右美托咪定對(duì)丙泊酚的水相濃度的影響*

楊柳曹殿青梁艷麗鄭榮

右美托咪定對(duì)丙泊酚的水相濃度的影響*

楊柳①曹殿青②梁艷麗①鄭榮①

【摘要】目的：運(yùn)用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定右美托咪定丙泊酚混合注射液的水相濃度，探討右美托咪定影響丙泊酚注射痛的作用機(jī)制。方法：將待測(cè)的丙泊酚注射液按右美托咪定的濃度分為三組，每組5例樣本。其中A組為單純丙泊酚注射液組，B組丙泊酚注射液含右美托咪定0.75 μg/mL，C組丙泊酚注射液含右美托咪定1.25 μg/mL。反透析法得到游離在水相的丙泊酚后，用高效液相色譜儀測(cè)定各樣本丙泊酚水相游離濃度，比較三組注射液水相濃度。結(jié)果：A組丙泊酚水相濃度最高，C組最低，三組水相濃度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：右美托咪定可能通過降低丙泊酚水相濃度影響丙泊酚注射痛的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定； 丙泊酚； 注射痛； 水相濃度； 高效液相色譜法

First-author’s address：Central People’s Hospital of Zhanjiang City，Zhanjiang 524037，China

丙泊酚注射痛是其在使用中引起患者不適的常見問題，在門診麻醉不良事件投訴中處于首位。在手術(shù)常見的33個(gè)麻醉問題中，疼痛的發(fā)生率排列第3位，在令人關(guān)注的33個(gè)臨床大問題中，其排列第7位［1-2］。研究表明丙泊酚的注射痛是由于水相中藥物濃度引起的［3］。臨床上丙泊酚經(jīng)常復(fù)合使用一些藥物減輕其注射痛：如局部麻醉藥利多卡因，麻醉鎮(zhèn)痛藥阿片類，非甾體抗炎藥等［4-7］。臨床發(fā)現(xiàn)右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）混合丙泊酚使用可降低丙泊酚注射痛，這與右美托咪定長(zhǎng)的起效時(shí)間相悖，國(guó)內(nèi)外未見相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探討右美托咪定影響丙泊酚注射痛的內(nèi)在機(jī)制，為臨床藥物選擇提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將待測(cè)的丙泊酚注射液按右美托咪定的濃度分為三組，每組5例樣本。其中A組為單純丙泊酚注射液組，B組丙泊酚注射液含右美托咪定0.75μg/mL，C組丙泊酚注射液含右美托咪定1.25μg/mL。三組注射液均用生理鹽水稀釋至相同體積。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作 取丙泊酚純品分別配制成濃度為10、20、40、50、100 μg/mL的溶液，使用美國(guó)安捷倫高效液相色譜儀在如下色譜條件下進(jìn)行測(cè)定：進(jìn)樣量為10μL，紫外線檢測(cè)波長(zhǎng)為271.4 nm，流動(dòng)相為甲醇∶水∶甲酸=84∶15∶1，流速為0.8 mL/min；固定相Syncronis/C18，4.8×250 mm，5 μm，色譜柱溫為29 ℃，pH為3.1［8］。得出色譜圖（色譜流出曲線），即樣品流經(jīng)色譜柱和檢測(cè)器所得到的信號(hào)-時(shí)間曲線，然后以丙泊酚峰面積（峰與峰底所包圍的面積）對(duì)丙泊酚濃度進(jìn)行線性回歸，得丙泊酚的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖及標(biāo)準(zhǔn)曲線公式。

1.2.2 高效液相色譜法測(cè)定丙泊酚的水相濃度 將截留分子量3000 Da的透析袋剪成5 cm左右的小段，將其放于超純凈水中煮沸10 min，洗凈備用，將純凈水與甘油配成濃度為2.25%的溶液作為釋放介質(zhì)備用。將10 mL 2.25%甘油裝入透析袋，兩端扎緊，使透析袋完全浸入20 mL丙泊酚溶液中且保持密封，24 ℃下放置18 h，以上15例樣本同時(shí)進(jìn)行［9］。因透析截留分子量小和透析袋中甘油漏槽條件未達(dá)到，所以不會(huì)引起脂肪乳中的丙泊酚藥物進(jìn)一步釋放。當(dāng)達(dá)到透析平衡時(shí)，通過測(cè)量釋放介質(zhì)甘油中的藥物濃度就可以反映出注射液中游離丙泊酚的水相濃度。在同樣色譜條件下，使用美國(guó)安捷倫高效液相色譜儀對(duì)5例樣本進(jìn)樣測(cè)定，得到色譜圖。根據(jù)每份樣本標(biāo)準(zhǔn)曲線公式和色譜圖中丙泊酚峰面積計(jì)算出各樣本丙泊酚水相濃度，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)每組5例樣本的水相濃度進(jìn)行處理，得出均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SAS 9.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采取方差分析，方差不齊則采取秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線公式 以丙泊酚峰面積（Y）對(duì)丙泊酚濃度（X）進(jìn)行線性回歸，回歸方程為Y=-24.39+7.52X，R2=0.99。結(jié)果表明，丙泊酚在1～100 μg/mL內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

