小細(xì)胞肺癌患者血清胃泌素釋放肽前體檢測(cè)的臨床意義

梁子坤,陳　燕,榮長(zhǎng)利,尹顏軍,時(shí)廣利

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京 101149)

?

·論著·

小細(xì)胞肺癌患者血清胃泌素釋放肽前體檢測(cè)的臨床意義

梁子坤,陳燕#,榮長(zhǎng)利,尹顏軍,時(shí)廣利△

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京 101149)

摘要:目的探討血清腫瘤標(biāo)志物胃泌素釋放肽前體(ProGRP)在小細(xì)胞肺癌(SCLC)與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)鑒別診斷以及化療效評(píng)估中的臨床意義。方法應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)210例健康人、200例肺部良性疾病患者、260例NSCLC患者和182例SCLC患者化療前后血清中ProGRP水平。結(jié)果SCLC患者血清中ProGRP水平明顯高于NSCLC組、健康對(duì)照組和肺部良性疾病組(P<0.01)。ProGRP對(duì)SCLC檢測(cè)的敏感性為56.3%，特異性為92.6%；SCLC患者經(jīng)過(guò)2個(gè)周期化療后，ProGRP水平明顯低于化療前(P<0.01)。結(jié)論腫瘤標(biāo)志物ProGRP對(duì)于SCLC的輔助診斷、鑒別診斷以及化療效評(píng)估有非常重要的臨床指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞:小細(xì)胞肺癌；胃泌素釋放肽前體；鑒別診斷；療效評(píng)估

肺癌是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的惡性腫瘤，其發(fā)病隱匿，病死率高，肺癌病死率在我國(guó)大中城市中居首位，高達(dá)90%[1-2]。其中,小細(xì)胞肺癌(SCLC)占肺癌的20%～25%。SCLC是一種未分化、惡性化程度高、侵襲性生長(zhǎng)較快、易發(fā)生廣泛性轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤,大部分患者就診時(shí)已是晚期階段，預(yù)后較差，5年生存率極低。但是，SCLC對(duì)化療和放療高度敏感，特別在局限期強(qiáng)化治療完全緩解率可以達(dá)到50%～85%。因此，早期診斷對(duì)制訂合理的治療方案，進(jìn)行早期治療有重要意義。靈敏度和特異性好的腫瘤標(biāo)志物在肺癌的早期診斷、病情監(jiān)測(cè)、判斷預(yù)后和療效評(píng)估中具有重要的臨床價(jià)值。胃泌素釋放肽前體(ProGRP)作為一種新的SCLC腫瘤標(biāo)志物正逐漸受到臨床的重視[3]。本研究對(duì)SCLC患者化療前后血清中ProGRP水平進(jìn)行了檢測(cè)，并與神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)進(jìn)行比較，旨在探討血清標(biāo)志物ProGRP對(duì)SCLC的輔助診斷和療效評(píng)估方面的臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年5月至2014年2月本院住院的肺癌患者，男252例、女190例，年齡40～76歲。全部經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診，既往未進(jìn)行過(guò)放、化療，診斷標(biāo)準(zhǔn)為2015年版《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》。肺癌患者中NSCLC患者260例(NSCLC組)，SCLC患者182例(SCLC組)，所有患者有雙徑可測(cè)量病灶，體力活動(dòng)狀態(tài)(PS)評(píng)分0～2分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于或等于3個(gè)月。肺部良性疾病患者為本院收治確診的肺結(jié)核患者200例(肺部良性疾病組)，男105例、女95例，年齡21～72歲。另選同期本院體檢健康的職工210例(健康對(duì)照組)，男115例、女95例，年齡20～59歲；各組研究對(duì)象在性別、年齡等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集分別采集NSCLC患者、肺部良性疾病患者和健康人空腹靜脈血4 mL，采集SCLC患者化療前和化療2個(gè)周期后空腹靜脈血4 mL。所有標(biāo)本經(jīng)4 000 r/min離心后分離出血清，-20 ℃凍存，集中進(jìn)行檢測(cè)。高血脂和溶血標(biāo)本應(yīng)舍棄，標(biāo)本檢測(cè)過(guò)程中注意避免標(biāo)本反復(fù)凍融。

1.2.2血清ProGRP的檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)所有標(biāo)本血清中ProGRP水平，試劑應(yīng)用北京科衛(wèi)生物技術(shù)公司生產(chǎn)的ProGRP試劑盒，檢測(cè)儀器設(shè)備為美國(guó)伯樂(lè)公司生產(chǎn)的全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀；同時(shí)應(yīng)用流式熒光法檢測(cè)所有標(biāo)本血清中NSE水平，試劑為上海透景生物技術(shù)公司生產(chǎn)的NSE試劑盒，檢測(cè)儀器設(shè)備為美國(guó)LUMNIX200全自動(dòng)流式熒光分析儀。所有檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)和儀器標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行，血清ProGRP和NSE的臨界值分別為50、25 ng/mL。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)分析，非正態(tài)數(shù)據(jù)應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)；各組間血清ProGRP和NSE的水平比較采用秩和檢驗(yàn)；各組間陽(yáng)性率的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1血清腫瘤標(biāo)志物ProGRP和NSE檢測(cè)結(jié)果由表1可見(jiàn)，血清ProGRP和NSE在SCLC組中的水平明顯高于NSCLC組、肺部良性疾病組和健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；血清ProGRP在廣泛期中的水平明顯高于局限期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1　血清ProGRP和NSE檢測(cè)結(jié)果

