胃癌腦轉(zhuǎn)移18例臨床分析*

謝文亮，張慧卿，蘆　珊，何　波,彭麗香，廖瑜倩，宋榮峰，萬以葉

(1.江西省贛縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科　341100;2.江西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科,南昌 330029)

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胃癌腦轉(zhuǎn)移18例臨床分析*

謝文亮1,2，張慧卿2△，蘆珊2，何波2,彭麗香2，廖瑜倩2，宋榮峰2，萬以葉2

(1.江西省贛縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科341100;2.江西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科,南昌 330029)

目的分析胃癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及預(yù)后因素。方法回顧性分析2004年1月至2013年12月江西省腫瘤醫(yī)院連續(xù)收治的18例胃腺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床資料，進行生存分析。結(jié)果患者男13例，女5例，中位年齡56歲(16～83歲)。患者診斷腦轉(zhuǎn)移前均有神經(jīng)癥狀，常見不適為頭痛(38.9%)、乏力(33.3%)和惡心嘔吐(22.2%)。確診胃癌至發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的中位時間為10.4個月。同時性腦轉(zhuǎn)移者5例，異性腦轉(zhuǎn)移13例。44%為單一腦轉(zhuǎn)移灶，56%為多發(fā)腦轉(zhuǎn)移。13例(72.2%)合并顱外轉(zhuǎn)移，常見部位是遠處淋巴結(jié)(92.3%)、肝臟(46.2%)和骨(30.8%)。根據(jù)腦轉(zhuǎn)移瘤治療方式將患者分成3組，A組(n=7)給予地塞米松對癥處理；B組(n=7)地塞米松聯(lián)合全腦放療(WBRT)；C組(n=4)在激素的基礎(chǔ)上，接受全腦放療和三維適形放療。全組患者中位生存時間2.5個月 (95%CI1.25～3.75個月)，1年生存率16.7%。A、B、C 3組中位總生存分別為1.9個月，2.5個月和20.7個月；A組與B組患者比較，總生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.46)，C組患者生存獲益明顯(P=0.012)。單因素分析發(fā)現(xiàn)，ECOG評分0～2分(P=0.022)、組織學(xué)分級G1～G2 (P=0.05)、異時性腦轉(zhuǎn)移(P=0.039)、其他部位轉(zhuǎn)移0～1個(P=0.005)和接受放療(P=0.034)的患者預(yù)后較好；多因素分析顯示，ECOG評分(P=0.012)和合并其他部位轉(zhuǎn)移(P=0.009)是胃癌腦轉(zhuǎn)移患者的獨立預(yù)后因素。結(jié)論胃癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后極差，通過多學(xué)科診治有望延長部分患者的生存時間，ECOG評分和顱外轉(zhuǎn)移可能是預(yù)測胃癌患者療效的因素。

胃腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；腦；放射治療

胃癌腦轉(zhuǎn)移是臨床少見病，文獻報道0.47%～0.70%的胃癌患者合并腦轉(zhuǎn)移。由于胃癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后極差，且隨著影像學(xué)的進步以及胃癌療效的提高，胃癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率呈上升趨勢，需要引起臨床醫(yī)生的重視[1-3]。本研究回顧性分析了江西省腫瘤醫(yī)院2004年1月至2013年12月收治的18例胃癌腦轉(zhuǎn)移患者資料，旨在探討其臨床特征及預(yù)后因素。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性研究2004年1月至2013年12月江西省腫瘤醫(yī)院連續(xù)收治的胃癌腦轉(zhuǎn)移患者18例，其中男13例，女5例，中位年齡56歲(16～83歲)。患者經(jīng)電子胃鏡活檢或術(shù)后病理證實為胃腺癌，組織學(xué)分級G1～G2級5例，G3～G4級13例。通過顱腦CT或MRI檢查診斷為腦轉(zhuǎn)移。本研究腦轉(zhuǎn)移包括腦實質(zhì)和軟腦膜轉(zhuǎn)移，同時性腦轉(zhuǎn)移定義為診斷胃癌后6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移[4]。

