關(guān)注免疫功能正常者肺奴卡菌病

王杰　李羲　黃華萍

?

關(guān)注免疫功能正常者肺奴卡菌病

王杰李羲黃華萍

570102 海口，海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】肺奴卡菌?。徽＃庖吖δ埽环尾考膊?/p>

奴卡菌病(nocardiosis)是由奴卡菌引起的一種急性、亞急性或慢性感染性疾病。奴卡菌非人體定植菌，病原體通過(guò)呼吸道、皮膚或消化道侵入人體致病，吸入菌絲片段可引起肺奴卡菌病(pulmonary nocardiosis,PN)，肺為最常見(jiàn)的感染部位，約占70%～80%[1-2]。奴卡菌病的發(fā)病機(jī)制與奴卡菌的種類、毒力及宿主免疫功能之間的相互作用有關(guān)。對(duì)人類具有致病作用的主要是星形奴卡菌、巴西奴卡菌及豚鼠奴卡菌。其中，星形奴卡菌致病力最強(qiáng)，且最為常見(jiàn)，細(xì)胞免疫是機(jī)體對(duì)奴卡菌免疫防御機(jī)制的主要形式[3]。肺部的巨噬細(xì)胞是宿主的第一道防線，而奴卡菌的多種毒力因子可逃逸宿主的免疫功能。奴卡菌病好發(fā)于免疫功能缺陷患者，但文獻(xiàn)報(bào)告免疫功能正常患者奴卡菌病的比例并不低。我們近年來(lái)診治奴卡菌病3例，均為免疫功能正常者，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜。3例患者均有誤診經(jīng)歷，誤診時(shí)間長(zhǎng)短不一，其中體會(huì)與教訓(xùn)頗深，值得臨床關(guān)注，有關(guān)病例資料與診治體會(huì)將另行報(bào)告。

一、免疫功能正常者肺奴卡菌病比例并不低

肺奴卡菌病臨床較少見(jiàn)，診斷困難。據(jù)報(bào)道，美國(guó)每年確診500～1 000例患者，由于易將其誤診為其他疾病，可能低估了其發(fā)病率，我國(guó)尚未見(jiàn)每年確診數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[4]。由于本病不受地區(qū)影響，無(wú)季節(jié)性變化，男女老幼均可發(fā)病，所以，我國(guó)年發(fā)病數(shù)應(yīng)不在少數(shù)。該病多發(fā)生于有免疫功能缺陷者，近年來(lái)隨著器官移植，腫瘤化療的廣泛開(kāi)展，免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用增多，以及免疫缺陷病發(fā)病率的增加，肺奴卡菌病發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)。此外慢性肺部病變、糖尿病、酗酒、吸毒也是奴卡菌感染的高危因素[5]。以往認(rèn)為免疫功能正常者少見(jiàn)，而Beaman等[6]對(duì)1950年以來(lái)的1 000例奴卡氏菌病的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，62%的有易感因素，其余38%的病例發(fā)生于正常人。有研究顯示慢性阻塞性肺疾病占居肺奴卡菌感染所合并的基礎(chǔ)病的首位[7]。由此看來(lái)，免疫功能正常者奴卡菌病并非少數(shù)，值得臨床醫(yī)生注意。

二、臨床表現(xiàn)缺乏特異性

肺奴卡菌病患者多有發(fā)熱、咳膿性或粘液痰，胸痛，呼吸困難，血中性粒細(xì)胞升高，血清白蛋白下降，C反應(yīng)蛋白、乳酸脫氫酶升高，胸部影像示粟粒樣結(jié)節(jié)、小結(jié)節(jié)、局限或彌漫肺部浸潤(rùn)影、單個(gè)或多個(gè)膿腫、肺實(shí)變、伴或不伴空洞等，可急性起病，也可慢性起病，病情進(jìn)展可迅速，也可緩慢，與常見(jiàn)的細(xì)菌性肺炎相似[4,8-9]。多數(shù)患者有咯血、潮熱、乏力、盜汗、體重減輕、食欲減退，血沉增快等特點(diǎn)，影像學(xué)示肺部結(jié)節(jié)、空洞，易被誤診為肺結(jié)核[4，8]。曾有文獻(xiàn)報(bào)告，肺奴卡菌病患者被誤診結(jié)核，并給予抗結(jié)核治療達(dá)15個(gè)月之久[10]。由于奴卡菌常通過(guò)血液播散，引起顱內(nèi)、皮下組織轉(zhuǎn)移性化膿性病灶，以及胸膜炎、心包炎、縱隔炎，還可侵犯胸壁形成瘺管，因此肺奴卡菌病常被誤診為肺部真菌病，特別是曲霉菌感染[11]。肺奴卡菌病患者表現(xiàn)咳嗽、咯血、食欲減退、體重減輕等，臨床上還需與肺癌相鑒別。由于肺奴卡菌病患者臨床特點(diǎn)無(wú)特異性，除容易誤診為上述疾病外，有時(shí)還需排除肺栓塞、結(jié)締組織疾病累及肺臟等情況，致使擬診困難。