注：與NSCLC組比較，#P=0.007；與NSCLC組比較，##P=0.001；與局限期比較，*P=0.000。

2.23種方式檢測(cè)SCLC和NSCLC的敏感性、特異性由表2可見(jiàn)，ProGRP對(duì)SCLC檢測(cè)的敏感性為60.1%，NSE對(duì)SCLC檢測(cè)的敏感性(56.3%)；ProGRP對(duì)SCLC檢測(cè)的特異性為92.3%，高于NSE對(duì)SCLC檢測(cè)的特異性(85.2%)。ProGRP對(duì)NSCLC檢測(cè)的敏感性只有7.1%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于NSE對(duì)NSCLC檢測(cè)的敏感性(38.9%)。由于單項(xiàng)ProGRP和NSE對(duì)SCLC檢測(cè)的敏感性比較低，因此，可以將ProGRP和NSE進(jìn)行組合，組合后ProGRP和NSE聯(lián)合檢測(cè)SCLC檢測(cè)的敏感性為76.5%，與單項(xiàng)ProGRP、NSE的敏感性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2　3種方式對(duì)SCLC和NSCLC檢測(cè)的

2.3SCLC患者化療前后腫瘤標(biāo)志物ProGRP、NSE水平變化由表3可見(jiàn)，與化療前比較，SCLC患者經(jīng)過(guò)2個(gè)周期的化療后，血清中ProGRP和NSE水平明顯低于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表3　化療后腫瘤標(biāo)志物ProGRP、NSE水平

3討論

腫瘤標(biāo)志物是指腫瘤在發(fā)生和增殖過(guò)程中，由腫瘤細(xì)胞生物合成、釋放和分泌并釋放到血液、體液、組織中，反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)[4]。具有較高的靈敏度和特異性的腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的診斷、療效分析、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷都有很大幫助[5]。

ProGRP是胃腸道分泌的一種促胃液素釋放肽前體，促胃液素釋放肽通過(guò)自分泌或細(xì)胞間的相互作用刺激腫瘤生長(zhǎng),參與轉(zhuǎn)移過(guò)程。因?yàn)榇傥敢核蒯尫烹牡陌胨テ诤芏?，很難檢測(cè)其血清水平。而血清中的ProGRP比較穩(wěn)定，有研究表明，血清中GRP的水平與proGRP呈正相關(guān)[6]。ProGRP普遍存在于非胃竇組織、神經(jīng)纖維、腦和胎兒肺組織的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中,可作為一種新型的SCLC的標(biāo)志物[7]。NSE是糖酵解通路中的一種肝糖分解酶，主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，在臨床上可用于SCLC的輔助診斷、病情監(jiān)測(cè)和療效判斷[8]。但是，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，NSE的特異性不是很理想，并且有些溶血的臨床血液標(biāo)本容易出現(xiàn)假陽(yáng)性的結(jié)果[9]。

本研究結(jié)果顯示，血清ProGRP在SCLC組中的水平明顯高于NSCLC組、肺部良性疾病組和健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；SCLC經(jīng)分組后，血清ProGRP在廣泛期中的水平明顯高于局限期(P<0.01)；ProGRP對(duì)SCLC檢測(cè)的敏感性為60.1%，高于NSE對(duì)SCLC檢測(cè)的敏感性(56.3%)；ProGRP對(duì)SCLC檢測(cè)的特異性為92.3%，高于NSE對(duì)SCLC檢測(cè)的特異性(85.2%)。以上研究結(jié)果表明，ProGRP可作為SCLC輔助診斷的標(biāo)志物指標(biāo)，其敏感性和特異性均優(yōu)于NSE，并且與SCLC的分期密切相關(guān)。由于ProGRP對(duì)NSCLC檢測(cè)的敏感性只有7.1%，所以ProGRP不適合作為篩選NSCLC的標(biāo)志物指標(biāo)。另外，由于單項(xiàng)ProGRP或NSE對(duì)SCLC檢測(cè)的敏感性都比較低，因此，可以將ProGRP和NSE進(jìn)行組合，組合后ProGRP和NSE聯(lián)合檢測(cè)SCLC檢測(cè)的敏感性為76.5%，與單項(xiàng)ProGRP、NSE的敏感性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；并且特異性下降不大，為80.1%；所以，ProGRP、NSE可做為聯(lián)合檢測(cè)SCLC的首選腫瘤標(biāo)志物組合。

