瑞舒伐他汀治療老年冠心病合并高脂血癥的機(jī)制研究

黃　濤，曾　戀，田井強(qiáng)，冉　旋，冉擘力

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院酉陽(yáng)醫(yī)院心血管內(nèi)科　409800;2.重慶市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科　400014)

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瑞舒伐他汀治療老年冠心病合并高脂血癥的機(jī)制研究

黃濤1，曾戀1，田井強(qiáng)1，冉旋1，冉擘力2△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院酉陽(yáng)醫(yī)院心血管內(nèi)科409800;2.重慶市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科400014)

目的觀察老年冠心病合并高脂血癥患者給予瑞舒伐他汀治療后，血清中血脂、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、乳脂肪球表皮生長(zhǎng)因子8(MFG-E8)及Klotho基因水平的變化，以探討瑞舒伐他汀治療老年冠心病患者高脂血癥的作用機(jī)制及應(yīng)用價(jià)值。方法將酉陽(yáng)醫(yī)院接受治療的129例冠心病合并高脂血癥老年患者分為兩組，對(duì)照組僅接受常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予每日10 mg瑞舒伐他汀治療。以3個(gè)月為治療周期，比較兩組間以及同組治療前后血脂、hs-CRP、MFG-E8及Klotho水平差異。結(jié)果兩組患者治療前血脂、hs-CRP、MFG-E8及Klotho水平均無明顯差異。與對(duì)照組相比，觀察組血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)水平顯著下降，而HDL-C水平顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，觀察組hs-CRP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組血清MFG-E8及Klotho水平較對(duì)照組升高，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論瑞舒伐他汀可降低血脂和hs-CRP水平，上調(diào)MFG-E8及Klotho表達(dá)水平，通過減輕炎性反應(yīng)、抗血管衰老，從而有效地治療冠心病合并高脂血癥的老年患者。

冠心?。桓咧Y；瑞舒伐他??；炎性反應(yīng)；抗衰老

冠心病(coronary heart disease,CHD)作為我國(guó)老年人群發(fā)病率和死亡率較高的疾病之一，對(duì)老年人群健康造成嚴(yán)重傷害，因此應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，高脂血癥引起的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是CHD主要的病理改變。多項(xiàng)研究表明[1-4]，超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、乳脂肪球表皮生長(zhǎng)因子8(MFG-E8)等炎癥因子通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)在高脂血癥致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要的促進(jìn)作用， 而Klotho蛋白是身體內(nèi)預(yù)防衰老的因子，負(fù)性調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和老化，防止血管內(nèi)皮功能受損，對(duì)CHD的發(fā)生、發(fā)展有預(yù)防作用。

第3代他汀類藥物——瑞舒伐他汀，通過特異性地抑制HMG-CoA還原酶，能夠延緩或者停滯動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，降低CHD患者血清中相關(guān)炎癥因子的表達(dá)[5]。瑞舒伐他汀應(yīng)用于老年CHD伴高脂血癥患者對(duì)MFG-E8及Klotho表達(dá)的調(diào)節(jié)作用報(bào)道不多。本研究以酉陽(yáng)醫(yī)院接受治療的CHD合并高脂血癥老年患者作為研究對(duì)象，探討瑞舒伐他汀對(duì)血脂、hs-CRP、MFG-E8及Klotho的影響，為臨床治療提供基礎(chǔ)。

1　資料與方法

1.1一般資料研究對(duì)象為2012年1月至2015年4月在酉陽(yáng)醫(yī)院接受治療的CHD合并高脂血癥患者，共129例。入選標(biāo)準(zhǔn)：2周內(nèi)未使用影響血脂代謝的藥物，無他汀類藥物過敏史；無肝、腎等器官損傷。入選患者年齡均大于或等于60歲，平均年齡(71.2±9.3)歲。所有患者均經(jīng)選擇性冠狀動(dòng)脈造影檢查提示至少有1支冠狀動(dòng)脈狹窄超過50%，并且伴有高脂血癥，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)相關(guān)指南[6-7]。按照隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為瑞舒伐他汀觀察組69例、對(duì)照組60例。

