多藥耐藥基因多態(tài)性對鈣拮抗劑治療中國漢族終末期腎臟病患者降壓療效的影響*

周君，陳菊，羊永梅，潘妙霞

（海南省海口市人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，海南 ?？?570208）

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論著

多藥耐藥基因多態(tài)性對鈣拮抗劑治療中國漢族終末期腎臟病患者降壓療效的影響*

周君，陳菊，羊永梅，潘妙霞

（海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院 腎內(nèi)科，海南 海口 570208）

摘要：目的探討終末期腎臟?。‥SR D）患者多藥耐藥基因（MDR1）多態(tài)性與二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）降壓療效的相關(guān)性。方法選取215例ESR D患者，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-直接測序法檢測MDR1基因多態(tài)性，分析MDR1基因型與CCB降壓療效的相關(guān)性。結(jié)果MDR1基因頻率符合Hardy-Weinberg平衡分布；血壓達(dá)標(biāo)組中CT突變雜合子型與CC野生型、TT純合子比較，Scr增加（P<0.05）；且MDR1C3435T基因型與CCB的降壓療效無關(guān)（P>0.05）。結(jié)論MDR1C3435T多態(tài)性與CCB的降壓療效無關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)血壓達(dá)標(biāo)組中MDR1C3435T基因多態(tài)性與Scr水平相關(guān)，是否提示CT型患者更容易進(jìn)展至ESR D，尚需要在更大樣本中進(jìn)一步檢驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：多藥耐藥基因；終末期腎臟??；鈣拮抗劑

終末期腎臟病（endstage renal disease，ESRD）患者每年以>10%的速度增長。AGARWAL等[1]對美國2 535例維持性血液透析患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，86%的患者存在高血壓。DAVENPORT等[2]對2630例血液透析患者調(diào)查顯示，血液透析患者透析前血壓< 140/90 mmHg者只有36%，透析后血壓<130/80mmHg者為42%，透析前與透析后血壓均達(dá)標(biāo)的患者僅為26%。大多數(shù)ESRD患者需要應(yīng)用≥2種降壓藥物以達(dá)到血壓控制的目標(biāo)值。長效鈣拮抗劑（calcium channel blockers，CCB）由于降壓療效明顯，擁有最多的聯(lián)合治療方案，透析期間無需調(diào)整劑量，是ESRD患者的優(yōu)選降壓藥物之一。

多藥耐藥基因（multidrug resistance，MDR1）與代謝酶cyp3a共同組成影響藥物代謝動力學(xué)的兩大主要因素。MDR1編碼的基因產(chǎn)物即為P糖蛋白（P-glyceprotein，P-gp），是一種腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）依賴性的外向型轉(zhuǎn)運(yùn)泵，由1 280個氨基酸組成，該蛋白在大腸及小腸的黏膜、血腦屏障、肝細(xì)胞、腎近端小管等處均有分布[3]。其負(fù)責(zé)將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的作用底物（包括化學(xué)物質(zhì)和藥物等）主動泵出細(xì)胞外，對藥物的體內(nèi)代謝過程起到重要作用。研究證實(shí)，MDR1的基因多態(tài)性影響P-gp的表達(dá)及功能。MDR1存在50多種單核苷酸多態(tài)性，當(dāng)前的焦點(diǎn)集中于其第26號外顯子（C3435T）。這是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一一個靜寂多態(tài)性，可能影響P-gp在不同組織和不同種族之間的表達(dá)[4]。

MDR1多態(tài)性與ESRD的關(guān)系密切，有學(xué)者研究中國ESRD患者M(jìn)DR1C3435T基因多態(tài)性與ESRD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)攜帶3435TT和3435CC基因者更容易進(jìn)展至ESRD，P-gp低表達(dá)可能促進(jìn)ESRD的進(jìn)展并影響其嚴(yán)重性[5]。近期還發(fā)現(xiàn)，MDR1為新的高血壓候選基因，可能與P-gp協(xié)調(diào)RAS系統(tǒng)相關(guān)[6]。