2.2 三組高效液相色譜圖 用丙泊酚純品配出三組均值的標(biāo)準(zhǔn)溶液，相同條件下高效液相色譜儀測(cè)定，得出色譜圖。本色譜條件下，丙泊酚色譜峰（色譜峰指流出曲線上的最突起部分）能夠很好地與其他雜質(zhì)色譜峰（雜質(zhì)峰指流出曲線上另一低峰）分離。通過比較發(fā)現(xiàn)，隨著右美托咪定濃度增加，丙泊酚峰面積在減少，代表水相游離丙泊酚濃度在降低，見圖1～3。

圖1 A組水相丙泊酚高效液相色譜圖

圖2 B組水相丙泊酚高效液相色譜圖

圖3 C組水相丙泊酚高效液相色譜圖

2.3 樣本的丙泊酚水相濃度 A組丙泊酚水相濃度為（18.70±0.35）μg/mL，分別高于B組的丙泊酚水相濃度（14.76±0.32）μg/mL和C組的丙泊酚水相濃度（12.04±0.41）μg/mL，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=430.48，P＜0.05）。

3 討論

丙泊酚注射液在臨床使用常見不良反應(yīng)為注射部位疼痛，麻醉誘導(dǎo)階段被許多患者列為整個(gè)圍手術(shù)期最疼痛階段［10］。研究發(fā)現(xiàn)，水相中游離的丙泊酚是引起注射痛的主要因素，這些游離的丙泊酚通過刺激血管神經(jīng)末梢，激發(fā)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)產(chǎn)生緩激肽，引起注射痛，其發(fā)生率與水相中游離藥物濃度有關(guān)，游離藥物濃度越高越易引起注射痛。在原本不引起注射痛的空白脂肪乳劑中加入丙泊酚即可引起注射痛，然而用超濾或者透析的方法將原本能引起注射痛的丙泊酚脂肪乳中水相的游離丙泊酚去除，會(huì)使注射痛程度減輕甚至完全消失，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果很好地證實(shí)了丙泊酚注射痛與水相中的游離丙泊酚有關(guān)［11-12］。右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活性、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、減少麻醉藥用量及呼吸抑制輕的特點(diǎn)，廣泛用于麻醉靜脈誘導(dǎo)與維持、局部麻醉輔助鎮(zhèn)靜、ICU及門診患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等［13-18］。

本研究中顯示C組丙泊酚水相濃度均低于A、B組，三組丙泊酚水相濃度隨著右美托咪定濃度增加而降低，這可能與右美托咪定有關(guān)，右美托咪定增加了丙泊酚在脂相的溶解度，降低了其水相的濃度。本實(shí)驗(yàn)提示右美托咪定可降低游離丙泊酚注射液水相濃度，為臨床右美托咪定與丙泊酚混合使用降低丙泊酚注射痛提供了理論解釋，也支持了丙泊酚引起的注射痛與其注射液的水相濃度有關(guān)［3］。但各組中丙泊酚水相濃度的降低幅度并不與右美托咪定的濃度增幅成比例關(guān)系，表明右美托咪定增加丙泊酚的脂溶性并不與丙泊酚溶液中右美托咪定濃度成單純直線相關(guān)，是否存在其他線性關(guān)系還需更大樣本量研究分析。從實(shí)驗(yàn)色譜圖可以看出，在此色譜條件下，游離丙泊酚與樣本中其他物質(zhì)組分分離良好，無雜質(zhì)峰干擾，保留時(shí)間理想。A組水相濃度為（18.70±0.35）μg/mL，這與Rau等［19］測(cè)定的得普利麻水相丙泊酚濃度（18.60±0.60）μg/mL結(jié)果相一致，表明本實(shí)驗(yàn)采取的方法及條件簡(jiǎn)單易行，得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。

目前有關(guān)右美托咪定對(duì)丙泊酚脂肪乳注射痛影響的報(bào)道主要是右美托咪定預(yù)注可以減輕丙泊酚注射痛，但關(guān)于其與丙泊酚混合對(duì)丙泊酚注射痛影響的報(bào)道甚少，右美托咪定對(duì)丙泊酚注射痛的影響具體是怎樣通過影響丙泊酚水相濃度而實(shí)現(xiàn)的，這全面的機(jī)制還未能確定，這些還有待于后續(xù)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究探討［20-21］。

參考文獻(xiàn)

［1］ Picard P，Tramer M R.Prevention of pain on injection with propofol：aquantitative systematic review［J］.Anesth Analg，2000，90（4）：963-969.

［2］胡慧靜，陳濤，王汝濤.丙泊酚注射疼痛及其預(yù)防措施研究進(jìn)展［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，31（1）：63-66.

