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    關(guān)注免疫功能正常者肺奴卡菌病

    2016-08-12 00:55:20王杰李羲黃華萍
    中華肺部疾病雜志(電子版) 2016年3期
    關(guān)鍵詞:免疫功能

    王杰 李羲 黃華萍

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    關(guān)注免疫功能正常者肺奴卡菌病

    王杰李羲黃華萍

    570102 海口,海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

    【關(guān)鍵詞】肺奴卡菌?。徽#庖吖δ埽环尾考膊?/p>

    奴卡菌病(nocardiosis)是由奴卡菌引起的一種急性、亞急性或慢性感染性疾病。奴卡菌非人體定植菌,病原體通過(guò)呼吸道、皮膚或消化道侵入人體致病,吸入菌絲片段可引起肺奴卡菌病(pulmonary nocardiosis,PN),肺為最常見(jiàn)的感染部位,約占70%~80%[1-2]。奴卡菌病的發(fā)病機(jī)制與奴卡菌的種類、毒力及宿主免疫功能之間的相互作用有關(guān)。對(duì)人類具有致病作用的主要是星形奴卡菌、巴西奴卡菌及豚鼠奴卡菌。其中,星形奴卡菌致病力最強(qiáng),且最為常見(jiàn),細(xì)胞免疫是機(jī)體對(duì)奴卡菌免疫防御機(jī)制的主要形式[3]。肺部的巨噬細(xì)胞是宿主的第一道防線,而奴卡菌的多種毒力因子可逃逸宿主的免疫功能。奴卡菌病好發(fā)于免疫功能缺陷患者,但文獻(xiàn)報(bào)告免疫功能正常患者奴卡菌病的比例并不低。我們近年來(lái)診治奴卡菌病3例,均為免疫功能正常者,其臨床表現(xiàn)復(fù)雜。3例患者均有誤診經(jīng)歷,誤診時(shí)間長(zhǎng)短不一,其中體會(huì)與教訓(xùn)頗深,值得臨床關(guān)注,有關(guān)病例資料與診治體會(huì)將另行報(bào)告。

    一、免疫功能正常者肺奴卡菌病比例并不低

    肺奴卡菌病臨床較少見(jiàn),診斷困難。據(jù)報(bào)道,美國(guó)每年確診500~1 000例患者,由于易將其誤診為其他疾病,可能低估了其發(fā)病率,我國(guó)尚未見(jiàn)每年確診數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[4]。由于本病不受地區(qū)影響,無(wú)季節(jié)性變化,男女老幼均可發(fā)病,所以,我國(guó)年發(fā)病數(shù)應(yīng)不在少數(shù)。該病多發(fā)生于有免疫功能缺陷者,近年來(lái)隨著器官移植,腫瘤化療的廣泛開(kāi)展,免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用增多,以及免疫缺陷病發(fā)病率的增加,肺奴卡菌病發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)。此外慢性肺部病變、糖尿病、酗酒、吸毒也是奴卡菌感染的高危因素[5]。以往認(rèn)為免疫功能正常者少見(jiàn),而Beaman等[6]對(duì)1950年以來(lái)的1 000例奴卡氏菌病的回顧性分析發(fā)現(xiàn),62%的有易感因素,其余38%的病例發(fā)生于正常人。有研究顯示慢性阻塞性肺疾病占居肺奴卡菌感染所合并的基礎(chǔ)病的首位[7]。由此看來(lái),免疫功能正常者奴卡菌病并非少數(shù),值得臨床醫(yī)生注意。