氨氯地平、硝苯地平、非洛地平等CCB均由P-gp轉(zhuǎn)到細(xì)胞外，其可限制CCB在細(xì)胞內(nèi)過度聚集并促進(jìn)其從尿液中排出[7]。目前，未見MDR1基因多態(tài)性影響ESRD患者使用CCB降壓療效的報道，因此本研究探討MDR1基因多態(tài)性是否與中國漢族ESRD患者高血壓相關(guān)，以及是否影響CCB降壓療效。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2011年1月-2014年5月因慢性腎臟病5期在?？谑腥嗣襻t(yī)院進(jìn)行規(guī)律腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）和血液透析（hemodialysis，HD）的患者。HD組，3次/周維持性血透，每次透析4.0～4.5h。PD組每日行非臥床維持性腹膜透析，透析6～10 L/d。納入條件：①穩(wěn)定的維持性透析患者（透析齡≥4個月），年齡≥18歲，性別不限。②患者在坐位靜息5min后測量收縮壓（systolic blood pressure，SBP）/舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），根據(jù)2014年美國成人高血壓治療指南高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。在未使用降壓藥物的情況下，SBP<140 mmHg和/或DBP<90mmHg，為血壓正常組；SBP≥140mmHg和/或DBP≥90 mmHg為高血壓組，其中SBP<150 mmHg 和/或DBP<90mmHg為血壓達(dá)標(biāo)組；SBP≥150mmHg 和/或DBP≥90 mmHg為血壓未控制組。③高血壓患者以CCB作為首選降壓藥，如服藥4周血壓控制不佳，可依次加用血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑及β受體阻滯劑，所使用劑量相同。根據(jù)使用的CCB，將患者分成3組，再根據(jù)CCB降壓療效進(jìn)行亞組分析：如血壓達(dá)標(biāo)為治療有效組，如高血壓未控制為治療無效組。④治療反應(yīng)。HD患者透析當(dāng)日及PD患者門診每月隨診1～3次，取平均值，同時計(jì)算SBP下降幅度（ΔSBP）和DBP下降幅度（ΔDBP）；根據(jù)血壓降幅將療效分層：低效組ΔSBP< 10 mmHg或ΔDBP<5 mmHg；中效組ΔSBP 10～20 mmHg或ΔDBP 5～10 mmHg；高效組ΔSBP≥20mmHg或ΔDBP≥10mmHg。⑤透析當(dāng)日透析前空腹抽血檢測血紅蛋白（Haemoglobin，Hb）、血肌酐（serum creatinine，Scr）和全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）水平，所有PD患者在開始PD后1～3個月行腹膜平衡試驗(yàn)及透析充分性檢測。⑥HD患者在線評估Kt/V≥1.2及PD患者Kt/V≥1.7，且干體重達(dá)標(biāo)。⑦殘余腎功能的評估。所有患者留取24h尿量、超濾量等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因急性腎衰竭行透析治療的患者；②依從性差，未在本科規(guī)律隨訪；③存在惡性腫瘤、智力障礙者；④HD患者在線評估Kt/V<1.2及PD患者Kt/V<1.7。觀察期間促紅細(xì)胞生成素采用100 IU/（kg·周）皮下注射。所有研究對象自愿參加實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書，本研究通過本院倫理委員會同意。

1.2研究方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查包括Hb、Scr、iPTH水平，每3個月復(fù)查1次，取平均值；PD患者入組時留取24 h尿量和透出液檢測尿素氮、肌酐水平進(jìn)行Kt/V檢測。

1.2.2基因多態(tài)性檢測抽取靜脈血3 ml乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝，低滲溶血法分離白細(xì)胞，酚氯仿抽提法提取DNA。應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-直接測序法檢測MDR1基因。MDR1C3435T位點(diǎn)正向引物：5'-TGTTTTCAGCTGCTTGATGG-3'，反向引物：5'-AAGGCAT GTATGTT-GGCCTC-3'。15μl PCR反應(yīng)體系包括：10×PCR buffer 1.5μl，dNTPs（2.5mmol）0.3μl，每條引物（50mmol/L）0.1μl，耐熱性DNA聚合酶（5u/μl）0.2μl，基因組DNA 2μl，聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）10.8μl。PCR反應(yīng)條件：94℃預(yù)變性5 min，94℃變性45 s，52～60℃退火45 s，72℃延伸45 s，共37個循環(huán)，72℃繼續(xù)延伸7 min。PCR產(chǎn)物限制性酶切分析：5 uBsp1431 37℃進(jìn)行酶切8 h，酶切產(chǎn)物使用2.5%的瓊脂糖凝膠進(jìn)行電泳分析，紫外燈下觀察結(jié)果，凝膠成像系統(tǒng)照片。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，臨床資料組間比較用χ2檢驗(yàn)或單因素方差分析（One-way，ANOVA）；計(jì)數(shù)資料以率表示，用Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，不同基因型在人數(shù)、年齡、SBP、ΔSBP、DBP、ΔDBP、Hb、Scr和iPTH等各參數(shù)比較用單因素方差分析，進(jìn)行性別因素的校正，最后進(jìn)行多元線性回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況