三、影像學(xué)表現(xiàn)為多樣性

肺奴卡菌病影像表現(xiàn)多種多樣，無(wú)特異性，易被誤診或漏診[12]。其表現(xiàn)有：①孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)；②點(diǎn)狀或斑片狀滲出性病灶；③炎性空洞；④肺實(shí)變；⑤胸膜下浸潤(rùn)性病灶及胸膜滲出；⑥腫塊；⑦磨玻璃樣間質(zhì)滲出[13-14]。Tsujimoto等[15]發(fā)現(xiàn)肺奴卡菌病HRCT特點(diǎn)：①肺部病灶有中央向外周分布的趨勢(shì)；②腫塊和實(shí)變影周圍有碎石路樣征。值得注意的是在一個(gè)患者肺部影像學(xué)表現(xiàn)中，上述的一項(xiàng)或幾項(xiàng)多并存，使診斷更加難以定奪。表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)與炎性空洞病變，周邊有點(diǎn)片狀滲出影，需與繼發(fā)型肺結(jié)核相鑒別。表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)與肺彌漫性受累的患者，診斷容易與結(jié)節(jié)病、血型播散型肺結(jié)核、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎等相混淆。炎性空洞需與肺膿腫相鑒別。肺實(shí)變影，單側(cè)可誤診為大葉性肺炎、干酪樣肺炎。雙中下肺紋理增粗，伴雙肺底實(shí)變，需與肺孢子菌肺炎、病毒、支原體肺炎等間質(zhì)性肺炎鑒別。斑片狀邊緣模糊陰影，如果沿肺紋理分布，需注意是否為支氣管肺炎、慢性支氣管炎并肺部感染。肺部見(jiàn)腫塊影，如果同時(shí)伴肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，需排除肺癌診斷。胸膜下浸潤(rùn)性病灶可誤診為曲霉菌等其他病原體所致的肺部感染。我們?cè)\治的病例中就有1例表現(xiàn)為中下肺野彌漫性細(xì)結(jié)節(jié)、中葉蜂窩樣病灶及下葉胸膜下浸潤(rùn)性病灶等幾種表現(xiàn)，即使經(jīng)驗(yàn)豐富的影像與臨床醫(yī)生，對(duì)其診斷也難以一錘定音。

四、經(jīng)驗(yàn)性治療有效可導(dǎo)致對(duì)診斷的判斷錯(cuò)誤

由于多種抗菌藥物對(duì)奴卡菌感染有效，如磺胺類、青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、利奈唑胺等[16]。因而，如前所述，當(dāng)肺奴卡菌病初始被誤診為細(xì)菌性肺炎進(jìn)行抗菌治療時(shí)，一旦緩解，醫(yī)生則多即認(rèn)定診斷無(wú)誤，按期停用抗菌藥物，而不去深究病原學(xué)診斷。對(duì)于未完全吸收的病灶認(rèn)為系慢性炎癥，甚至可能按肺結(jié)核給予抗結(jié)核治療。我們?cè)\治的3例肺奴卡菌患者在確診前分別按細(xì)菌性肺炎、支氣管擴(kuò)張合并感染治療咳嗽、咳痰、發(fā)熱等均可改善，但肺部病灶無(wú)吸收，且有新發(fā)病灶，其中1例患者醫(yī)生就多次按肺結(jié)核治療。結(jié)果，不但療效不好，而且診斷更加撲朔迷離，病情逐步加重。