1.2治療方案根據(jù)局部治療方案的不同將18例患者分成3組，A組(n=7)，給予地塞米松(4～8 mg,每12小時1次)和甘露醇(125 mg,每8小時1次)對癥處理；B組(n=7)，對癥處理加全腦放療(whole brain radiation therapy，WBRT),40 Gy/20次；C組(n=4)，除對癥處理外，WBRT聯(lián)合局部三維適形放療(three dimensional conformal RT，3DCRT),20 Gy/10次。

1.3研究方法收集患者基本特征(性別、年齡、ECOG評分、胃癌手術(shù)史、腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀),相關(guān)檢查(血清腫瘤標志物、原發(fā)灶位置、病理類型、腦轉(zhuǎn)移的位置與數(shù)目，是否有腦水腫和其他部位轉(zhuǎn)移),治療方法(如激素、放療、局灶手術(shù)和化療)等臨床資料。

1.4隨訪通過門診復(fù)查、電話或信件等進行隨訪,獲得總生存期。生存期計算方法:確診腦轉(zhuǎn)移的時間至死亡時間或末次隨訪時間(2014年8月1日)，中位隨訪時間4.0個月(0.6～45個月)。

2　結(jié)　　果

2.1患者的臨床特征本組18例胃腺癌患者，賁門癌5例，胃竇癌5例，胃體癌7例，殘胃癌1例。77.8%(14/18)有胃癌手術(shù)史(根治性切除術(shù)12例，單純胃切除術(shù)2例)。ECOG行為評分0～2分13例，3～4分5例。72.2%(13/18)的患者合并其他部位的轉(zhuǎn)移，其中最常見的轉(zhuǎn)移部位為遠處淋巴結(jié)(92.3%)、肝臟(46.2%)和骨(30.8%)?；颊咦畛Ｒ姷哪X轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀為頭痛(38.9%)、頭暈(33.3%)、肢體乏力(33.3%)和惡心嘔吐(22.2%)，所有患者均是在出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀后才被考慮是否存在腦轉(zhuǎn)移。診斷腦轉(zhuǎn)移的影像學(xué)檢查手段主要是螺旋CT(4/18)和MRI(14/18)。8例(44%)患者的腦轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為單一病灶，10例(56%)患者為多發(fā)病灶。轉(zhuǎn)移灶位于幕上者8例，幕下者4例，幕上和幕下同時轉(zhuǎn)移者3例，侵犯軟腦膜者6例(3例單純腦膜轉(zhuǎn)移)。15例(83.3%)腦轉(zhuǎn)移瘤周邊伴有不同程度的水腫(圖1)。15例檢測了血清癌胚抗原(CEA)，陽性率80.0%(12/15)，中位值15.4 ng/mL(1.6～259 ng/mL)；12例檢測血清糖類蛋白199(CA199)，陽性率75.0%(9/12)，中位值136.45 U/mL(0.6～15 652 U/mL)。6例患者檢測了胃癌原發(fā)灶Her-2狀態(tài)，1例(16.7%)患者陽性(免疫組織化學(xué)+++)。確診胃癌至發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的中位時間為10.4個月(0～215.7個月)，其中同時性腦轉(zhuǎn)移者5例(27.8%)，異時性腦轉(zhuǎn)移者13例(72.2%)。全組患者均給予地塞米松處理，11例患者接受了放療(全腦放療、三維適形放療)，4例患者進行了全身化療(多西他賽+替吉奧2例，伊立替康1例，依托泊苷1例)，無腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除病例(表1)。

2.2生存分析無其他疾病導(dǎo)致的死亡病例，18例患者中位生存時間(overall survival,OS)為2.5個月 (95%CI1.25～3.75)，1年生存率16.7%(圖2)，截止隨訪結(jié)束僅有1例患者存活(表1中3號)。通過Kaplan-Meier法單因素分析顯示：ECOG評分0～2分(P=0.022)、組織學(xué)分級G1～G2(P=0.05)、異時性腦轉(zhuǎn)移(P=0.039)、其他部位轉(zhuǎn)移0～1個(P=0.005)和接受放療 (P=0.034)患者的中位生存時間優(yōu)于ECOG評分3～4分、組織學(xué)分級G3～G4、同時性腦轉(zhuǎn)移、合并其他部位轉(zhuǎn)移和未接受顱腦放療者。性別、年齡、手術(shù)史、原發(fā)灶位置、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、CEA和CA199不是預(yù)后影響因子(均P>0.05)。將上述5項因素納入多因素分析，發(fā)現(xiàn)ECOG行為評分(P=0.012)和是否合并其他部位轉(zhuǎn)移(P=0.009)是胃癌腦轉(zhuǎn)移患者的獨立預(yù)后因素。