共220例ESRD患者入組。其中，HD組70例，PD組150例，男性134例，女性86例；平均年齡（53.31±14.70）歲。1例多發(fā)性骨髓瘤，1例腎癌，3例失訪而排除，最終215例患者入組。其中慢性腎炎106例，糖尿病腎病87例，梗阻性腎病7例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡5例，多囊腎病5例，其他5例。HD組平均Kt/V=（1.43±0.18），PD組Kt/V=（1.81±0.12）；血壓正常組31例，高血壓組184例。其中，血壓達(dá)標(biāo)組127例，血壓未控制組57例，平均ΔSBP=（18.37± 4.35）mmHg，平均ΔDBP=（9.35±1.80）mmHg。各組的臨床特征除高血壓組SBP增高（P=0.000），其余指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1　ESRD患者的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2MDR1C3435T基因頻率Hardy-Weinberg平衡分布和遺傳模型分析

MDR1C3435T基因多態(tài)性基因頻率符合Hardy-Weinberg平衡分布（CC=29.8%，CT=50.7%，TT=19.5%，P=0.965）（見表2），提示來自同一孟德爾群體。采用顯性和隱性兩種遺傳模型分析發(fā)現(xiàn)，MDR1 C3435T基因在血壓達(dá)標(biāo)組和血壓未控制組之間的分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表3），說明MDR1C3435T基因型與ESRD患者高血壓無關(guān)。

2.3MDR1C3435T不同基因型各臨床指標(biāo)的比較

血壓達(dá)標(biāo)組和血壓未控制組MDR1C3435T不同基因型在年齡、性別、Hb、iPTH、SBP和DBP等臨床指標(biāo)方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血壓達(dá)標(biāo)組中CT突變雜合子型與CC野生型、TT純合子比較，Scr增加（P<0.05）。見表4。

2.4MDR1基因多態(tài)性與CCB降壓療效的相關(guān)性

根據(jù)所使用CCB將研究人群分為3組：第1組

表2215　例ESRD患者M(jìn)DR1C3435T基因Hardy-Weinberg平衡試驗(yàn)　例（%）

表3　顯性與隱性遺傳模型比較　例

表4　血壓達(dá)標(biāo)組和血壓未控制組MDR1C3435T基因型的臨床特征

為硝苯地平控釋片組，占總?cè)藬?shù)的47%；第2組為苯磺酸氨氯地平組，占20.9%；第3組為非洛地平緩釋片組，占17.6%。亞組分析中，治療有效組144例，治療無效組40例。由于基因型是三分類變量，設(shè)置啞變量，生成2個新的啞變量dum1和dum2來表示MDR1的基因型，對應(yīng)于TT、CT和CC 3種基因型，dum1和dum2的變量賦值分別是0和0、0和1、1 和1，以ΔSBP和ΔDBP為因變量，年齡、Hb、Scr、iPTH、CCB、dum1和dum2為協(xié)變量，進(jìn)行多元線性回歸，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示MDR1基因多態(tài)性與CCB的降壓療效無關(guān)。見表5。

表5　血壓降幅與各臨床指標(biāo)的多元回歸分析

3　討論

2009年有兩篇研究對透析患者高血壓治療進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，控制高血壓可以降低透析患者的死亡風(fēng)險，降壓治療明顯減少透析患者心血管事件、全因死亡率及心血管死亡率[9-10]。KREVOLIN 等[11]發(fā)現(xiàn)，約50%ESRD患者血壓控制未達(dá)標(biāo)，提示ESRD患者血壓的控制達(dá)標(biāo)率低。降壓療效的個體化差異可能與個體內(nèi)在屬性差異有關(guān)。遺傳藥理學(xué)的研究結(jié)果顯示，20%～95%藥物反應(yīng)和初治的個體差異是由遺傳因素引起[12]。本研究中MDR1C3435T的變異頻率為50.6%，與其他報道數(shù)據(jù)（41%～66%）一致[13]。本研究初步分析顯示，MDR1C3435T基因多態(tài)性對ESRD患者血肌酐水平存在影響，而對以CCB為主要降壓藥物的降壓療效影響可能不大。

2013年LIU等[14]研究中國人MDR1基因多態(tài)性與慢性腎臟病及高血壓的關(guān)系，入選1987例CKD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡>60歲的老年人中，TT型純合子與CKD患病風(fēng)險相關(guān)（P=0.040），因此認(rèn)為MDR1 C3435T基因多態(tài)性可預(yù)測CKD，尤其是老年人。而本研究發(fā)現(xiàn)，CT基因型與TT、CC型比較，血肌酐增加。其是否提示CT型患者更容易進(jìn)展至ESRD，還需要進(jìn)一步研究。