    二、臨床表現(xiàn)缺乏特異性

    肺奴卡菌病患者多有發(fā)熱、咳膿性或粘液痰,胸痛,呼吸困難,血中性粒細(xì)胞升高,血清白蛋白下降,C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶升高,胸部影像示粟粒樣結(jié)節(jié)、小結(jié)節(jié)、局限或彌漫肺部浸潤(rùn)影、單個(gè)或多個(gè)膿腫、肺實(shí)變、伴或不伴空洞等,可急性起病,也可慢性起病,病情進(jìn)展可迅速,也可緩慢,與常見(jiàn)的細(xì)菌性肺炎相似[4,8-9]。多數(shù)患者有咯血、潮熱、乏力、盜汗、體重減輕、食欲減退,血沉增快等特點(diǎn),影像學(xué)示肺部結(jié)節(jié)、空洞,易被誤診為肺結(jié)核[4,8]。曾有文獻(xiàn)報(bào)告,肺奴卡菌病患者被誤診結(jié)核,并給予抗結(jié)核治療達(dá)15個(gè)月之久[10]。由于奴卡菌常通過(guò)血液播散,引起顱內(nèi)、皮下組織轉(zhuǎn)移性化膿性病灶,以及胸膜炎、心包炎、縱隔炎,還可侵犯胸壁形成瘺管,因此肺奴卡菌病常被誤診為肺部真菌病,特別是曲霉菌感染[11]。肺奴卡菌病患者表現(xiàn)咳嗽、咯血、食欲減退、體重減輕等,臨床上還需與肺癌相鑒別。由于肺奴卡菌病患者臨床特點(diǎn)無(wú)特異性,除容易誤診為上述疾病外,有時(shí)還需排除肺栓塞、結(jié)締組織疾病累及肺臟等情況,致使擬診困難。

    三、影像學(xué)表現(xiàn)為多樣性

    肺奴卡菌病影像表現(xiàn)多種多樣,無(wú)特異性,易被誤診或漏診[12]。其表現(xiàn)有:①孤立或多發(fā)結(jié)節(jié);②點(diǎn)狀或斑片狀滲出性病灶;③炎性空洞;④肺實(shí)變;⑤胸膜下浸潤(rùn)性病灶及胸膜滲出;⑥腫塊;⑦磨玻璃樣間質(zhì)滲出[13-14]。Tsujimoto等[15]發(fā)現(xiàn)肺奴卡菌病HRCT特點(diǎn):①肺部病灶有中央向外周分布的趨勢(shì);②腫塊和實(shí)變影周圍有碎石路樣征。值得注意的是在一個(gè)患者肺部影像學(xué)表現(xiàn)中,上述的一項(xiàng)或幾項(xiàng)多并存,使診斷更加難以定奪。表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)與炎性空洞病變,周邊有點(diǎn)片狀滲出影,需與繼發(fā)型肺結(jié)核相鑒別。表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)與肺彌漫性受累的患者,診斷容易與結(jié)節(jié)病、血型播散型肺結(jié)核、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎等相混淆。炎性空洞需與肺膿腫相鑒別。肺實(shí)變影,單側(cè)可誤診為大葉性肺炎、干酪樣肺炎。雙中下肺紋理增粗,伴雙肺底實(shí)變,需與肺孢子菌肺炎、病毒、支原體肺炎等間質(zhì)性肺炎鑒別。斑片狀邊緣模糊陰影,如果沿肺紋理分布,需注意是否為支氣管肺炎、慢性支氣管炎并肺部感染。肺部見(jiàn)腫塊影,如果同時(shí)伴肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大,需排除肺癌診斷。胸膜下浸潤(rùn)性病灶可誤診為曲霉菌等其他病原體所致的肺部感染。我們?cè)\治的病例中就有1例表現(xiàn)為中下肺野彌漫性細(xì)結(jié)節(jié)、中葉蜂窩樣病灶及下葉胸膜下浸潤(rùn)性病灶等幾種表現(xiàn),即使經(jīng)驗(yàn)豐富的影像與臨床醫(yī)生,對(duì)其診斷也難以一錘定音。

    四、經(jīng)驗(yàn)性治療有效可導(dǎo)致對(duì)診斷的判斷錯(cuò)誤

    由于多種抗菌藥物對(duì)奴卡菌感染有效,如磺胺類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、利奈唑胺等[16]。因而,如前所述,當(dāng)肺奴卡菌病初始被誤診為細(xì)菌性肺炎進(jìn)行抗菌治療時(shí),一旦緩解,醫(yī)生則多即認(rèn)定診斷無(wú)誤,按期停用抗菌藥物,而不去深究病原學(xué)診斷。對(duì)于未完全吸收的病灶認(rèn)為系慢性炎癥,甚至可能按肺結(jié)核給予抗結(jié)核治療。我們?cè)\治的3例肺奴卡菌患者在確診前分別按細(xì)菌性肺炎、支氣管擴(kuò)張合并感染治療咳嗽、咳痰、發(fā)熱等均可改善,但肺部病灶無(wú)吸收,且有新發(fā)病灶,其中1例患者醫(yī)生就多次按肺結(jié)核治療。結(jié)果,不但療效不好,而且診斷更加撲朔迷離,病情逐步加重。