A、B、C 3組患者的中位OS分別為1.9個月(1.1～5.8個月)、2.5個月(0.6～3.6個月)和30.7個月(2.1～54個月)。通過t檢驗發(fā)現(xiàn)A、B兩組患者的生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.46)，A、C兩組患者生存時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)。需要特別指出的是，C組4例患者均為異時性腦轉(zhuǎn)移，ECOG體力評分較好。

A:放療前；B：WBRT、3DCRT治療后；C：化療后。

圖1　　3號患者顱腦MRI圖像

A:18例腦轉(zhuǎn)移患者的生存曲線；B：ECOG評分對患者生存的影響；C:顱外轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目對患者生存的影響；生存時間按診斷腦轉(zhuǎn)移起計算。

圖2胃癌腦轉(zhuǎn)移患者生存曲線

3　討　　論

顱腦并非胃癌的常見轉(zhuǎn)移部位，研究數(shù)據(jù)較少。1999年， York等[1]回顧了1957年至1997年40年間Anderson收治的3 320例胃癌患者，發(fā)現(xiàn)24例(0.7%)合并腦轉(zhuǎn)移。日本Kasakura等[2]總結(jié)1980～1998年2 322例胃癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)0.47%(11例)存在腦轉(zhuǎn)移。在胃腸道腫瘤來源的腦轉(zhuǎn)移瘤中，胃癌占5.83%，僅次于結(jié)直腸癌(79.9%)和肝癌(9.18%)[5]。然而，胃癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比率可能比預(yù)期要高，一項納入46例胃癌的尸檢報告顯示有5例(10.8%)患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[6]。本文總結(jié)了江西省人民醫(yī)院最近10年收治的胃癌腦轉(zhuǎn)移病例，以期為該病的診治提供參考。

全組18例患者，從診斷胃癌至發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的中位時間為10.4個月，與文獻報道的9個月(1～23個月)和9.6個月(0.1～43.7個月)相仿[1-2]。77.8%患者有胃癌根治術(shù)或胃切除手術(shù)史，遠高于江西省人民醫(yī)院胃癌手術(shù)比例，接近文獻報道的90.9%[2]。筆者分析可能與以下原因有關(guān)：(1)手術(shù)作為一種生理應(yīng)激可促進血腦屏障的破壞和開放，促進癌細胞進入顱內(nèi)[7]；(2)腦轉(zhuǎn)移是胃癌轉(zhuǎn)移的最遠處，從診斷胃癌至腦轉(zhuǎn)移大約需要10個月，由于術(shù)后患者的生存期更長，因此更易發(fā)生。

原發(fā)灶位于近端的胃癌可能更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。York等[1]發(fā)現(xiàn)胃癌腦轉(zhuǎn)移者67%是近端胃癌，同樣，Bartelt等[8]報道的10例胃癌腦轉(zhuǎn)移者，賁門癌占50%。本研究賁門癌比例為27.8%，顯著低于上述研究，分析可能與西方國家胃食管結(jié)合部癌顯著上升，而中國仍以中下部癌居多有關(guān)[9]。文獻報道胃癌腦轉(zhuǎn)移常合并其他臟器的轉(zhuǎn)移，如肝臟、骨和肺[1]。本組患者72.2%合并他處轉(zhuǎn)移，最常見的部位為淋巴結(jié)(92.3%)、肝臟(46.2%)和骨(30.8%)。胃癌腦轉(zhuǎn)移患者合并骨轉(zhuǎn)移的比率較高，提示胃癌細胞或可繞開門脈循環(huán)，通過Batson′s 椎靜脈叢和周圍神經(jīng)淋巴間隙進入大腦[1,10]。本組共6例患者檢測了原發(fā)灶Her-2的表達狀態(tài)，陽性率16.7%，與胃癌整體病例相似[11]。一項包含20例胃食管腺癌的研究顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤Her-2狀態(tài)(陽性率14%)與原發(fā)灶表達高度一致，提示Her-2陽性可能不是胃癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的機制[12]。

