腦利鈉肽及心肌酶CK-MB與手足口病的相關(guān)研究

張玉鳳，鄧慧玲，符　佳，張　瑜，王小燕，謝　燕，袁　娟，王　軍，徐鵬飛

(西安市兒童醫(yī)院感染二科，陜西 西安 710003)

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【臨床研究】

腦利鈉肽及心肌酶CK-MB與手足口病的相關(guān)研究

張玉鳳，鄧慧玲，符佳，張瑜，王小燕，謝燕，袁娟，王軍，徐鵬飛

(西安市兒童醫(yī)院感染二科，陜西 西安 710003)

[摘要]目的探討血清腦利鈉肽(BNP)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)在手足口病病情變化中的臨床意義。方法選擇手足口病患兒120例，均納入病例組，按病情嚴(yán)重程度分為死亡組、危重癥組、重癥組、普通組各30例，同時(shí)選擇健康體檢兒童30例為對照組。測定各組急性期和恢復(fù)期的血清BNP和CK-MB水平，并進(jìn)行分析。結(jié)果急性期病例組血清BNP水平顯著高于對照組(t=27.549，P<0.05)；重癥組、危重癥組和死亡組急性期BNP水平顯著高于普通組(F=42.147，P<0.05)；在恢復(fù)期，病例組BNP水平較急性期明顯下降(t=22.425，P<0.05)，與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.386，P>0.05)。CK-MB水平在病例組急性期顯著高于對照組(t=8.931，P<0.05)；死亡組CK-MB水平較危重癥組、重癥組及普通組均明顯升高(F=13.226，P<0.05)；在恢復(fù)期，病例組CK-MB水平較急性期明顯下降(t=7.389，P<0.05)，與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.005，P>0.05)。結(jié)論手足口病患兒的血清BNP水平與病程進(jìn)展密切相關(guān)，其可作為判斷重癥手足口病患兒病情嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)，值得進(jìn)一步推廣；CK-MB水平不能預(yù)測重癥傾向，但對危重癥患兒，血清BNP和CK-MB兩者互補(bǔ)合并檢測可以提高對患兒存亡的評估。

[關(guān)鍵詞]腦利鈉肽；肌酸激酶同工酶；預(yù)警指標(biāo)；手足口病

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)是由多種腸道病毒感染引起的常見傳染病，以嬰幼兒發(fā)病為主，大多癥狀輕微，少數(shù)患兒病情進(jìn)展迅速，可引起神經(jīng)源性肺水腫、腦干腦炎及循環(huán)功能衰竭等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致患兒死亡，早期識別并給予及時(shí)有效的治療可改善結(jié)局。迄今為止，重癥HFMD發(fā)病機(jī)制仍未明確，缺乏病情進(jìn)展有效的臨床預(yù)警指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)HFMD患兒的血清腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)升高，且與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[1-2]。本研究將回顧性分析各型HFMD患兒血清BNP及CK-MB水平，對比分析其與HFMD病情變化的關(guān)系，探討其臨床意義，以期為臨床觀察重癥HFMD病情變化及判斷預(yù)后提供幫助。

1對象與方法

1.1對象

回顧性分析2012年3月至2015年8月在西安市兒童醫(yī)院住院的危重癥HFMD患兒30例，男孩18例，女孩12例，平均年齡(2.7±1.2)歲，均臨床治愈出院；死亡患兒30例，男孩17例，女孩13例，平均年齡(2.5±1.6)歲；隨機(jī)選擇同期重癥HFMD患兒30例，男孩17例，女孩13例，平均年齡(2.5±1.5)歲；普通型HFMD患兒30例，男孩17例，女孩13例，平均年齡(2.4±1.7)歲；以上4組患兒均列入病例組。隨機(jī)選擇兒童保健科體檢的正常健康兒童30例為對照組，男孩16例，女孩14例，平均年齡(2.4±1.8)歲。病例組患兒及對照組兒童的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究的所有HFMD患兒及對照組兒童家長均簽署知情同意書，并符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。HFMD患兒的診斷符合原衛(wèi)生部發(fā)布的《手足口病診療指南(2010年版)》中關(guān)于HFMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且患兒腸道病毒核酸檢測均為陽性，同時(shí)除外合并有基礎(chǔ)疾病，包括先天性心臟病、慢性心功能不全、嚴(yán)重心律失常的患兒。

