二甲雙胍與炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)用對(duì)多囊卵巢綜合征患者相關(guān)激素分泌水平的影響*

張彩宇，陶愛(ài)群，莫有珍

（浙江省安吉縣婦幼保健院 1.婦產(chǎn)科，2.藥劑科，浙江 安吉 313300）

二甲雙胍與炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)用對(duì)多囊卵巢綜合征患者相關(guān)激素分泌水平的影響*

張彩宇1，陶愛(ài)群1，莫有珍2

（浙江省安吉縣婦幼保健院 1.婦產(chǎn)科，2.藥劑科，浙江 安吉 313300）

目的觀察并探討二甲雙胍（Met）與炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35）合用對(duì)多囊卵巢綜合征（PCOS）患者相關(guān)激素分泌水平的影響。方法選擇2011年4月-2015年3月在該醫(yī)院接受治療的PCOS患者152例，按照隨機(jī)數(shù)字法將152例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組76例。對(duì)照組月經(jīng)后5d口服達(dá)英-35治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服Met治療。對(duì)兩組治療前后性激素水平［促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、睪丸素（TEST）］、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）進(jìn)行比較，并評(píng)價(jià)綜合療效。結(jié)果治療前，兩組LH、FSH、TEST、HOMA-IR和HOMA-β比較，差異無(wú)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組LH、FSH和TEST水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后，觀察組HOMA-IR和HOMA-β低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組總有效率為94.7%（72/76），對(duì)照組為76.3%（58/76），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論Met與達(dá)英-35聯(lián)合治療PCOS可以明顯改善內(nèi)分泌和胰島素抵抗，療效顯著，是治療PCOS的安全、有效方案。

二甲雙胍；炔雌醇環(huán)丙孕酮片；多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種糖代謝紊亂與生殖功能障礙并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)無(wú)排卵、雄激素水平過(guò)高及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）［1］。PCOS具有異質(zhì)性、不能治愈及進(jìn)行性發(fā)展等特點(diǎn)，故形成一系列復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)，包括座瘡、肥胖、多毛以及黑棘皮征等。研究表明，PCOS患者多存在不同程度的高雄激素血癥（Hyperandrogenemia，HA）和IR，HA與IR不僅相互影響，形成惡性循環(huán)，還能增加糖尿病、子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生育功能和身心健康。目前臨床上多采用達(dá)英-35治療PCOS，可以通過(guò)抑制下丘腦-垂體促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）分泌，而有效降低卵巢源性雄激素水平［2-3］，改善HA癥狀，但也有可能加重高胰島素血癥。而二甲雙胍（Metformin，Met）作為雙胍類(lèi)降糖藥，也是胰島素增敏劑，具有改善IR和降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用，兩者聯(lián)合具有廣闊的前景。選擇本院2011年4月-2015年3月對(duì)76例PCOS患者給予Met聯(lián)合達(dá)英-35治療，效果滿(mǎn)意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2011年4月-2015年3月在本醫(yī)院接受治療的PCOS患者152例。所有患者經(jīng)激素測(cè)定和超聲相關(guān)檢查確診為PCOS［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)內(nèi)分泌血組2007年制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者依從性好，能堅(jiān)持完成本研究；③試驗(yàn)前3個(gè)月未使用過(guò)任何激素、避孕藥及對(duì)胰島素分泌有影響的藥物；④患者病歷資料完全，經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除相關(guān)藥物過(guò)敏的患者；②排除合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣氏綜合征、甲狀腺疾病等的患者。將152例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組76例。觀察組年齡21～34歲，平均（26.2±5.3）歲；體重指數(shù)（brain-machine interface，BMI）21.9～27.6 kg/m2，平均（24.2±2.6）kg/m2；已婚36例，未婚 40例。對(duì)照組年齡20～33歲，平均（25.7±5.7）歲；BMI 21.4～27.5 kg/m2，平均（24.5±2.3）kg/m2；已婚32例，未婚44例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對(duì)照組月經(jīng)后5 d開(kāi)始口服達(dá)英-35（德國(guó)Schering GmbH&Co公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114，每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg，炔雌醇0.035 mg），1片/d，連續(xù)服用21 d后停藥7 d為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。