五、病原學(xué)檢查技術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足是制約臨床診斷瓶頸

奴卡菌不是人體的正常菌群，痰、血液、膿液、胸水、支氣管鏡下刷檢及肺泡灌洗液、組織標(biāo)本等細(xì)菌標(biāo)本中查見(jiàn)奴卡菌即可確診奴卡菌病[4]。首先取標(biāo)本涂片鏡檢，見(jiàn)革蘭染色陽(yáng)性菌體，其周身附有直徑0.5～1 pm細(xì)絲，部分細(xì)菌弱酸染色陽(yáng)性，可初步診斷為奴卡菌。而后行需氧培養(yǎng)，奴卡菌生長(zhǎng)緩慢，培養(yǎng)2～3 d后才長(zhǎng)出非常細(xì)小的菌落，不注意觀察易被漏診，5～10 d后，菌落呈淡黃色至橘紅色，一般需培養(yǎng)4～6周，呼吸道標(biāo)本中其他細(xì)菌生長(zhǎng)迅速，常抑制奴卡菌生長(zhǎng)，導(dǎo)致診斷陽(yáng)性率下降[17-18]。上述原因均是制約肺奴卡菌病臨床診斷的瓶頸，因此需提高病原學(xué)檢查技術(shù)，六胺銀染色和改良Kinyoun弱抗酸染色(1%硫酸)可提高診斷陽(yáng)性率[4]。

組織病理學(xué)檢查也可診斷奴卡菌病，其組織病理示組織液化壞死，伴膿腫形成，常有肉芽腫形成，病灶內(nèi)以多核巨細(xì)胞為主，少有巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，病原學(xué)檢測(cè)可見(jiàn)奴卡菌[11]。此外，有研究表明16S rRNA基因測(cè)序及HSP 65、Sec A1基因、gyrB基因檢測(cè)等分子生物學(xué)技術(shù)可大大提高奴卡菌診斷的陽(yáng)性率，尤其對(duì)種類鑒定有極大的幫助[19-21]。

六、細(xì)菌耐藥導(dǎo)致治療困難

奴卡菌病的治療藥物中，磺胺類為一線用藥，有報(bào)道奴卡菌對(duì)磺胺類的耐藥達(dá)57.9%，單獨(dú)使用病死率較高[22]。在藥敏結(jié)果前建議經(jīng)驗(yàn)性使用復(fù)方磺胺甲噁唑(SMZco)、阿米卡星、頭孢曲松或亞胺培南三藥聯(lián)合治療，而后參照藥敏結(jié)果選用有效藥物聯(lián)合治療，尤其在疾病初期、病情危重、存在播散的情況下，更要聯(lián)合治療[23]。奴卡菌感染有復(fù)發(fā)的趨向，其治療需足療程，免疫功能正常的局限性感染者，建議使用3個(gè)月，若存在免疫抑制，建議治療6個(gè)月，免疫功能正常的播散性或中毒性感染者，建議使用6個(gè)月，若存在免疫抑制，建議治療12個(gè)月；還應(yīng)注意足量，特別是SMZco，每日應(yīng)4～8片，分四次口服[24]。臨床上受患者依從性，藥物毒副作用等多方面因素影響，很難做到足量足程規(guī)范治療，因此容易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。

其實(shí)，多數(shù)肺奴卡菌病患者并非首次就診即確診，大多都經(jīng)歷長(zhǎng)期曲折的診治過(guò)程，在此期間，多次接觸抗菌藥物，奴卡菌被部分殺死或受到暫時(shí)抑制，未被徹底殺死，可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，為日后治療增加了難度。

我們?cè)\治的3例中有1例患者，輾轉(zhuǎn)海南、廣州等地幾家醫(yī)院，長(zhǎng)期被誤診為其他細(xì)菌引起的肺部感染、肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病、彌漫性泛細(xì)支氣管炎，而未考慮到肺奴卡菌病，在幾年的診治過(guò)程中，應(yīng)用過(guò)多種抗菌藥物治療，及抗結(jié)核治療，癥狀時(shí)好時(shí)壞。自起病至明確診斷，病程已有8年之久，明確診斷后，按肺奴卡菌病進(jìn)行正規(guī)治療，效果仍欠佳。究其原因，可能是奴卡菌反復(fù)多次與抗菌藥物接觸，受到抑制，但未被徹底殺滅，細(xì)菌被誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性，因此，即便按該病正規(guī)治療，更換數(shù)種抗菌藥物，也難達(dá)到良效，患者現(xiàn)已出現(xiàn)呼吸衰竭，合并慢性肺源性心臟病。不能不說(shuō)這是一個(gè)慘重的教訓(xùn)。