1.3檢測方法

所有患兒于入院次日清晨空腹抽取靜脈血，分兩管保存，分別作為急性期BNP和CK-MB的血液標(biāo)本；出院當(dāng)天清晨空腹抽取靜脈血，作為恢復(fù)期BNP和CK-MB的血液標(biāo)本。使用EDTA抗凝塑料管內(nèi)保留3～4mL用以檢測患者BNP；使用普通試管不加抗凝劑保存3～4mL血液用以檢測患者心肌酶譜，所有標(biāo)本無溶血，且要及時(shí)送檢，并由專人負(fù)責(zé)檢測。BNP采用酶聯(lián)免疫法檢測，試劑購自于IC Assay 公司(美國)，并嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。心肌酶CK-MB采用AU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1病例組急性期血清腦利鈉肽水平與對照組比較

病例組急性期血清BNP水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2病例組各組間血清腦利鈉肽水平的比較

重癥組、危重癥組和死亡組急性期BNP水平均顯著高于普通組(均P<0.05)；危重癥組BNP水平較重癥組明顯升高(P<0.05)；死亡組較危重癥組BNP水平升高更為顯著(P<0.05)，見表2。

組別例數(shù)(n)BNP(急性期)病例組120976.47±103.64對照組3059.43±18.35t27.549P0.000

組別例數(shù)(n)BNP(急性期)t普通組 3063.39±25.91重癥組 30173.82±73.4712.247a危重癥組301276.23±359.7335.937a/29.637b死亡組 3013276.43±1038.33105.461a/81.548b/30.486cF 42.147P 0.000

注：與普通組比較，aP<0.05；與重癥組比較，bP<0.05；與危重癥組比較，cP<0.05。

2.3病例組急性期和恢復(fù)期與對照組血清腦利鈉肽水平的比較

在恢復(fù)期，病例組BNP水平較急性期明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

組別例數(shù)(n)BNPt病例組 急性期90309.47±54.76 恢復(fù)期9064.25±20.1822.425d/1.386e對照組3059.43±18.35F14.248P0.005

注：恢復(fù)期與急性期比較，dP<0.05；恢復(fù)期與對照組比較，eP>0.05。

2.4病例組急性期肌酸激酶同工酶水平與對照組比較

病例組急性期血清CK-MB水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

組別例數(shù)(n)CK-MB(急性期)病例組12036.59±12.37對照組3015.24±3.82t8.931P0.003

2.5病例組各組間肌酸激酶同工酶水平的比較

危重癥組、重癥組分別與普通組急性期CK-MB的水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，危重癥組CK-MB水平與重癥組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，死亡組急性期CK-MB水平較危重癥組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

組別例數(shù)(n)CK-MB(急性期)t普通組3021.04±7.09重癥組3022.39±8.971.702f危重癥組3023.41±10.292.132f/2.371g死亡組3067.78±20.3610.341f/9.632g/8.869hF13.226P0.000

注：與普通組比較，fP>0.05；與重癥組比較，gP<0.05；與危重癥組比較，hP<0.05。

2.6病例組急性期和恢復(fù)期與對照組肌酸激酶同工酶水平的比較

在恢復(fù)期，病例組CK-MB水平較急性期明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6　病例組急性期和恢復(fù)期與對照組CK-MB水平的比較結(jié)果