多年臨床實(shí)踐證明，聯(lián)合化療能有效地提高SCLC患者的生存率[10]。腫瘤標(biāo)志物最重要的應(yīng)用之一是對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，有研究表明，ProGRP可用于監(jiān)測(cè)SCLC的治療效果、復(fù)發(fā)情況和預(yù)后判斷，是監(jiān)測(cè)SCLC復(fù)發(fā)敏感性最高的腫瘤標(biāo)志物之一；在SCLC治療過(guò)程中，ProGRP下降程度與治療療效呈正相關(guān)，并與患者影像學(xué)改變有著密切關(guān)聯(lián)[11]。本研究結(jié)果顯示,與化療前比較，SCLC患者經(jīng)過(guò)2個(gè)周期的化療后，血清中ProGRP水平明顯低于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，血清ProGRP可用于SCLC患者化療療效的評(píng)價(jià)，并且費(fèi)用較影像學(xué)評(píng)價(jià)相對(duì)低廉。對(duì)SCLC患者的血清ProGRP水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并綜合分析，對(duì)指導(dǎo)臨床進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)具有重要的意義。

總之，本研究結(jié)果表明，血清ProGRP檢測(cè)SCLC的敏感性和特異性都比較好，可作為SCLC的輔助診斷指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)ProGRP和NSE可以大大提高SCLC的檢出率；并且，血清ProGRP可用于SCLC患者的化療監(jiān)測(cè)及療效評(píng)價(jià)。

參考文獻(xiàn)

[1]Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[2]毛友生，高燕寧，赫捷，等．肺癌分子生物學(xué)特性與轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系[J]．中華腫瘤雜志，2006，28(8)：632-634．

[3]張家祺，王迎難，李強(qiáng)．胃泌素釋放肽前

體在小細(xì)胞肺癌診斷及預(yù)后的臨床價(jià)值[J]．國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2007，34(3)：216-218．

[4]趙肖，王孟昭．肺癌血清腫瘤標(biāo)志物的臨床意義[J]．中國(guó)肺癌雜志，2011，14(3)：286-291．

[5]陳梅，周靜，陳緒元．腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌放化療中的臨床意義[J]．第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，30(16)：1512-1514．

[6]Yamaguchi K,Katagiri H,Takahashi M,et al.ProGRP is a possible tumor marker for patients with Ewing sarcoma[J].Biomed Res,2015,36(4):273-277.

[7]趙先文，荊潔線，韓存芝，等．小細(xì)胞肺癌血清ProGRP(31-98)與神經(jīng)元性烯醇化酶同步檢測(cè)的臨床價(jià)值及其相關(guān)性[J]．腫瘤研究與臨床，2011，23(8)：518-521．

[8]楊煥蓮，宋麗華．腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌療效判斷的臨床價(jià)值[J]．山東醫(yī)藥，2009，49(52)：110-111．

[9]張曉豐，陸友金．肺癌標(biāo)志物臨床研究評(píng)點(diǎn)[J]．臨床肺科雜志，2010，7(7)：997-999．

[10]Pfister DG,Johnson DH,Azzoli CG,et al.American society of clinical oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline:update 2003[J].J Clin Oncol,2004,22(2):330-353.

[11]王莉，賈志凌，于忠和，等．血清Pro-GRP和NSE檢測(cè)在小細(xì)胞肺癌中的意義[J]．臨床肺科雜志，2010，15(9)：1235-1236．

作者簡(jiǎn)介：梁子坤，男，副主任技師，主要從事胸外科工作。#共同第一作者：陳燕，女，檢驗(yàn)師，主要從事檢驗(yàn)科工作?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:shiguangli878@sina.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.13.007

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)13-1765-03

(收稿日期：2016-01-25修回日期：2016-04-06)

Clinical significance of serum ProGRP detection in patients with small cell lung cancer

LIANGZikun,CHENYan#,RONGChangli,YINYanjun,SHIGuangli△

(AffiliatedBeijingChestHospitalofCapitalMedicineUniversity,Beijing101149,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical significance of precursor of gastrin-releasing peptide(ProGRP) for the differential diagnosis between small cell lung cancer(SCLC) and non-small cell lung cancer(NSCLC) and efficacy assessment.MethodsThe levels of ProGRP were detected by ELISA in 210 healthy adults,200 patients with lung benign disease,260 patients with NSCLC and 182 patients with SCLC before treatment and after chemotherapy.ResultsThe level of ProGRP in the SCLC group was significantly higher than that in the NSCLC group， healthy control group and lung benign disease group(P<0.01).The sensitivity of ProGRP for detecting SCLC was 56.3% and the specificity was 92.6%.When combination detection of ProGRP and NSE was used,the sensitivity increased to 82.6%;the level of ProGRP in the patients with SCLC after 2-cycle chemotherapy was significantly lower than before treatment(P<0.01).ConclusionThe tumor marker ProGRP has very important guidance significance to assisted diagnosis,differential diagnosis and efficacy assessment of chemotherapy in the patients with SCLC.

Key words:small cell lung cancer；gastrin-releasing peptide；differential diagnosis；efficacy assessment