關(guān)于不同奴卡菌耐藥性研究如下：肺奴卡菌病最常見(jiàn)的致病菌是星形奴卡菌，大多對(duì)磺胺類藥物敏感，磺胺類仍是經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物[11]。在所有奴卡菌屬細(xì)菌中，N.farcinica耐藥性最強(qiáng)[1]；N.basiliensis和N.arcinica對(duì)碳?xì)涿赶╊愃幬锔叨饶退嶽24]；N.farcinica、N.transvalensis和N. otitidiscataviarum對(duì)第三代頭孢菌素耐藥[10]。體外實(shí)驗(yàn)中，除N.transvalensis外，阿米卡星抗菌效果最好[24]。Hui等[25]推薦對(duì)嚴(yán)重感染病例亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合使用時(shí)抗菌活性最高。美羅培南和第三代頭孢菌素(如頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢呋辛)具有良好的血腦屏障通透性，治療腦部奴卡菌病效果較好[10，26]。在體外實(shí)驗(yàn)中，利奈唑胺幾乎對(duì)所有種類的奴卡菌均敏感，包括高度耐藥N.farcinica[27]。上述研究結(jié)果可指導(dǎo)耐藥奴卡菌病的治療，盡可能反復(fù)多次取細(xì)菌標(biāo)本，培養(yǎng)分離奴卡菌種屬，并行藥敏檢測(cè)，按藥敏結(jié)果選用兩種以上藥物聯(lián)合治療。

總之，肺奴卡菌病屬少見(jiàn)病，遇免疫缺陷患者合并肺部病變，需注意此病可能，對(duì)于免疫功能正?；颊咭矐?yīng)考慮，有慢性阻塞性肺疾病等肺部基礎(chǔ)疾病患者更需注意本病。由于認(rèn)識(shí)不足，加之此病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，且多種抗菌藥物對(duì)此病原菌有效，嚴(yán)重影響臨床醫(yī)生對(duì)該病的診斷判斷。對(duì)治療效果的曲解，使診治過(guò)程經(jīng)歷長(zhǎng)期曲折，患者或被按普通細(xì)菌感染治療，或被按肺結(jié)核、肺部真菌感染等疾病治療，但并未真正治愈。因此，對(duì)于治療效果不佳的疑為結(jié)核、真菌感染的患者，應(yīng)考慮本病可能，應(yīng)取血、痰培養(yǎng)，盡可能行胸腔穿刺、支氣管鏡、肺穿刺活檢取得病原學(xué)及病理依據(jù)。在此過(guò)程中，由于檢驗(yàn)人員對(duì)于奴卡菌病這種少見(jiàn)病認(rèn)識(shí)不足，臨床醫(yī)生需積極主動(dòng)溝通，方可提高診斷陽(yáng)性率，以減少或避免肺奴卡菌病的誤診與漏診。對(duì)于診斷明確的病例，結(jié)合病情按規(guī)范使用抗生素聯(lián)合治療，需保證足量足程，反復(fù)多次行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏檢查，并按推薦調(diào)整治療方案。此外，還需加強(qiáng)隨訪，追蹤是否復(fù)發(fā)，觀察愈后情況。

參考文獻(xiàn)

1Liu WL, Lai CC, Ko WC, et al. Clinical and microbiological characteristics of infections caused by various Nocardia species in Taiwan: a multicenter study from 1998 to 2010[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2011, 30(11): 1341-1347.

2Martínez R, Reyes S, Menéndez R. Pulmonary nocardiosis: risk factors,clinical features, diagnosis and prognosis[J]. Curt Opin Pulm Med, 2008, 14(3): 219-227.

3賈文祥, 主編. 醫(yī)學(xué)微生物學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 第二版, 2010: 242-243.

4賴志珍, 王良興, 陳少賢. 肺奴卡菌病[J]. 國(guó)際呼吸雜志, 2008, 28(4): 223-226.

5Yu X, Han F, Wu J, et al. Nocardia infection in kidney transplant recipients: case report and analysis of 66 published cases[J]. Transpl Infect Dis, 2011, 13(4): 385-391.

6Beaman BL, Beaman L. Nocardia species: host-parasite relationships [J]. Clin Microbiol Rev, 1994, 7(2): 213-264.