注：恢復(fù)期與急性期比較，iP<0.05；恢復(fù)期與對照組比較，jP>0.05。

3討論

HFMD是由多種腸道病毒感染引起的小兒常見傳染性疾病，其中柯薩奇病毒A16型(CA16)和腸道病毒71型(EV71)是HFMD的主要病原。HFMD一般癥狀輕微，預(yù)后良好，少數(shù)重癥者可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。個(gè)別重癥患兒病情發(fā)展快，可導(dǎo)致死亡。目前HFMD已成為嚴(yán)重威脅兒童身體健康和生命安全的主要疾病。但目前尚缺乏安全有效的治療方法，故早期識別病情，并給予及時(shí)有效的干預(yù)治療是降低病死率的關(guān)鍵。目前臨床上對HFMD病情進(jìn)展的監(jiān)控不完善，缺乏一種客觀可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提示病情的進(jìn)展，如果有方便的實(shí)驗(yàn)室檢查來監(jiān)控病情的變化，對病情的觀察是非常有利的。

3.1血清腦利鈉肽對手足口病病情變化的作用分析

BNP又稱B型利鈉肽(B-type Natriuretic Peptide),是繼心鈉肽(ANP)后利鈉肽系統(tǒng)的又一成員。BNP廣泛分布于腦、脊髓、心肺等組織，其中以心臟含量最高。腦內(nèi)以紋狀體、下丘腦及延髓含量最高。心臟內(nèi)BNP主要分布于左、右心房，心室的BNP含量不足心房的1/20，只有當(dāng)室壁張力升高時(shí)才迅速刺激BNP基因高表達(dá)，大量合成BNP分泌入血。BNP在人體內(nèi)具有重要的生理學(xué)作用[4]，它可以促進(jìn)鈉和尿液的排泄，具有較強(qiáng)的舒血管功能，可對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的縮血管功能起到對抗作用，是人體對抗容量負(fù)荷過重的一個(gè)重要內(nèi)分泌系統(tǒng)，是反應(yīng)心血管系統(tǒng)負(fù)荷的重要指標(biāo)。當(dāng)心功能障礙時(shí)，利鈉肽系統(tǒng)被激活，心室負(fù)荷增加時(shí)，BNP被釋放。BNP在成人心血管領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用。在小兒BNP的相關(guān)研究中，BNP是反映患兒心功能損害嚴(yán)重程度的敏感且特異性指標(biāo)[5]。也有研究表明，腦利鈉肽在腦血管疾病的病理生理過程中扮演著重要角色，BNP存在神經(jīng)源性分泌，正常情況下由于血-腦屏障的存在，神經(jīng)源性BNP不能分泌入血，但在腦缺血狀態(tài)[6]或腦炎時(shí)[1]，血-腦屏障通透性增加，腦組織釋放的多種成分可通過異常狀態(tài)的血-腦屏障入血，此時(shí)血中BNP也就包含有神經(jīng)源性BNP。

BNP主要由心室肌細(xì)胞分泌，室壁張力和心室負(fù)荷的增加是刺激BNP分泌的主要原因。危重癥HFMD累及腦干時(shí)，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙，出現(xiàn)“交感風(fēng)暴”，血中兒茶酚胺急劇增高，繼之全身血管收縮，大量血液回流到心臟，心室前負(fù)荷明顯增加，同時(shí)因?yàn)橥庵苎苁湛s，外周阻力增加，從而導(dǎo)致心室后負(fù)荷升高，客觀上危重癥HFMD就存在室壁張力和心室負(fù)荷的升高，進(jìn)而引起心室肌細(xì)胞對BNP分泌和釋放的增加。同時(shí)，重癥、危重癥出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)，血-腦脊液屏障通透性增加，腦組織釋放的BNP亦通過異常狀態(tài)的血-腦脊液屏障入血。一些臨床工作者發(fā)現(xiàn)HFMD患兒血清腦利鈉肽水平升高[1]。本研究顯示，HFMD重癥、危重癥患兒血清BNP水平在急性期較健康兒童明顯升高；同時(shí)，病情進(jìn)行性加重的患兒血清BNP水平升高更明顯，即危重癥患兒的BNP水平高于重癥患兒，這可能與危重癥患兒腦干受累，出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫，導(dǎo)致心室前后負(fù)荷增大，心室肌分泌BNP有關(guān)。在對死亡病例的監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，患兒的BNP水平持續(xù)增高，最后導(dǎo)致死亡；而隨著患兒病情的好轉(zhuǎn)，血清BNP逐漸下降至正常水平，即：HFMD患兒血清BNP水平在恢復(fù)期隨著病情的好轉(zhuǎn)呈逐漸下降的趨勢。因此，BNP水平越高腦功能受損越嚴(yán)重，死亡率亦高，它能判斷病情的嚴(yán)重程度及評估危重型患兒存亡狀況。BNP升高可以提示心室負(fù)荷、室壁張力增加，亦可提示腦功能受損，有著較高的靈敏性及特異性，對重癥HFMD危重程度能起到預(yù)警作用，臨床上應(yīng)給予充分認(rèn)識。