    五、病原學(xué)檢查技術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足是制約臨床診斷瓶頸

    奴卡菌不是人體的正常菌群,痰、血液、膿液、胸水、支氣管鏡下刷檢及肺泡灌洗液、組織標(biāo)本等細(xì)菌標(biāo)本中查見(jiàn)奴卡菌即可確診奴卡菌病[4]。首先取標(biāo)本涂片鏡檢,見(jiàn)革蘭染色陽(yáng)性菌體,其周身附有直徑0.5~1 pm細(xì)絲,部分細(xì)菌弱酸染色陽(yáng)性,可初步診斷為奴卡菌。而后行需氧培養(yǎng),奴卡菌生長(zhǎng)緩慢,培養(yǎng)2~3 d后才長(zhǎng)出非常細(xì)小的菌落,不注意觀察易被漏診,5~10 d后,菌落呈淡黃色至橘紅色,一般需培養(yǎng)4~6周,呼吸道標(biāo)本中其他細(xì)菌生長(zhǎng)迅速,常抑制奴卡菌生長(zhǎng),導(dǎo)致診斷陽(yáng)性率下降[17-18]。上述原因均是制約肺奴卡菌病臨床診斷的瓶頸,因此需提高病原學(xué)檢查技術(shù),六胺銀染色和改良Kinyoun弱抗酸染色(1%硫酸)可提高診斷陽(yáng)性率[4]。

    組織病理學(xué)檢查也可診斷奴卡菌病,其組織病理示組織液化壞死,伴膿腫形成,常有肉芽腫形成,病灶內(nèi)以多核巨細(xì)胞為主,少有巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,病原學(xué)檢測(cè)可見(jiàn)奴卡菌[11]。此外,有研究表明16S rRNA基因測(cè)序及HSP 65、Sec A1基因、gyrB基因檢測(cè)等分子生物學(xué)技術(shù)可大大提高奴卡菌診斷的陽(yáng)性率,尤其對(duì)種類鑒定有極大的幫助[19-21]。

    六、細(xì)菌耐藥導(dǎo)致治療困難

    奴卡菌病的治療藥物中,磺胺類為一線用藥,有報(bào)道奴卡菌對(duì)磺胺類的耐藥達(dá)57.9%,單獨(dú)使用病死率較高[22]。在藥敏結(jié)果前建議經(jīng)驗(yàn)性使用復(fù)方磺胺甲噁唑(SMZco)、阿米卡星、頭孢曲松或亞胺培南三藥聯(lián)合治療,而后參照藥敏結(jié)果選用有效藥物聯(lián)合治療,尤其在疾病初期、病情危重、存在播散的情況下,更要聯(lián)合治療[23]。奴卡菌感染有復(fù)發(fā)的趨向,其治療需足療程,免疫功能正常的局限性感染者,建議使用3個(gè)月,若存在免疫抑制,建議治療6個(gè)月,免疫功能正常的播散性或中毒性感染者,建議使用6個(gè)月,若存在免疫抑制,建議治療12個(gè)月;還應(yīng)注意足量,特別是SMZco,每日應(yīng)4~8片,分四次口服[24]。臨床上受患者依從性,藥物毒副作用等多方面因素影響,很難做到足量足程規(guī)范治療,因此容易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。

    其實(shí),多數(shù)肺奴卡菌病患者并非首次就診即確診,大多都經(jīng)歷長(zhǎng)期曲折的診治過(guò)程,在此期間,多次接觸抗菌藥物,奴卡菌被部分殺死或受到暫時(shí)抑制,未被徹底殺死,可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥,為日后治療增加了難度。