［3］唐貌.右美托咪定輔助丙泊酚在腰硬聯(lián)合麻醉中的鎮(zhèn)靜作用比較［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（15）：35-36.

［4］陳震，王飛，鄧小明.丙泊酚注射痛的預(yù)防進(jìn)展［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2011，39（2）：389-391.

［5］徐學(xué)武，許文秀，王寶寧.丙泊酚復(fù)合不同濃度利多卡因預(yù)防注射痛的臨床研究［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2012，28（4）：378-380.

［6］趙娜娜，王常松，李恩友.阿片類藥物預(yù)防丙泊酚注射痛［J］.國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2015，36（4）：347-349.

［7］沈宇鋼.丙泊酚制劑注射痛機(jī)理及預(yù)防研究進(jìn)展［J］.實(shí)用疼痛學(xué)雜志，2013，36（5）：386-389.

［8］ Adeishvili-Andguladze L V，Makharadze R V，Msh K，et al.Investigation of conjugation and metabolism of propofol with the method of high performance liquid chromatography［J］.Georgian Med News，2009，45（169）：98-100.

［9］ Cai W，Deng W，Yang H，et al.A propofol microemulsion with low free propofol in the aqueous phase：formulation，physicochemicalcharacterization，stability and pharmacokinetics［J］.Pharm，2012，436（1-2）：536-544.

［10］ Jalota L，Kalira V，George E，et al.Prevention of pain on injection of propofol ：systematic review and meta-analysis［J］.BMJ，2014，342（6）：443-444.

［11］劉勇，羅慧賢，陳萬區(qū)，等.右美托咪定用于老年人髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的效果觀察［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2015，12（12）：73.

［12］ Tao C H.Progress on the studies of mechanism of pain on injection of propofol［J］.Anesth Resus，2011，32（1）：109-112.

［13］王智鈞，譚素云，肖圣華，等.右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮預(yù)防瑞芬太尼麻醉誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的臨床研究［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（21）：45-47.

［14］徐蓉蓉，黃文起.右美托咪定藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（8）：1037-1040.

［15］尹堅(jiān)銀，喻田.關(guān)于右美托咪定藥理作用的研究進(jìn)展［J］.世界臨床醫(yī)學(xué)，2013，22（5）：101-103.

［16］柳金強(qiáng)，田松，魏巍.探討右美托咪定復(fù)合丙泊酚在膀胱鏡檢查術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（1）：84-86.

［17］田可耘，孫柯.右美托咪定復(fù)合小劑量丙泊酚在無痛胃鏡檢查中對(duì)患者生命體征及麻醉深度的影響［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（23）：3920-3922.

［18］張杰.右美托咪定在下肢骨科手術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（25）：61-63.

［19］ Rau J，Roizen M F，Doenicke A W.Propofol in an emulsion of long and medium chain triglycerides：the effect on pain［J］.Anesth Analg，2001，93（2）：382-384.

［20］ Paul S，Bhattacharjec D P，Ghesh S，et al.Efficacy of intraarticular dexmedetomidine for postoperative analgesia in arthreseopic knee surgery［J］.Ceylon Med，2010，55（4）：111-115.

［21］郭迎霞，陳金仙，張良清.術(shù)前鼻內(nèi)滴注右美托咪定對(duì)預(yù)防丙泊酚注射痛的臨床觀察［J］.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，31 （2）：185-187.

①?gòu)V東省湛江中心人民醫(yī)院 廣東 湛江 524037

②廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.20.009

收稿日期：（2016-01-29） （本文編輯：李穎）

*基金項(xiàng)目：廣東省科學(xué)技術(shù)廳科技基金（2009B030801331）

通信作者：曹殿青

The Effects of Dexmedetomidine on the Concentration of Propofol in Aqueous Phase

YANG Liu，CAO Dian-qing，LIANG Yan-li，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（20）：036-038

【Abstract】Objective：To use high performance liquid chromatography （HPLC）to determinate the Dexmedetomidine mixed with Propofol injection aqueous phase concentration and investigate the effect of Dexmedetomidine mechanism of Propofol injection pain.Method：Propofol injection will be tested according to the concentration of Dexmedetomidine were divided into three group，each group had 5 cases.Group A was simply Propofol injection group，group B was given Propofol injection with Dexmedetomidine 0.75μg/mL，group C was given Propofol injection with Dexmedetomidine 1.25μg/mL.The aqueous phase free concentration of Propofol in each sample was determined by HPLC after the reverse dialysis method used in the water phase and the aqueous phase concentration of the three groups were compared.Result：The highest aqueous phase concentration was group A，the lowest aqueous phase concentration was group C，there were significant differences between three groups in the aqueous phase concentration（P＜0.05）.Conclusion：Dexmedetomidine alleviates the propofol injection pain likely through decreasing the concentration of Propofol in aqueous phase of injection solution.

【Key words】Dexmedetomidine； Propofol； Injection pain； Aqueous phase concentration； High performance liquid chromatography