微波輔助法合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物

尹曉剛，吳小云，王　野，陳治明，陳　卓

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院；貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽　550001)

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微波輔助法合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物

尹曉剛，吳小云，王野，陳治明，陳卓*

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院；貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽550001)

摘要：路易斯酸固載蒙脫土催化，微波輔助條件下以芳香醛、乙酰乙酸乙酯及脲為原料，通過Biginelli反應(yīng)合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物。使用單因素法考察催化劑、溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響，正交試驗(yàn)法優(yōu)化反應(yīng)溫度、時(shí)間及原料摩爾比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在反應(yīng)溫度90℃，微波時(shí)間10min，芳香醛、乙酰乙酸乙酯和脲的摩爾比為1.2∶1∶1，催化劑為氯化銅固載蒙脫土，催化劑用量為10%(醛摩爾比)的最優(yōu)條件下，產(chǎn)率最高可達(dá)95.7%，催化劑重復(fù)使用3次后產(chǎn)率仍可達(dá)84.0%。產(chǎn)物通過紅外、核磁、熔點(diǎn)進(jìn)行表征。與現(xiàn)有合成方法相比，微波輔助法具有收率高、用時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)，具有潛在的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：Biginelli反應(yīng)；微波輔助法；固載路易斯酸蒙脫土

0引言

3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物具有廣泛的生理活性，如抗病毒、抗菌、抗癌、消炎、降血壓等，同時(shí)可以作為鈣離子通道拮抗劑使用，其合成受到廣泛關(guān)注[1-3]。通過Biginelli反應(yīng)，以芳醛、乙酰乙酸乙酯和脲為原料，可以制備此類化合物[4]。此方法雖然操作簡單，但反應(yīng)時(shí)間長達(dá)18h，產(chǎn)率在20%～50%之間，且使用的強(qiáng)酸催化劑對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重。近年來3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物的合成受到廣泛關(guān)注，但現(xiàn)有方法仍存在反應(yīng)時(shí)間長、催化劑腐蝕性較大且不易回收、產(chǎn)物后處理步驟復(fù)雜等問題[5-9]。

1986年，Richard Gedye等[10]在苯胺酸性水解反應(yīng)中首次引入微波輻照，顯著縮短了反應(yīng)時(shí)間。微波反應(yīng)可以提供非常特殊的物理環(huán)境，有效加速反應(yīng)，降低能耗并提高反應(yīng)收率。微波輻射法具有如下的優(yōu)勢[11]：1)微波的穿透作用使其不受反應(yīng)容器的限制，熱效應(yīng)均勻迅速，具有良好的加熱效率；2)微波可以減少反應(yīng)時(shí)間從而降低能耗，符合“綠色化學(xué)”的要求。我們實(shí)驗(yàn)室通過微波輔助法完成了KP550，季鏻鹽及蘆竹堿等多種化合物的合成[12-14]。試驗(yàn)通過使用微波輔助合成7種Hantzsch酯，單因素法考察催化劑、溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)考察溫度、反應(yīng)時(shí)間、原料摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響，產(chǎn)物通過紅外、核磁、熔點(diǎn)進(jìn)行表征。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1實(shí)驗(yàn)試劑及儀器

實(shí)驗(yàn)試劑：脲、乙酰乙酸乙酯，重慶江川化工有限公司；苯甲醛，成都市科龍化工試劑廠；鄰甲氧基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、鄰氯苯甲醛、對(duì)氯苯甲醛、間硝基苯甲醛、對(duì)硝基苯甲醛、對(duì)甲基苯甲醛、二甲氨基苯甲醛、N,N-二甲基甲酰胺、蒙脫土K-10，阿拉丁試劑有限公司；乙醇、甲醇，重慶川東化工(集團(tuán))有限公司；二氯甲烷，重慶川江化學(xué)試劑廠；正己烷、乙酸乙酯，天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司；氯化鋅、氯化鋁、氯化銅、氯化鐵、氯化鎳，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。以上試劑均為分析純。路易斯酸固載蒙脫土，自制，實(shí)驗(yàn)用水為蒸餾水。