3.2血清肌酸激酶同工酶對手足口病病情變化的作用分析

CK-MB是心肌特異性同工酶，大量存在于心肌細(xì)胞中。正常情況下，人體血清CK-MB水平極低；當(dāng)病毒入侵心肌后,破壞心肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性,當(dāng)心肌細(xì)胞受到損傷時(shí),CK-MB大量釋放入血，導(dǎo)致血清CK-MB水平明顯升高，因此CK-MB對心肌損傷具有較高的靈敏度，常用于心肌炎、心肌梗死的輔助診斷和病情判斷。有報(bào)道認(rèn)為CK-MB可以用來判斷HFMD患兒心肌損害[2]。本研究中對HFMD患兒的CK-MB進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HFMD患兒CK-MB水平高于健康兒童，說明部分HFMD患兒具有心肌損傷，心肌酶呈不同程度升高，表明CK-MB可以作為判斷HFMD患兒是否存在心肌損害的依據(jù)之一，因此及時(shí)檢測心肌酶能盡早發(fā)現(xiàn)其心肌損傷情況，避免永久性心肌損傷。目前認(rèn)為腸道病毒在HFMD早期經(jīng)血液循環(huán)直接侵犯心肌而產(chǎn)生病理變化可能是HFMD心肌損害的發(fā)病機(jī)制，趙明奇等[7]的研究發(fā)現(xiàn)HFMD患兒體內(nèi)存在著體液和細(xì)胞免疫功能紊亂,推測心肌損害除病毒直接侵犯心肌外還存在免疫損傷,無論是何種發(fā)病機(jī)制,都可導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)酶的釋放增加。

有研究認(rèn)為心肌酶CK-MB含量高低與患兒病情輕重呈正比，CK-MB的升高與重癥病例的發(fā)生有明顯的相關(guān)性[8]，甚至認(rèn)為反映心肌損害的指標(biāo)血清CK-MB升高是危重型HFMD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。但韋丹等[10]對危重型HFMD死亡病例進(jìn)行尸檢時(shí)并未發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的損害。本研究發(fā)現(xiàn)HFMD患兒無論普通型、重癥還是危重癥均有不同程度的心肌損害，但3組患兒CK-MB的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即CK-MB與重癥傾向無明顯相關(guān)性，這與范麗娟等[11]的研究結(jié)果一致。有學(xué)者對HFMD合并心肺功能衰竭的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，均不包括心肌酶譜的異常[12]。本研究中，死亡組患兒血清CK-MB水平明顯升高，這是否與病情晚期多臟器功能衰竭有關(guān)，目前尚不清楚。目前對死亡患兒尸體解剖資料中，極少數(shù)心肌有輕微的炎癥改變[13]，大部分未發(fā)現(xiàn)心肌有炎癥或壞死性改變[14]。本研究中死亡患兒的血清CK-MB較高，但CK-MB與HFMD病情變化無明顯相關(guān)性，亦不是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