1.2.2觀察組達(dá)英-35用法用量與對(duì)照組一致，在此基礎(chǔ)上口服二甲雙胍（深圳市中聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024853）500 mg/次，3次/d，共12周。

1.3觀察指標(biāo)與療效標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1觀察指標(biāo)對(duì)兩組治療前及治療3個(gè)月后性激素［LH、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、睪丸素（Testosterone，TEST）］水平、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）、胰島素分泌指數(shù)（homeostasis model assessment beta，HOMA-β）進(jìn)行比較，并評(píng)價(jià)綜合療效。患者從月經(jīng)或撤退性出血的第2和5天清晨采空腹靜脈血5 ml，利用化學(xué)發(fā)光法（深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)股份有限公司提供儀器及試劑）測(cè)定FSH、LH和TEST。采取兩組患者靜脈血，利用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的Aeroset型號(hào)的全自動(dòng)生化儀檢測(cè)空腹胰島素（fasting serum lisulin，F(xiàn)INS）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），利用穩(wěn)態(tài)模型測(cè)定HOMA-IR、HOMA-β。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；HOMA-β=20×FINS/FPG-3.5。

1.3.2療效標(biāo)準(zhǔn)①治愈：臨床癥狀消失，卵巢形態(tài)和體積均恢復(fù)正常；②有效：臨床癥狀得到明顯的緩解，卵巢形態(tài)和體積縮小幅度≥50%；③無(wú)效：治療后癥狀無(wú)明顯改善，甚至加重?？傆行?（治愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后LH、FSH、TEST水平比較

治療前，兩組LH、FSH、TEST水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LH、FSH 和TEST水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 3.744、6.729和14.538，P=0.000），觀察組低于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1兩組治療前后LH、FSH、TEST水平比較（n=152，±s）

表1兩組治療前后LH、FSH、TEST水平比較（n=152，±s）

注：?與觀察組治療后比較，P＜0.05

組別LH/（u/L）FSH/（u/L）TEST（/nmol/L）觀察組治療前15.8±4.3 5.7±1.2 6.7±1.8治療后　6.9±1.3　3.4±0.9　1.6±0.4對(duì)照組治療前16.2±4.1 5.6±1.3 6.4±2.0治療后　8.4±2.1?　5.5±1.7?　3.3±0.6?t值　3.744　6.729　14.538 P值　0.000　0.000　0.000

2.2兩組治療前后HOMA-IR、HOMA-β比較

治療前，兩組HOMA-IR、HOMA-β比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組HOMA-IR、HOMA-β比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.682和 11.091，P=0.000），觀察組HOMA-IR、HOMA-β低于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2兩組治療前后HOMA-IR、HOMA-β比較（n=152，±s）

表2兩組治療前后HOMA-IR、HOMA-β比較（n=152，±s）

HOMA-IR HOMA-β組別　治療后觀察組　2.5±0.5　1.3±0.2　6.7±0.6　5.1±0.3對(duì)照組　2.6±0.4　2.1±0.3　6.5±0.8　6.0±0.4 t值　0.963　13.682　1.233　11.091 P值　0.078　0.000　0.082　0.000治療前治療后治療前

2.3兩組患者總有效率比較

觀察組總有效率為94.7%（72/76），對(duì)照組為76.3% （58/76），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.416，P=0.008）。見(jiàn)表3。

表3　兩組患者總有效率比較 （n=152）

3　討論

PCOS常發(fā)生于青春期或生育期，發(fā)病率為5%～10%，是全身性神經(jīng)-內(nèi)分泌-代謝網(wǎng)絡(luò)失調(diào)的異質(zhì)綜合征，具有異質(zhì)性、不能治愈及進(jìn)行性發(fā)展等特點(diǎn)。研究表明，PCOS患者多存在不同程度HA和IR，HA與IR不僅相互影響，形成惡性循環(huán)［5］，還能增加糖尿病、子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生育功能和身心健康。降低胰島素水平及雄激素水平，改善患者內(nèi)分泌和代謝紊亂狀態(tài)，促進(jìn)排卵，提高排卵率，減少和預(yù)防并發(fā)癥成為PCOS治療的關(guān)鍵［6-8］。目前，臨床上多采用達(dá)英-35治療PCOS，可以通過(guò)抑制下丘腦-垂體LH分泌，而有效降低卵巢源性雄激素水平，改善HA癥狀，但也有可能加重高胰島素血癥。Met作為雙胍類(lèi)降糖藥，也是胰島素增敏劑，具有改善IR和降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用，兩者聯(lián)合具有廣闊的前景。