實(shí)驗(yàn)儀器：AR1140型電子分析天平，美國OHAUS公司；ZF-I型三用紫外分析儀,上海顧村電光儀器廠；RE-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,上海亞榮生化儀器廠；SHB-B95型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州世紀(jì)雙科實(shí)驗(yàn)儀器有限公司；Nova型單模微波合成儀，上海屹堯儀器科技發(fā)展有限公司。

1.2實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1路易斯酸固載蒙脫土的制備(以MMT/CuCl2為例)

固載蒙脫土(MMT)/路易斯酸催化劑參考文獻(xiàn)制備[14]：在加有50mL無水甲醇的圓底燒瓶加入0.04mol(6.82g)CuCl2·2H2O，待其溶解后加入10g蒙脫土(MMT)，室溫下攪拌1h，減壓蒸餾出溶劑，120℃活化4h，即得MMT/CuCl2，放入干燥器備用。以氯化鋁(AlCl3)、氯化鋅(ZnCl2)、氯化鐵(FeCl3)、氯化鎳(NiCl2)為原料，相同方法制備得催化劑：MMT/AlCl3、MMT/ZnCl2、MMT/FeCl3、MMT/NiCl2。

1.2.23,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物

以醛、乙酰乙酸乙酯和脲為原料，蒙脫土固載路易斯酸為催化劑，微波輔助制備3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類衍生物，合成路線如圖1所示：

圖1　3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物的合成路線Fig.1　Synthesis routes of 3, 4-dihydropyrimidine-2(1H)-ketone

在加有磁力攪拌子的微波反應(yīng)儀套管中加入2mmol脲、2mmol苯甲醛、2mmol乙酰乙酸乙酯及催化劑(10%mol醛)，0.5mL乙醇作溶劑，在一定溫度下微波反應(yīng)。待反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫。冰水浴中靜置30min，減壓抽濾得固體；將其溶于乙酸乙酯中，柱層析得白色針狀晶體。

1.3產(chǎn)物的表征

所得化合物2a～2g均為已知化合物，通過紅外(IR)、核磁(1H-NMR)及熔點(diǎn)表征：

2a. IR(KBr)：vN-H3 245cm-1(m)，3 117cm-1(w)；vC=O1 725cm-1(s)，1 700cm-1(s)；vHN-CO-NH1 648cm-1(s)；vC-O-C1 222cm-1(s)，1 091cm-1(s)；698cm-1(m)，757cm-1(m)芳香環(huán)一元取代。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.08(t，3H)，2.24(s，3H)，3.99(q，2H)，5.12(d，1H)，7.21～7.34(m，5H，ArH)，7.73(s，1H，NH)，9.20(s，1H，NH)。m.p.202～204℃(lit[15]204～205℃)。

2b. IR(KBr)：vN-H3 246cm-1(m)，3 118cm-1(w)；vC-H2 920cm-1(w)；vC=O1 723cm-1(s)，1 705cm-1(s)；vHN-CO-NH1 648cm-1(s)；vC-O-C1 223cm-1(s)，1 089cm-1(s)；788cm-1(m)芳香環(huán)1,4二元取代。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.08(t，3H)，2.23(s，3H)，3.95(q，2H)，5.05(d，1H)，6.86～6.70(m，4H，ArH)，7.69(s，1H，NH)，9.15(s，1H，NH)。m.p.205～208℃(lit[15]205～206℃)。

2c. IR(KBr)：vN-H3 245cm-1(w)，3 114cm-1(w)；vC-H2 956cm-1(w)；vC=O1 724cm-1(s)，1 705cm-1(s)；vHN-CO-NH1 651cm-1(s)；δ=C-H1 612(w)，1 513(m)，1 458(m)；vC-O-C1 223cm-1(s)，1 089cm-1(s)，1 032(m)；791cm-1(m)芳香環(huán)1,4二元取代。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.10(t，3H)，2.18(s，3H)，3.94(q，2H)，5.05(d，1H)，6.89～7.13(m，4H，ArH)，7.13(s，1H，NH)，9.11(s，1H，NH)。m.p.204～206℃(lit[16]201～202℃)。