    我們?cè)\治的3例中有1例患者,輾轉(zhuǎn)海南、廣州等地幾家醫(yī)院,長(zhǎng)期被誤診為其他細(xì)菌引起的肺部感染、肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病、彌漫性泛細(xì)支氣管炎,而未考慮到肺奴卡菌病,在幾年的診治過(guò)程中,應(yīng)用過(guò)多種抗菌藥物治療,及抗結(jié)核治療,癥狀時(shí)好時(shí)壞。自起病至明確診斷,病程已有8年之久,明確診斷后,按肺奴卡菌病進(jìn)行正規(guī)治療,效果仍欠佳。究其原因,可能是奴卡菌反復(fù)多次與抗菌藥物接觸,受到抑制,但未被徹底殺滅,細(xì)菌被誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性,因此,即便按該病正規(guī)治療,更換數(shù)種抗菌藥物,也難達(dá)到良效,患者現(xiàn)已出現(xiàn)呼吸衰竭,合并慢性肺源性心臟病。不能不說(shuō)這是一個(gè)慘重的教訓(xùn)。

    關(guān)于不同奴卡菌耐藥性研究如下:肺奴卡菌病最常見(jiàn)的致病菌是星形奴卡菌,大多對(duì)磺胺類藥物敏感,磺胺類仍是經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物[11]。在所有奴卡菌屬細(xì)菌中,N.farcinica耐藥性最強(qiáng)[1];N.basiliensis和N.arcinica對(duì)碳?xì)涿赶╊愃幬锔叨饶退嶽24];N.farcinica、N.transvalensis和N. otitidiscataviarum對(duì)第三代頭孢菌素耐藥[10]。體外實(shí)驗(yàn)中,除N.transvalensis外,阿米卡星抗菌效果最好[24]。Hui等[25]推薦對(duì)嚴(yán)重感染病例亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合使用時(shí)抗菌活性最高。美羅培南和第三代頭孢菌素(如頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢呋辛)具有良好的血腦屏障通透性,治療腦部奴卡菌病效果較好[10,26]。在體外實(shí)驗(yàn)中,利奈唑胺幾乎對(duì)所有種類的奴卡菌均敏感,包括高度耐藥N.farcinica[27]。上述研究結(jié)果可指導(dǎo)耐藥奴卡菌病的治療,盡可能反復(fù)多次取細(xì)菌標(biāo)本,培養(yǎng)分離奴卡菌種屬,并行藥敏檢測(cè),按藥敏結(jié)果選用兩種以上藥物聯(lián)合治療。

    總之,肺奴卡菌病屬少見(jiàn)病,遇免疫缺陷患者合并肺部病變,需注意此病可能,對(duì)于免疫功能正?;颊咭矐?yīng)考慮,有慢性阻塞性肺疾病等肺部基礎(chǔ)疾病患者更需注意本病。由于認(rèn)識(shí)不足,加之此病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣,且多種抗菌藥物對(duì)此病原菌有效,嚴(yán)重影響臨床醫(yī)生對(duì)該病的診斷判斷。對(duì)治療效果的曲解,使診治過(guò)程經(jīng)歷長(zhǎng)期曲折,患者或被按普通細(xì)菌感染治療,或被按肺結(jié)核、肺部真菌感染等疾病治療,但并未真正治愈。因此,對(duì)于治療效果不佳的疑為結(jié)核、真菌感染的患者,應(yīng)考慮本病可能,應(yīng)取血、痰培養(yǎng),盡可能行胸腔穿刺、支氣管鏡、肺穿刺活檢取得病原學(xué)及病理依據(jù)。在此過(guò)程中,由于檢驗(yàn)人員對(duì)于奴卡菌病這種少見(jiàn)病認(rèn)識(shí)不足,臨床醫(yī)生需積極主動(dòng)溝通,方可提高診斷陽(yáng)性率,以減少或避免肺奴卡菌病的誤診與漏診。對(duì)于診斷明確的病例,結(jié)合病情按規(guī)范使用抗生素聯(lián)合治療,需保證足量足程,反復(fù)多次行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏檢查,并按推薦調(diào)整治療方案。此外,還需加強(qiáng)隨訪,追蹤是否復(fù)發(fā),觀察愈后情況。

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    (本文編輯:黃紅稷)

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    DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.002

    基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360001)

    通訊作者:李羲,Emial: lixi13699@163.com

    中圖法分類號(hào):R563

    文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

    (收稿日期:2015-01-12)

    Pay attention to pulmonary nocardiosis in non-immunologically compromised patients

    海南醫(yī)學(xué)院呼吸病研究所

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