1.2倫理申明本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并按照醫(yī)院倫理委員會(huì)要求對(duì)所有的參與者提供書面通知。

表1　　兩組一般資料基線對(duì)比[n(%)]

表2　　治療前后血脂水平比較

*：P<0.05，與治療前比較；#：P<0.05，與對(duì)照組比較。

1.3治療方法所有患者均首先采用一般常規(guī)治療方案，如阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集，硝酸酯類擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、曲美他嗪改善心肌細(xì)胞代謝，ACEI/ARB、β受體阻滯劑等降壓藥物治療，兩組患者基礎(chǔ)用藥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。在上述治療基礎(chǔ)上，觀察組給予瑞舒伐他汀10 mg口服(瑞舒伐他汀鈣片，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080240，魯南貝特制藥有限公司)，每日1次，以3個(gè)月為治療周期，并在治療前后檢測(cè)兩組患者的血脂hs-CRP、MFG-E8及 Klotho表達(dá)水平。

1.4樣品制備在禁食、禁飲12 h后，患者在清晨進(jìn)行靜脈采血，將靜脈血放入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝離心管進(jìn)行離心，血清標(biāo)本儲(chǔ)存于-70 ℃?zhèn)溆谩Ｋ胁僮骶吓R床標(biāo)準(zhǔn)指南規(guī)定。

1.5觀察指標(biāo)將血清標(biāo)本分別進(jìn)行如下檢測(cè)：(1)采用酶比色法測(cè)定血清中總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，試劑盒均購(gòu)自德國(guó)Lipase DC FS公司。(2)采用免疫比濁法測(cè)定hs-CRP，試劑盒均購(gòu)自德國(guó)Lipase DC FS公司。(3)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清中MFG-E8的水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物有限公司提供。(4)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清中Klotho的水平，試劑盒由德國(guó)Lipase DC FS公司提供。

2　結(jié)　　果

2.1兩組一般資料基線比較兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、肥胖、家族史及吸煙等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后血脂水平變化觀察組治療前的血脂水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組和對(duì)照組的血脂水平都有下降，與對(duì)照組相比，觀察組的LDL-C、 TC、TG水平均下降明顯，HDL-C 水平顯著上升，結(jié)果見表2。

2.3兩組治療前后hs-CRP水平變化治療前，兩組患者的hs-CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的hs-CRP均得到改善，而治療組相比于對(duì)照組下降更顯著，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表3。

2.4兩組治療前后MFG-E8水平變化采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清中MFG-E8的水平，對(duì)結(jié)果比較分析后得出結(jié)論：治療前，兩組患者M(jìn)FG-E8水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，與對(duì)照組相比，治療組MFG-E8水平有明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表4。

表3　　治療前后hs-CRP水平比較

表4　　治療前后MFG-E8水平比較

2.5兩組治療前后Klotho水平變化采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清中Klotho的水平，對(duì)結(jié)果比較分析后得出結(jié)論：治療前，兩組患者Klotho水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。治療后，與對(duì)照組相比，治療組Klotho水平有明顯提升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表5。

表5　　治療前后Klotho水平比較(pg/mL)

3　討　　論

血漿中的脂質(zhì)是細(xì)胞基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)，高脂血癥直接威脅身心健康，如冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等。CHD伴高脂血癥成為臨床最常見的心血管疾病之一，發(fā)病率和死亡率高，對(duì)老年人生命健康造成嚴(yán)重威脅[8-9]。而老年人器官功能減退，伴發(fā)疾病多，因此CHD伴高脂血癥的老年患者危險(xiǎn)系數(shù)更高，所以選擇療效可靠、安全系數(shù)高的降脂藥物顯得尤為重要。