2d. IR(KBr)：vN-H3 257cm-1(w)，3 111cm-1(w)；vC-H2 958cm-1(w)；vC=O1 725cm-1(s)，1 701cm-1(s)；vHN-CO-NH1 636cm-1(s)；δ=C-H1 598(w)，1 487(m)，1 463(m)；vC-O-C1 216cm-1(s)，1 026cm-1(w)；787cm-1(w)，763cm-1(m)芳香環(huán)1,2二元取代1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.08(t，3H)，2.19(s，3H)，3.89(q，2H)，5.16(d，1H)，7.31～7.52(m，4H，ArH)，7.13(s，1H，NH)，9.21(s，1H，NH)。m.p.260～262℃。

2e. IR(KBr)：vN-H3 245cm-1(w)，3 116cm-1(w)；vC-H2 976cm-1(w)；vC=O1 721cm-1(s)，1 702cm-1(s)；vHN-CO-NH1 648cm-1(s)；δ=C-H1 618(m)，1 526(m)，1 448(w)；vC-O-C1 228cm-1(s)，1 093cm-1(s)；785cm-1(m)芳香環(huán)1,4二元取代。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.08(t，3H)，2.20(s，3H)，2.85(s，3H)，3.94(q，2H)，5.01(d，1H)，6.62～7.03(m，4H，ArH)，7.55(s，1H，NH)，9.04(s，1H，NH)。m.p.256～258℃(lit[16]253～255℃)。

2f. IR(KBr)：vN-H3 230cm-1(w)，3 115cm-1(w)；vC-H2 977cm-1(w)；vC=O1 695cm-1(s)；vHN-CO-NH1 640cm-1(s)；vC-O-C1 228cm-1(s)，1 096cm-1(s)；745cm-1(m)芳香環(huán)1,2二元取代。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.99(t，3H)，2.29(s，3H)，3.87(q，2H)，5.62(d，1H)，7.28～7.42(m，4H，ArH)7.73(s，1H，NH)，9.29(s，1H，NH)。m.p.223～225℃。

2g. IR(KBr)：vN-H3 219cm-1(m)，3 106cm-1(w)；vC-H2 966cm-1(w)；vC=O1 708cm-1(s)，1 689cm-1(m)；vHN-CO-NH1 630cm-1(m)；vC-O-C1 224cm-1(s)，1 088cm-19(s)；795cm-1(w)，816cm-1(w)芳香環(huán)1,4二元取代。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.96(t，3H)，2.23(s，3H)，3.57(q，2H)，5.45(d，1H)7.1～7.22(m，4H，ArH)，7.21(s，1H，NH)，9.01(s，1H，NH)。m.p.244～245℃。

2結(jié)果與討論

2.1催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響

在反應(yīng)瓶中加入2mmol(0.1201g)脲、2mmol(0.2603g)乙酰乙酸乙酯、2mmol(0.2122g)苯甲醛，10%mol的催化劑及一滴濃鹽酸，在60℃下微波反應(yīng)2min，分別考察不同催化劑及溶劑對(duì)3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮產(chǎn)率的影響(表1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：MMT/CuCl2作催化劑時(shí)產(chǎn)率最高，可達(dá)66.2%；MMT/ZnCl2及MMT/FeCl3的催化效果稍有下降，分別為58.5%及55.5%；MMT/AlCl3的催化產(chǎn)率為48.0%；MMT/NiCl2用作催化劑時(shí)，僅為10.7%；純的MMT催化時(shí)產(chǎn)率有27.8%。酸性中等的CuCl2有利于此反應(yīng)的進(jìn)行，而路易斯酸酸性太強(qiáng)或太弱都將阻礙此反應(yīng)的進(jìn)行，選用MMT/CuCl2為催化劑。