本研究對(duì)76例PCOS患者采用Met與達(dá)英-35聯(lián)合治療，對(duì)另外76例PCOS患者僅單純使用達(dá)英-35。達(dá)英-35為新型口服避孕藥，主要成分為醋酸環(huán)丙孕酮2 mg、炔雌醇0.035 mg。醋酸環(huán)丙孕酮具有較強(qiáng)的孕激素活性，能負(fù)反饋的抑制LH分泌，從而使卵巢分泌的雄激素減少［9-10］，其中炔雌醇還可以升高血中性激素結(jié)合蛋白（sex hormone binding protein，SHBG）水平，從而降低激素的生物效應(yīng)，進(jìn)而改善內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，建立規(guī)律的月經(jīng)周期，改善子宮內(nèi)膜狀態(tài)，提高受孕率。Met作為雙胍類(lèi)降糖藥，既可以增加對(duì)葡萄糖的攝取利用，延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收，抑制糖異生并且促進(jìn)糖的無(wú)氧酵解，從而改善糖代謝，降低體重［11-13］，又可以增加胰島素敏感性，抑制肝糖原異生和肝葡萄糖輸出，糾正IR，從而降低高胰島血癥，調(diào)節(jié)血糖和血脂［14-15］，進(jìn)而控制體重，改善月經(jīng)周期及其臨床癥狀，誘導(dǎo)排卵，促進(jìn)妊娠。本研究發(fā)現(xiàn)，Met與達(dá)英-35聯(lián)合治療后，LH、FSH及TEST水平降低更為明顯，即Met引起的胰島素水平降低減輕胰島素對(duì)LH刺激，使LH分泌得到控制，從而控制性激素水平。Met聯(lián)合達(dá)英-35調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，促進(jìn)正常排卵，改善生殖內(nèi)分泌、代謝功能和多毛癥狀。本研究表明，經(jīng)過(guò)連續(xù)3個(gè)周期的治療，患者臨床癥狀明顯改善。

綜上所述，Met與達(dá)英-35聯(lián)合治療PCOS可以明顯改善內(nèi)分泌和IR，療效顯著，是治療PCOS的安全、有效方案。

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（童穎丹 編輯）

Impact of Metformin combination with Ethinylestradiol and Cyproterone tablets on relevant hormone levels in patients with PCOS*

Cai-yu Zhang1，Ai-qun Tao1，You-zhen Mo2
（1.Department of Gynecology and Obstetrics，2.Department of Pharmacy，Maternal and Child Health Care Hospital of Anji，Anji，Zhejiang 313300，China）

Objective To observe and explore the clinical effect of Metformin（Met）combination with Ethinylestradiol and Cyproterone tablets（Diane-35）on relevant hormone levels in patients with polycystic overy syndrome（PCOS）.Methods Totally 152 PCOS patients who accepted drug treatment during April 2011 and March 2015 in our hospital were selected and divided into two groups accorded to the random number method with 76 cases in each group.The control group was treated with oral Diane-35，while the observation group was treated with oral Diane-35 and Met.Sex hormone（LH，F(xiàn)SH and TEST）levels，insulin resistance index（HOMA-IR），insulin secretion index（HOMA-β）before and after treatment were recorded and compared between the two groups and were evaluated as integrated effect.Results The difference in LH，F(xiàn)SH，TEST，HOMA-IR or HOMA-β was not statistically significant between both groups before treatment（P＞0.05）.After treatment LH，F(xiàn)SH，TEST，HOMA-IR and HOMA-β in the observation group were significantly lower than those in the control group（P＜0.05）.The total effective rate was 94.7% （72/76）in the observation group and 76.3%（58/76）in the control group；the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusions Met combined with Diane-35 therapy can significantly improve endocrine function and IR in PCOS patients，andis thus a safe and effective treatment for PCOS.

Metformin；Diane-35；polycystic ovary syndrome

R711.75

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.09.018

1005-8982（2016）09-0085-04

2015-10-26
*

浙江衛(wèi)生廳2013年一般項(xiàng)目（No：2013KYB255）