他汀類藥物是一種治療高脂血癥的常用藥物，瑞舒伐他汀作為第3代他汀類藥物，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性HMG-CoA還原酶，有效降低LDL-C水平和升高HDL-C水平。本文通過測(cè)定患者體內(nèi)血脂水平，與對(duì)照組相比，口服瑞舒伐他汀的觀察組降低了TC、TG、LDL-C 水平(P<0.05)，并且升高了HDL-C水平。結(jié)果提示瑞舒伐他汀能使血脂水平更接近正常，改善老年CHD合并高脂血癥患者的臨床癥狀。瑞舒伐他汀通過內(nèi)在的抗炎作用，改善和修復(fù)了血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定和縮小了粥樣斑塊，降低了血栓事件發(fā)生。

MFG-E8糖蛋白具有親脂性，對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬作用有一定調(diào)節(jié)功能，對(duì)凋亡細(xì)胞清除有著決定性作用[3]。既往研究認(rèn)為MFG-E8水平下降將使凋亡膜碎片的堆積加重，加速形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[10]。本文中，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清中MFG-E8的水平，觀察組水平顯著高于對(duì)照組，反映瑞舒伐他汀通過負(fù)性調(diào)節(jié)體內(nèi)MFG-E8水平，可對(duì)患者的病理表現(xiàn)有所改善，為瑞舒伐他汀應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成提供了理論依據(jù)，也為有效治療CHD合并高脂血癥提供了新的治療靶點(diǎn)。

hs-CRP作為一種促炎癥物質(zhì)，加速體內(nèi)炎性反應(yīng)過程，炎性反應(yīng)已成為CHD合并高脂血癥的一個(gè)主要病理因素；能直接提示血管炎癥的存在，也能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、演變和進(jìn)展起到促進(jìn)作用[2]。本文通過對(duì)體內(nèi)hs-CRP水平的測(cè)定，與對(duì)照組相比，瑞舒伐他汀治療組hs-CRP水平降低顯著，反映瑞舒伐他汀通過正向調(diào)節(jié)hs-CRP水平，能夠有效降低老年人群發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道保持一致[11]。

Klotho為體內(nèi)抗衰老因子之一，對(duì)血管內(nèi)皮損傷后細(xì)胞的老化和凋亡起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，能修復(fù)血管內(nèi)皮功能，對(duì)CHD的發(fā)生發(fā)展起到積極預(yù)防作用[12]。既往研究Klotho基因可能與CHD的發(fā)病有關(guān)，通過檢測(cè)血清Klotho表達(dá)水平，得到血清Klotho表達(dá)水平與CHD呈負(fù)相關(guān)[4]。本文中，兩組治療前的Klotho水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療后，兩組Klotho水平上升，而治療組的Klotho水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組，反映出瑞舒伐他汀治療組調(diào)節(jié)Klotho水平的能力更強(qiáng)，這也與瑞舒伐他汀調(diào)節(jié)CHD合并高脂血癥的作用保持一致。

綜上所述，瑞舒伐他汀通過調(diào)節(jié)患者血清中血脂和hs-CRP水平，上調(diào)MFG-E8及Klotho表達(dá)水平，有效改善CHD合并高脂血癥，為瑞舒伐他汀治療老年患者CHD合并高脂血癥提供了有效理論依據(jù)。

[1]Patel S,Celermajer DS,Bao S.Atherosclerosis-underlying inflammatory mechanisms and clinical implications[J].Int J Biochem Cell Biol,2008,40(4):576-580.

[2]Roth EM,Mckenney JM,Kelly MT,et al.Efficacy and safety of rosuvastatin and fenofibric acid combination therapy versus simvastatin monotherapy in patients with hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia[J].Am J Card Drug,2010,10(3):175-186.

[3]Dai W,Li Y,Lv YN,et al.The roles of a novel anti-inflammatory factor,milk fat globule-epidermal growth factor 8,in patients with coronary atherosclerotic heart disease[J].Atherosclerosis,2014,233(2):661-665.