以優(yōu)選出的MMT/CuCl2為催化劑，考察不同溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在強(qiáng)極性質(zhì)子溶劑乙醇和甲醇中的產(chǎn)率分別為66.2%和64.9%，在極性較強(qiáng)的溶劑二氯甲烷產(chǎn)率為11.5%，乙酸乙酯中的產(chǎn)率為8.1%；DMF中產(chǎn)率為43.2%；石油醚做溶劑時(shí)，產(chǎn)率為17.6%，由此可見質(zhì)子性溶劑有利于此反應(yīng)的進(jìn)行；無溶劑條件下產(chǎn)率為37.5%；水作溶劑時(shí)產(chǎn)率有9.4%，可能原因是：脲易溶于水，不利于其與有機(jī)相的反應(yīng)。因此，選用乙醇作溶劑。

表1　催化劑及溶劑的篩選

2.2反應(yīng)溫度、時(shí)間及各原料用對(duì)產(chǎn)率的影響

以反應(yīng)溫度、時(shí)間，苯甲醛、脲及乙酰乙酸乙酯的用量為5因素，設(shè)計(jì)L16(4)5正交實(shí)驗(yàn)表(見表2)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。以MMT/CuCl2為催化劑，乙醇作溶劑，根據(jù)正交試驗(yàn)表進(jìn)行16個(gè)正交試驗(yàn)，考察反應(yīng)溫度、時(shí)間及原料用量對(duì)產(chǎn)率的影響。

表2　正交實(shí)驗(yàn)因素與水平

2.2.1正交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理

根據(jù)上述五因素四水平的正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表，進(jìn)行了16次正交實(shí)驗(yàn)，得到不同實(shí)驗(yàn)條件下的產(chǎn)率，并對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行直觀分析(表3)及方差分析(表4)。

表3　直觀分析表

表4　方差分析表

從直觀分析表中得出：因數(shù)A、D、E的最大均值皆為均值4，B、C的均值3最大，因此A、D、E優(yōu)選出的水平為第四水平，B、C的最優(yōu)水平為3，即通過16個(gè)正交試驗(yàn)得到：反應(yīng)溫度為90℃、時(shí)間10min，原料摩爾比苯甲醛：脲：乙酰乙酸乙酯為1.0∶1.2∶1.2。在直觀分析表中，極值：A>B>D>E>C，因此各因數(shù)的影響順序?yàn)锳>B>D>E>C，既反應(yīng)溫度對(duì)此反應(yīng)的影響最大，時(shí)間次之，脲的用量稍小，乙酰乙酸乙酯用量較小，而苯甲醛用量對(duì)此反應(yīng)的影響最小。通過方差分析表，可以的出，這5個(gè)因素對(duì)此反應(yīng)均無顯著性影響。

因此，結(jié)合前面的實(shí)驗(yàn)擬合得到此反應(yīng)的最優(yōu)條件為：以MMT/CuCl2(10mol%醛)為催化劑，乙醇作溶劑，反應(yīng)溫度為90℃、時(shí)間10min，原料摩爾比：苯甲醛/脲/乙酰乙酸乙酯為1.0/1.2/1.2。但此擬合條件并未在上述的任何實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)，為考察此條件的優(yōu)越性，進(jìn)行了三次驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)(表5)。

表5　最佳條件驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

2.3催化劑循環(huán)使用效率

在優(yōu)選出來的最佳條件下，通過連續(xù)投料的方式對(duì)催化劑的循環(huán)使用效率進(jìn)行了考察(表6)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：連續(xù)投料2次即催化劑循環(huán)使用1次時(shí)，產(chǎn)率為92.4%；催化劑回收2次和3次時(shí)，產(chǎn)率分別為87.8%和84.0%。雖然隨著催化劑循環(huán)使用的次數(shù)增加，產(chǎn)率呈下降趨勢，但在回收3次時(shí)，產(chǎn)率仍可達(dá)到84.0%，說明在一定循環(huán)次數(shù)內(nèi)，此催化劑有一定的循環(huán)使用效率。