MDR1基因多態(tài)性不但與慢性腎臟病關(guān)系密切，并且近期研究顯示，MDR1可作為新的高血壓候選基因[15]。MDR1基因突變影響P-gp表達(dá)，而P-gp具有協(xié)調(diào)RAS系統(tǒng)的作用。大鼠動物實(shí)驗(yàn)顯示，P-gp可將醛固酮轉(zhuǎn)運(yùn)出心臟，MDR1-/-鼠通過P-gp介導(dǎo)對血管緊張素Ⅱ反應(yīng)出現(xiàn)高血壓[16]。人類的研究顯示，MDR1 3435C>T變異影響血管緊張素Ⅱ刺激血醛固酮的合成和尿鈉排泄水平，3435C>T突變影響P-gp穩(wěn)定性和底物mRNA的表達(dá)，其中CC表達(dá)水平最高，TT表達(dá)水平最低[17]。因?yàn)槿┕掏獙ρ獕赫{(diào)節(jié)起重要作用，所以推測MDR1基因的突變可能影響血壓。本研究發(fā)現(xiàn)，MDR1基因多態(tài)性與ESRD患者SBP、DBP無關(guān)（P>0.05）；可能與MDR1 C3435T為沉默突變，是同義突變，即C被T所替代后，氨基酸的組成沒有發(fā)生改變相關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，MDR1C3435T基因?qū)SRD高血壓患者以CCB為主要降壓藥物的降壓療效無明顯影響，WEN等[18]亦發(fā)現(xiàn)，MDR1C3435T基因多態(tài)性對氨氯地平的藥代動力學(xué)也無明顯影響。這可能是MDR1C3435T為同義突變，氨基酸的序列沒有改變，由于P-gp不是CCB跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要影響因素，因此P-gp水平的改變對CCB的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)影響較小相關(guān)。

本研究還存在以下不足：①每種CCB在體內(nèi)代謝不是只有一種途徑，影響CCB發(fā)揮臨床作用的也并不僅僅是P-gp，因此為結(jié)果的可靠性帶來不可避免的混雜因素，從而對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響；②本研究中沒有測定CCB的血藥濃度，為進(jìn)一步分析和解釋結(jié)果帶來不便；③樣本例數(shù)相對較少，且缺乏安慰劑對照組；④本研究為一項(xiàng)回顧性非隨機(jī)研究，樣本量有限，并且多數(shù)患者存在合并用藥，可能影響結(jié)果。

本研究發(fā)現(xiàn)，中國漢族ESRD患者M(jìn)DR1C3435T等位基因分布頻率在各組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而血壓達(dá)標(biāo)組中CT基因型患者與CC型、TT型比較，血肌酐水平顯著增加，提示中國漢族ESRD患者M(jìn)DR1C3435T多態(tài)位點(diǎn)與血肌酐水平有關(guān)，是否提示CT型患者更容易進(jìn)展至ESRD，還需要進(jìn)一步研究。同時還發(fā)現(xiàn)，MDR1C3435T基因多態(tài)性與CCB降壓療效無關(guān)。說明個體對降壓藥物反應(yīng)的多樣化是由多種因素作用的結(jié)果，單一因素的分析可能并不能解釋疾病發(fā)生的原因，高血壓的發(fā)生不僅僅由某一位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性引起。另外，人口學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)等環(huán)境因素也可能影響C CB的藥代動力學(xué)和藥物效應(yīng)。

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（童穎丹編輯）

中圖分類號：R 544.1；R 692

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.13.010

文章編號：1005-8982（2016）13-0052-06

收稿日期：2015-09-06

*基金項(xiàng)目：海南省海口市重點(diǎn)科技項(xiàng)目（No：2013-61）

Relationship ofMDR1polymorphism with efficacy of calcium channel blockers in treatment of Chinese end-stage renal disease patients*

Jun Zhou，Ju Chen，Yong-mei Yang，Miao-xia Pan
（Department of Nephrology，Haikou People's Hospital，Haikou，Hainan 570208，China）

Abstract:Objective To evaluate the association of multidrug resistance gene 1（MDR1）polymorphism with the effectiveness of calcium channel blockers（CCB）therapy in end-stage renal disease（ESRD）patients. Methods The distribution ofMDR1polymorphism were investigated in 215 ESRD patients from Haikou Xiangya Hospital of Central South University using polymerase chain reaction and bidirectional sequencing.Multiple linear regression was used to analyze the association between polymorphisms and efficacy of CCB. Results TheMDR1 genotype distribution was in Hardy-Weinberg equilibrium.The patients in the standard hypertension group who carried the CT allele had a higher serum creatinine level（P =0.020）when compared to those who carried TT and CC genotypes（P ＜0.05）.There was no significant correlation betweenMDR1 C3435T genotypes and efficacy of CCB（P ＞0.05）.ConclusionsMDR1 polymorphism may not associate with the effectiveness of CCB therapy in ESRD patients.The patients who carry the CT allele have a higher serum creatinine level in the standard hypertension group.Further studies are necessary to validate our findings and to examine whether patients with CT genotype have predisposition to ESRD.

Keywords:multidrug resistance；end-stage renal disease；calcium channel blocker