腦轉(zhuǎn)移是胃癌的終末階段，臨床預(yù)后極差，中位生存時間在2～3個月左右[1-2]。本組18例患者的中位總生存時間2.5個月(95%CI1.25～3.75)，1年生存率16.7%，與文獻報道相符。一項回顧性分析57例胃腸腫瘤來源(胃癌10例，結(jié)直腸癌47例)腦轉(zhuǎn)移的研究表明：卡氏評分大于70分和單一腦轉(zhuǎn)移灶是患者生存期較長的獨立預(yù)測因子[8]。本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，ECOG評分0～2分、組織學(xué)分級G1～G2、異時性腦轉(zhuǎn)移、其他部位轉(zhuǎn)移0～1個和接受放療的患者生存時間更長。多因素分析顯示，ECOG行為評分(P=0.012)以及是否合并其他部位轉(zhuǎn)移(P=0.009)是影響胃癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨立因素，這與既往報道基本相符[8]。

目前，胃癌腦轉(zhuǎn)移的治療缺乏前瞻性研究數(shù)據(jù)的支持，全腦放射治療或可控制部分患者的神經(jīng)癥狀，卻不能延長患者的生存。York等[1]對入組的24例胃癌腦轉(zhuǎn)移患者進行3種不同的治療：激素組、WBRT+激素組和手術(shù)切除(surgery resection,SR)+WBRT+激素組。他們發(fā)現(xiàn)，WBRT組和激素組中位生存無差異(9周vs.7周,P>0.05)，但對部分患者(年輕和分期相對較早者)進行SR+WBRT則顯示良好療效，中位生存時間達54周。另外一項回顧性研究也比較了WBRT與SR+WBRT治療胃癌腦轉(zhuǎn)移的效果，盡管兩組患者基線條件不匹配，但SR+WBRT組患者生存獲益顯著(24.0周vs. 10.8周,P<0.05)[2]。結(jié)合這兩項研究，建議可以考慮對年輕、疾病分期較早和腦內(nèi)單發(fā)病灶的患者進行腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除，繼而聯(lián)合全腦放療[13]。在本研究中，根據(jù)治療方案的不同，筆者將18例患者分成了對癥組(因經(jīng)濟問題或抵觸情緒，患者未接受進一步治療)、WBRT組和WBRT+3DRT組，結(jié)果顯示：與對癥組相比，WBRT組無生存獲益(1.9個月vs.2.5個月，P=0.46)，WBRT+3DRT組患者獲益明顯，中位生存時間達30.7個月(P=0.012)。盡管WBRT+3DRT組4例患者均為異時性腦轉(zhuǎn)移，ECOG體力評分好，合并較少的他處轉(zhuǎn)移，但仍然提示W(wǎng)BRT+3DRT可能是胃癌腦轉(zhuǎn)移瘤的有效治療方法。

腦轉(zhuǎn)移瘤的其他治療手段還包括立體定向放射治療技術(shù)(stereotactic radio-surgery,SRS)和化療[14]。Ⅲ期臨床研究RTOG 9508納入了腦轉(zhuǎn)移瘤333例(胃癌不足1%)，167例患者給予WBRT+SRS，對照組164例給予WBRT，結(jié)果表明WBRT+SRS在改善或穩(wěn)定行為評分方面有優(yōu)勢(P=0.03)，也可以延長單一腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位總生存期(6.5個月vs. 4.9個月,P=0.039 3)[15]。既往認為血腦屏障限制了化療藥物在腦轉(zhuǎn)移瘤患者的使用，然而近年研究表明，腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)和顱外的化療藥物濃度相似，或許發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時患者的血腦屏障已遭到破壞[16-17]。此現(xiàn)象也讓本研究3號患者的病情演變得到解釋，該患者在完成顱腦放射治療后，接受了多西他賽和替吉奧聯(lián)合化療以及替吉奧維持治療，在維持治療階段復(fù)查顱腦MRI，腦轉(zhuǎn)移瘤持續(xù)縮小(圖1)。此外，培美曲塞治療無癥狀性腦轉(zhuǎn)移非小細胞肺癌取得良效也證實了這一現(xiàn)象的存在[18]。