[4]劉威，康林，曹貴方．血清KLOTHO濃度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的關(guān)系[J]．嶺南心血管病雜志，2012，18(5)：463-464．

[5]Ridker PM,Macfadyen JG,Fonseca FA,et al.Number needed to treat with rosuvastatin to prevent first cardiovascular events and death among men and women with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein:justification for the use of statins in prevention:an intervention trial evaluating rosuvastatin (Jupiter)[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2009,2(6):616-623.

[6]Brown TM,Bittner V.Management of stable patients with coronary heart disease:Clinical implications of the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial[J].J Clin Lipidol,2007,1(6):564-574.

[7]Anderson JL,Adams CD,Antman EM,et al.2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/Non-ST-Elevation myocardial infarction:a report of the American college of cardiology foundation/American heart association Tas[J].Circulation,2011,123(18):e426-e579.

[8]Montero-Vega MT.The inflammatory process underlying atherosclerosis[J].Crit Rev Immunol,2012,32(5):373-462.

[9]Manduteanu I,Simionescu M.Inflammation in atherosclerosis:a cause or a result of vascular disorders?[J].J Cell Mol Med,2012,16(9):1978-1990.

[10]Camici PG,Rimoldi OE,Gaemperli O,et al.Non-invasive anatomic and functional imaging of vascular inflammation and unstable plaque[J].Eur Heart J,2012,33(11):1309-1317.

[11]Nicholls SJ,Ballantyne CM,Barter PJ,et al.Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease[J].N Engl J Med,2011,365(22):2078-2087.

[12]Wang Y,Sun Z.Current understanding of klotho[J].Ageing Res Rev,2009,8(1):43-51.

Mechanisms of rosuvastatin in treatment of elderly patients with coronary heart disease complicating hyperlipidemia

HuangTao1,ZengLian1,TianJingqiang1,RanXuan1,RanBoli2△

(1.YouyangBranchHospital,FirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing409800,China; 2.ChongqingMunicipalThirdPeople′sHospital,Chongqing400014,China)

ObjectiveTo observe the changes of serum lipids,hs-CRP,MFG-E8 and Klotho gene levels after rosuvatatin treatment in elderly patients with coronary heart disease complicating hyperlipidemia for investigating the action mechanisms of rosuvatatin and its application value.MethodsTotally 129 elderly patients with coronary artery disease complicating hyperlipidemia in our hospital were randomly divided into two groups.The control group received only conventional treatment,while on this basis the rosuvatatin group was given rosuvastatin 10 mg everyday,with 2 months as a treatment cycle.Blood lipids,hs-CRP,MFG-E8 and Klotho gene levels before and after treatment were compared between the two groups.The regulation effect of rosuvatatin was investigated ResultsThe blood lipod,hs-CRP,MFG-E8 and Klotho before treatment had no obvious difference between the two groups.The levels of TC,LDL-C and TG after treatment in the rosuvatatin group were significantly decreased compared with the control group,while the HDL-C level was significantly increased,the differences were statistically significant(P<0.05).In addition,the hs-CRP level after treatment in the rosuvatatin group was significantly lower than that in the control group(P<0.05).Compared with the control group,the levels of MFG-E8 and Klotho after treatment in the rosuvatatin group were increased,the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionRosuvastatin could decrease the blood lipid and hs-CRP levels,up-regulates the MFG-E8 and Klotho levels,alleviates the inflammatory reaction and has the anti-vascular aging effect,thus effectively treats the patients with coronary heart disease complicating hyperlipidemia.

coronary disease;hyperlipidemia;rosuvatatin;inflammatory reaction;anti-aging

黃濤(1976-),副主任醫(yī)師,本科,主要從事冠心病防治方面的研究。△

，E-mail:rbl007@medmail.com.cn。

R541.4

A

1671-8348(2016)20-2801-03

2016-01-21

2016-03-30)

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.20.021