBCI）、MBCI是評判胰島β細胞功能的常用指標。ISI和IRI是胰島素敏感性評估的手段。

2）OGTT用于粗略評價胰島β細胞功能，是篩選糖尿病的基本方法之一。正常者攝取一定量的葡萄糖后，血糖濃度暫時性升高，一定時間內(nèi)血糖濃度又可恢復(fù)至正?？崭顾?。若因內(nèi)分泌功能失調(diào)等因素引起糖代謝失常時，攝入一定量的葡萄糖后，血糖濃度可急劇升高，而且短時間內(nèi)不能恢復(fù)到原來的濃度水平，稱為糖耐量失常。此實驗是公認的標準［16］。

3）IVGTT通過靜脈注射葡萄糖刺激胰島β細胞釋放胰島素，測定空腹及糖刺激后血清胰島素水平，推斷胰島β細胞的儲備能力。正常受試者，靜脈注射葡萄糖后，胰島素呈雙時相分泌，第1時相為急性胰島素釋放相，峰值出現(xiàn)在糖刺激的3～5 min，反映胰島β細胞對急性刺激產(chǎn)生反應(yīng)的能力。第2時相與血糖濃度持續(xù)升高的時間一致，峰值約在糖刺激后的30 min左右出現(xiàn)，反映胰島β細胞持續(xù)分泌胰島素的功能。而胰島β細胞功能損傷者，第1時相出現(xiàn)的時間晚，且胰島素分泌量偏少，第2時相也延后；曲線峰值后移，曲線趨于平坦，呈低平形狀。

4）本研究的口服葡萄糖耐量實驗中，PRD組血糖在2 h內(nèi)的降低趨勢近似空白對照組，PG2 h基本接近糖負荷前的血糖水平，有效控制了餐后血糖水平。IVGTT實驗中，PRD組第1時相分泌峰出現(xiàn)在5 min左右，速度相對較快，且胰島素分泌量較多；第2時相分泌峰出現(xiàn)時間約在30 min左右，基本符合胰島素雙時相分泌模型。PRD組的FINSAUC/FBG-AUC比模型組顯著增加（P＜0.01）。PRD組胰島β細胞分泌功能增強，胰島素分泌量增加，胰島素敏感性提升，胰島素抵抗性降低。結(jié)合前期研究表明，其作用機制可能是通過改善微環(huán)境，修復(fù)胰島細胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)，修復(fù)胰島β細胞功能損傷，進而增強胰島素的絕對分泌能力；也通過修復(fù)脾腎臟腑機能，改善血流，提高胰島素敏感性，改善葡萄糖耐量異常，改善胰島素的正常雙時相分泌，但不能恢復(fù)到正常水平，說明有些損傷是不可逆的。其分子水平的作用機制也已進一步研究。

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（本文編輯：馬英，滕曉東）

Effect of Purendan on the pancreatic β cell secretion and IR in pancreas micro-circulatory damage in rats with T2DM

LIU Zu-han1，ZHANG Zi-qian2
（1.Pharmacy Department，Peking University International Hospital，Beijing 102206，China；2.Department of Drug Metabolism，Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China）

［Objective］To investigate the effect of Purendan（PRD）supermicro powder on the pancreatic β cell secretion in pancreas micro-circulatory damage in rats with T2DM，and explore the regulation mechanism for PRD in pancreatic β cell secretion.［Methods］Male wistar rats were administered intragastrically with fat milk and STZ and injected intravenously via the lateral caudal vein at a dose of 30 mg/kg.After 1 week，rats were randomly assigned to model group，PRD group，rosiglitazone maleate tablets group，and Jiangtang Tongmai tablet group.The 28 male wistar rats as control were also engaged in the experiment.Treatment were exerted according to grouping principles，and rats in control group and model group were administered intragastrically with the same dose of distilled water for 4 weeks.Then，oral glucose tolerance test，intravenous injection glucose-insulin release test，F(xiàn)INS-AUC/FBG-AUC，pancreatic β cell functional assessment and index of correlation were analyzed.［Results］In oral glucose tolerance test experiment，blood glucose in PRD group rats decreased within 2 h and was close to normal control，PG2 h approximated to plasma glucose level before given oral glucose ［PG0 h：（14.80±1.42）；PG2 h：（16.17±2.91）mmol/L］.In intravenous injection glucose-insulin release test，the significant secretion peak at the first phase were observed after 5 min in PRD treatment group，beside，secretion peak at the second phase were observed after 30 min，which conform to rapid and long pulsatile insulin secretion fashion.PRD significantly increased FINS-AUC/FBG-AUC（P＜0.01）. Meanwhile pancreatic β cell secretion were up-regulated，insulin secretion and sensitivity increased，and insulin resistivity decreased in PRD treatment group.［Conclusion］PRD supermicro powder possibly imporved glucose tolerance and insulin secretion in both phase via recovery of pancreatic β cell damage.

Purendan supermicro powder；T2DM；pancreas micro-circulatory；pancreatic β cell；insulin resistance

R285.5

A

1672-1519（2016）07-0414-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.07.09

2016-03-26）