總之，胃癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于1%，中位生存時間2.5個月，合并其他部位轉(zhuǎn)移和ECOG評分是預(yù)測患者預(yù)后的獨立因素。與肺癌和乳腺癌不同，在臨床實踐中由于考慮到經(jīng)濟-效益比，僅對有神經(jīng)癥狀的胃癌患者進行顱腦CT/MRI檢查，這可能也是胃癌腦轉(zhuǎn)移生存時間較短的原因。目前尚無胃癌腦轉(zhuǎn)移的臨床研究，綜合文獻及本研究，筆者建議根據(jù)患者年齡、ECOG評分、腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目和顱外遠處轉(zhuǎn)移的情況，通過多學(xué)科討論制訂最佳治療方案，以延長患者生存和改善生活質(zhì)量。

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Clinical analysis of gastric cancer complicating brain metastases in 18 cases

XieWenliang1,2,ZhangHuiqing2△,LuShan2,HeBo2,PengLixiang2,LiaoYuqian2,SongRongfeng2,WanYiye2

(1.DepartmentofOncology,GanxianCountyPeople′sHospital,Ganxian,Jiangxi341100,China; 2.ThirdDepartmentofInternalMedicine,JiangxiProvincialTumorHospital,Nanchang,Jiangxi330029,China)

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics and prognostic factors in the patients with gastric cancer(GC) complicating brain metastasis(BM).MethodsThe clinical data in 18 cases of MC complicating BM in the Jiangxi Provincial Tumor Hospital from January 2004 to December 2013 were retrospectively analyzed and the survival analysis was performed.ResultsMale was in 13 cases and female was in 5 cases,the median age was 56 years old(16-83 years old).All cases had neurological symptoms before diagnosing BM,and the common symptoms were headache (38.9%),weakness (33.3%) and nausea/vomiting (22.2%).The median time from diagnosing GC to discovering BM was 10.4 months.The simultaneous BM was in 5 cases and anisotropic BM was in 13 cases.Single BM accounted for 44% and multiple BM accounted for 56%.Thirteen cases (72.2%) of BM were complicated by extracranial metastases,the usual sites were distant lymph nodes,liver and bone,which accounting for 92.3%,46.2% and 30.8% respectively.The cases were divided into 3 groups according to BM tumor treatment mode.The group A(7 cases) was given the dexamethasone symptomatic treatment;the group B(7 cases) was treated by dexamethasone combined with whole brain radiotherapy(WBRT);the group C(4 cases) received WBRT plus three dimensional conformal radiatiotherapy on the basis of hormone.The median survival time in all cases was 2.5 months (95%CI1.25-3.75 months) and 1-year survival rate was 16.7%.The median total survival time in the group A,B and C was 1.9,2.5,30.7 months respectively;compared with the group A,the total survival in the group B had no statistical difference(P=0.46),while the group C had obvious survival benefit(P=0.012).The univariate analysis found that the patients with the ECOG score(P=0.012),histological classification G1-G2(P=0.05),anisotropic BM(P=0.039),number of other metastasis lesions 0-1(P=0.005) and receiving radiotherapy had better prognosis;the multivariate analysis found that the ECOG score(P=0.012) and complicating other site metastasis(P=0.009) were the independent prognostic factors in the patients with GC complicating BM.ConclusionGC complicating BM has worse prognosis.The multidisciplinary diagnosis and treatment is expected to extend the survival in partial patients.The ECOG score and extracranial metastasis may be the factors for predicting the curative effect of GC patients.

stomach neoplasms; neoplasm metastasis; brain; radiotherapy

國家自然科學(xué)基金資助項目(81460372)；江西省科技計劃項目(20133BBG70040)。作者簡介：謝文亮(1980-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事胃腸腫瘤方面的研究。△

，E-mail:hqzhang888@sina.com。

R735.2

A

1671-8348(2016)20-2782-04

2016-01-23

2016-04-01)

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.20.015