總之，在臨床實(shí)踐中早期發(fā)現(xiàn)、識別出導(dǎo)致HFMD死亡的危險(xiǎn)因素，并及時(shí)采取措施，是提高搶救成功率和降低病死率的關(guān)鍵。BNP代表了心臟標(biāo)志物檢測的一個(gè)新方向，BNP升高可以提示心室負(fù)荷及室壁張力增加，有著較高的靈敏性及特異性，對重癥HFMD危重程度能起到預(yù)警作用。隨著BNP持續(xù)升高，提示病情在持續(xù)加重，預(yù)后較差；其隨著病情好轉(zhuǎn)而降低。因此，血清BNP可作為判斷重癥HFMD患兒病情嚴(yán)重程度及危重型HFMD患兒存亡情況的有效指標(biāo)，值得在臨床上進(jìn)一步推廣。CK-MB只說明心肌細(xì)胞損傷，心肌損害發(fā)生率與病情嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性，它不是HFMD患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但早期檢測該酶活性，采取及時(shí)有效的治療措施,可防止永久性心肌損傷的發(fā)生。因此認(rèn)為，血清BNP增高可以作為HFMD重癥病例早期識別的一個(gè)危險(xiǎn)因素。對危重癥患兒，血清BNP和CK-MB兩者互補(bǔ)合并檢測可以提高對患兒存亡的評估。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：楊文方]

[收稿日期]2015-11-11

[基金項(xiàng)目]陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展資助項(xiàng)目(2011K12-82)；西安市科學(xué)技術(shù)局醫(yī)療衛(wèi)生研究資助項(xiàng)目(SF1208)；國家科技重大專項(xiàng)《病毒性傳染病病原譜流行規(guī)律及變異研究》資助項(xiàng)目(2013ZX10004202)

[作者簡介]張玉鳳(1983-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事兒童傳染病的研究。

[通訊作者]鄧慧玲，主任醫(yī)師。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.019

[中圖分類號]R725

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-5293(2016)04-0472-04

Relationship between brain natriuretic peptide and cardiac muscle enzyme CK-MB with hand, foot and mouth disease

ZHANG Yu-feng, DENG Hui-ling, FU Jia, ZHANG Yu, WANG Xiao-yan, XIE Yan, YUAN Juan, WANG Jun, XU Peng-fei

(Department of Infectious Disease, Xi’an Children’ Hospital, Shaanxi Xi’an 710003, China)

[Abstract]Objective To explore the clinical significance of brain natriuretic peptide (BNP) and creatine kinase isoenzyme (CK-MB) in the disease development of hand, foot and mouth disease (HFMD). Methods A total of 120 cases of HFMD children patients were included in case group and subdivided into four groups in accordance with the severity of disease. The four groups were death group, critical group, severe group, and common group. Each group included 30 patients. At the same time, another 30 healthy children were recruited in control group. For patients in each group, their serum BNP and CK-MB levels in acute phase and recovery phase were measured and analyzed. Results As for the case group, the level of serum BNP in the acute phase was significantly higher than that of the control group (t=27.549, P<0.05). The level of serum BNP level in the acute phase of the severe group, critical group and death group was significantly higher than that of common group (F=42.147, P<0.05). Compared with the situation in the acute phase, patients in the case group witnessed obvious decrease in BNP level in the recovery phase (t=22.425, P<0.05). When compared with the control group, the difference was of no statistical significance (t=1.386, P>0.05). The level of CK-MB in acute phase was significantly higher in the case group than in the control group (t=8.931, P<0.05). Patients in death group had significantly higher levels of CK-MB than those in critical group, severe group and common group (F=13.226, P<0.05). Compared with the situation in the acute phase, patients in the case group experienced a dramatic decrease in CK-MB levels in the recovery phase (t=7.389, P<0.05). When compared with the control group, the difference was of no statistical significance (t=1.005, P>0.05).Conclusion The serum BNP level in children with HFMD is closely related to their disease development, and it can serve as an effective indicator in the determination of the severity of disease of critical children patients with HFMD. Thus, it is worth of promotion in clinics. The CK-MB level cannot be used to predict the disease development of critical HFMD patients. However, the combined detection of serum BNP and CK-MB levels can improve the evaluation of the survival rate of HFMD patients.

[Key words]brain natriuretic peptide (BNP); creatine kinase isoenzyme (CK-MB); early warning indicator; hand, foot and mouth disease (HFMD)