復(fù)旦大學(xué)揭示TET蛋白底物偏好性機(jī)制,有助于闡明疾病的發(fā)病機(jī)制

據(jù)科學(xué)網(wǎng)2015年10月30日?qǐng)?bào)道，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐彥輝課題組發(fā)現(xiàn)TET蛋白對(duì)三種DNA甲基化衍生物不同催化活性的分子機(jī)制，為基因組中5-羥甲基胞嘧啶相對(duì)穩(wěn)定存在提供了分子水平的解釋，對(duì)研究多種疾病的發(fā)病機(jī)制，尤其對(duì)血液腫瘤(如髓系白血病)治療性藥物開(kāi)發(fā)具有重大的意義。研究成果在《自然》雜志在線發(fā)表。

哺乳動(dòng)物基因組的胞嘧啶上會(huì)產(chǎn)生甲基化修飾，稱為5-甲基胞嘧啶(5mC， 即第5種堿基)。而TET蛋白是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的一種氧化酶，可以執(zhí)行DNA去甲基化功能。近期研究發(fā)現(xiàn)，TET蛋白在去甲基化過(guò)程中，將5mC氧化為5hmC (5-羥甲基胞嘧啶，第6種堿基)后，可繼續(xù)催化5-hmC轉(zhuǎn)化為5-fC(5-醛基胞嘧啶，第7種堿基)和5-caC(5-羧基胞嘧啶，第8種堿基)。其中，5hmC在細(xì)胞內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定存在，且其含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于5fC和5caC。但這一現(xiàn)象一直沒(méi)有合理的生物學(xué)解釋。

課題組的研究表明，TET蛋白對(duì)5mC具備很高活性(產(chǎn)生5hmC)，而對(duì)5hmC(產(chǎn)生5fC)和5fC(產(chǎn)生5caC)的活性很低。TET蛋白就如同連續(xù)的三個(gè)扶梯，在轉(zhuǎn)化不同堿基的情況下，其轉(zhuǎn)化速度明顯不同，導(dǎo)致產(chǎn)生較多的5hmC和少量的5fC及5caC 。在特定的基因區(qū)域中，TET蛋白可能被特定的調(diào)控因子激活，產(chǎn)生高活性的TET，連續(xù)氧化為5fC和5caC。這使得5mC在TET蛋白催化下更容易被氧化為5hmC。這一發(fā)現(xiàn)解決了困擾表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)難題，也為揭示其他蛋白質(zhì)逐步催化反應(yīng)的分子機(jī)制提供了新思路和新方法。