表6　催化劑回收利用次數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響

2.4底物擴(kuò)展

在最優(yōu)條件下，考察不同醛與乙酰乙酸乙酯和脲的反應(yīng)(表7)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在此條件下，鄰甲氧基苯甲醛與乙酰乙酸乙酯和脲的反應(yīng)效果最好，產(chǎn)率可達(dá)95.7%(2d)；苯甲醛次之，為90.9%(2a)；對(duì)甲基苯甲醛的產(chǎn)率為84.5%(2b)；對(duì)甲氧基苯甲醛的產(chǎn)率為80.3%(2c)；鄰氯苯甲醛及對(duì)二甲氨基苯甲醛的產(chǎn)率中等，分別為78.8%及78.5%(2f，2g)；間硝基苯甲醛的產(chǎn)率最低，僅有73.6%(2h)。可以看出，該條件底物適應(yīng)性較好，最優(yōu)條件下芳香醛取代基為供電子基有利于此反應(yīng)的進(jìn)行，而吸電子基可能降低效率。

圖2　芳香醛與脲及乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)Fig.2　The reaction of aromatic aldehyde,urea and ethyl acetoacetate

序號(hào)產(chǎn)物R產(chǎn)率/%12aH90.922bp-CH384.532cp-OCH380.342do-OCH395.752fp-N(CH3)278.562go-Cl78.872hm-NO273.6

3結(jié)果與討論

1)在微波輔助下合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物的最優(yōu)條件為：反應(yīng)溫度90℃，微波時(shí)間10min，芳香醛/乙酰乙酸乙酯/脲的摩爾比為1.2/1/1，催化劑為氯化銅固載蒙脫土，催化劑用量為10%(醛摩爾比)。在最優(yōu)條件下，產(chǎn)率最高為95.7%；催化劑重復(fù)使用3次后產(chǎn)率仍可達(dá)84.0%，說明該催化劑有一定的循環(huán)使用能力。

2)采用微波輔助合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物，可在縮短反應(yīng)時(shí)間的前提下，提高產(chǎn)率，該合成方法具有高效、節(jié)能、快速等優(yōu)點(diǎn)。

總之，采用微波輻射技術(shù)，以路易斯酸固載蒙脫土催化芳香醛、乙酰乙酸乙酯及脲的三組分反應(yīng)順利進(jìn)行，合成7種3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物，該方法具有收率高、用時(shí)短、后處理簡單等優(yōu)點(diǎn)，具有潛在的應(yīng)用前景。

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文章編號(hào)：1004—5570(2016)03-0079-06

收稿日期：2016-03-25

基金項(xiàng)目：國家自然基金項(xiàng)目(No.21362006)；貴州省科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目(黔科合J字[2014]2129號(hào))；貴州省科技創(chuàng)新人才團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目(黔科合人才團(tuán)隊(duì)[2014]4006號(hào))

作者簡介：尹曉剛(1976-)，男，副教授，博士，研究方向：有機(jī)合成，E-mail: m13885115516@163.com. *通訊作者：陳卓(1971-)，女，教授，研究方向：有機(jī)合成及環(huán)境化學(xué)，E-mail: chenzhuo19@163.com.

中圖分類號(hào)：O629.32

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Preparation of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)ones derivatives under microwave conditions

YIN Xiaogang,WU Xiaoyun,WANG Ye,CHEN Zhiming,CHEN Zhuo*

(School of Chemistry and Materials Science, Guizhou Normal University, Guiyang, Guizhou 550001, China;Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Guizhou Province, Guiyang, Guizhou 550001, China)

Abstract:A new method of microwave-assisted synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H) ones derivatives was developed. All products was synthesized using aromatic aldehydes, acetacetic ester and urea as starting material with immobilized montmorillonite/Lewis acid as catalyst. Influences of catalysts, solvents on yields were investigated using single factor methods and the temperature, microwave time and quivalency of starting materials were investigated using orthogonal tests. Yields were up to 95.7% under optimal conditions and 84.0% after catalyst recycled three times.The products were confirmed by1HNMR, IR and MP. Microwave assisted synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)ones has such advantages as higher yield，shorter reaction time，which has a potential application prospect.

Key words:Biginelli reaction; microwave assisted; immobilized montmorillonite/Lewis acid