7馬小軍, 盛瑞媛. 奴卡菌感染:臨床文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 世界醫(yī)學(xué)雜志, 2000, 4(2): 15-19.

8Menéndez R, Cordero PJ, Santos M, et al. Pulmonary infection with Nocardia species: a report of 10 cases and review[J]. Eur Respir J, 1997, 10(7): 1542-1546.

9Yildiz O, Alp E, Tokgoz B, et al. Nocardiosis in a teaching hospital in the Central Anatolia region of Turkey: treatment and outcome[J]. Clin Microbiol Infect, 2005, 11(6): 495-499.

10蘇曉麗, 何俊. 咳嗽、咯血、肺部空洞性病變——結(jié)核性空洞？[M]//李羲, 張劭夫, 主編. 疑難肺部疾病診治示例與評(píng)析. 第一版, 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2014: 28-32.

11Yildiz O, Doganay M. Actinomycoses and Nocardia pulmonary infections [J]. Curr Opin Pulm Med, 2006, 12(3): 228-234.

12Mehrian P, Esfandiari E, Karimi MA. Computed tomography features of pulmonary Nocardiosis in immuno-commpromised and immuno-competent patients[J]. Pol J Radiol, 2015, 80: 13-17.

13Hakim H, Rao NN, Faul RJ. Nocardiosis presenting as a lung mass in a kidney transplant recipient[J]. Nephrology, 2015, 20(suppl 1): 6-9.

14Blackmon KN, Ravenel JG, Gomez JM, et al. Pulmonary nocardiosis:computed tomography features at diagnosis[J]. Thorac Imaging, 2011, 26(3): 224-229.

15Tsujimoto N, Saraya T, Kikuchi K, et al. High-resolution CT findings of patients with pulmonary nocardiosis[J]. Thorac Dis, 2012, 4(6): 577-582.

16Yang MF, Wei W, Gao H, et al. Clinical findings of 40 patients with nocardiosis: A retrospective analysis in tertiary hospital[J]. Exp Ther Med, 2014, 8(1): 25-30.

17劉學(xué)花, 田卓民. 肺奴卡菌病一例[J]. 天津醫(yī)藥, 2013, 41(3): 286-287.

18王慧珠, 郭晶晶, 李敏, 等. HIV患者合并星形奴卡菌肺炎的實(shí)驗(yàn)室診斷研究[J/CD]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志: 電子版, 2014, 8(5): 694-695.

19Alfaresi M, Elkosh A. Rapid identification of clinically relevant Nocardia species using real-time PCR with SYBR Green and melting-curve analysis[J]. Med Microbiol, 2006, 55(Pt 12): 1711-1715.

20Couble A, Rodriguez-Nava V, de Montclos MP, et al. Direct detection of Nocardia spp. in clinical samples by a rapid molecular method[J]. Clin Microbiol, 2005, 43(4): 1921-1924.

21Conville PS, Zelazny AM, Witebsky FG. Analysis of secA1 gene sequences for identification of Nocardia species[J]. Clin Microbiol, 2006, 44(8): 2760-2766.

22Mootsikapun P, Intarapoka B, Liawnoraset W. Nocardiosis in Srinagarind Hospital, Thailand: review of 70 cases from 1996-2001[J]. Int J Infect Dis, 2005, 9(3): 154-158.

23Tremblay J, Thibert L, Alarie I, et al. Nocardiosis in Québec, Canada, 1988-2008[J]. Clin Microbiol Infect, 2011, 17(5): 690-696.

24Padrones Sánchez S, Aso González S, et al. Linezolid as treatment of Nocardia asteroides infection[J]. Med Clin (Barc), 2010, 134(6): 282-283.

25Hui CH, Au VW, Rowland K, et al. Pulmonary nocardiosis revisited:

experience of 35 patients at diagnosis[J]. Respir Med, 2003, 97(6): 709-717.

27Lerner PI. Nocardiosis[J]. Clin Infect Dis, 1996, 22(6): 891-905.

(本文編輯：黃紅稷)

王杰，李羲，黃華萍. 關(guān)注免疫功能正常者肺奴卡菌病[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(3)： 244-247.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.002

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360001)

通訊作者：李羲，Emial: lixi13699@163.com

中圖法分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

(收稿日期：2015-01-12)

Pay attention to pulmonary nocardiosis in non-immunologically compromised patients

海南醫(yī)學(xué)院呼吸病研究所