方繩權(quán) 陳海燕 高 敏 熊世祿 張慧峰 楊潤峰
1.湖北省腫瘤醫(yī)院婦瘤科,湖北武漢 430079;2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院放化療科,湖北武漢 430071
宮頸癌術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療的效果
方繩權(quán)1陳海燕1高敏2熊世祿1張慧峰1楊潤峰1
1.湖北省腫瘤醫(yī)院婦瘤科,湖北武漢430079;2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院放化療科,湖北武漢430071
目的探討調(diào)強(qiáng)放射治療在宮頸癌術(shù)后補(bǔ)充治療中的效果。 方法選擇2012年2月~2013年4月湖北省腫瘤醫(yī)院及武漢大學(xué)中南醫(yī)院治療的因?qū)m頸癌術(shù)后有高危因素而需要補(bǔ)充治療的82例患者進(jìn)行前瞻性對比研究,隨機(jī)將其分為兩組,對照組(普通放射治療組)42例,實(shí)驗(yàn)組(調(diào)強(qiáng)放射治療組)40例。調(diào)強(qiáng)放射治療具體方法:處方劑量95%計(jì)劃靶體積≥45 Gy,每日1次,1.8 Gy/次,每周5次,共25次;普通放射治療方法:等中心照射,處方總劑量(DT)45 Gy,每日1次,1.8 Gy/次,每周5次,共25次。陰道殘端高劑量率內(nèi)照射,參考點(diǎn)位于陰道黏膜下0.5 cm,駐留1.5 cm,3 Gy/次,每周2次(或者陰道黏膜下0.5 cm,駐留1.5 cm,7 Gy/次,每周1次),DT 21 Gy。放療期間同步化療,化療方案為順鉑(40 mg/m2),每周1次,共5~6個(gè)周期。治療結(jié)束后對患者進(jìn)行隨訪,觀察患者的無瘤生存率、生存率,及治療后近、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。結(jié)果所有患者均順利完成放療,1年隨訪率為100%。實(shí)驗(yàn)組1年無瘤生存率為92.5%,對照組1年無瘤生存率為90.5%,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組1年生存率均為100%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。治療后近期不良反應(yīng):實(shí)驗(yàn)組骨髓抑制 (55.0%)、腸道反應(yīng)(47.5%)、泌尿系反應(yīng)(27.5%)發(fā)生率均低于對照組(90.5%、81.0%、54.8%),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。治療后晚期不良反應(yīng):實(shí)驗(yàn)組腸道反應(yīng)(17.5%)、泌尿系反應(yīng)(5.0%)發(fā)生率均低于對照組(57.1%、52.4%),差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01)。 結(jié)論調(diào)強(qiáng)放射治療應(yīng)用于宮頸癌術(shù)后放療較傳統(tǒng)普通放療具有一定優(yōu)勢,通過較精確照射局部靶區(qū),能夠有效保護(hù)危及器官的同時(shí),還能有效減少放射損傷,進(jìn)而提高患者生存質(zhì)量,具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用和推廣價(jià)值。
宮頸腫瘤;同期放化療;調(diào)強(qiáng)放射治療;術(shù)后放療
[Abstract]Objective To study the effect of intensity-modu1ated radiation therapy(IMRT)for patients with cervica1 cancer after surgery.Methods From February 2012 to Apri1 2013,a tota1 of 82 patients with adverse factors need rep1acement therapy after cervica1 cancer surgery were se1ected for prospective comparative study,and they were divided into IMRT group(40 cases)and routine radiotherapy group(conventiona1 group,42 cases)random1y.Concrete method of IMRT∶the 95%of p1anning target vo1ume≥45 Gy,once-dai1y,1.8 Gy/fraction,5 times/week,25 fractions in tota1;routine radiotherapy∶isocenter irradiation,with the tota1 dose of 45 Gy,once-dai1y,1.8 Gy/fraction,5 times/week,25 fractions in tota1.High dose rate brachytherapy in vagina1 stump∶the reference point was 1ocated at the vagina1 mucosa 0.5 cm,resident 1.5 cm,3 Gy/fraction,and 2 times/week(or vagina1 submucosa1 0.5 cm,7 Gy/fraction,1 times/week),the tota1 dose of 21 Gy.Concurrent chemotherapy during radiotherapied,chemotherapy with cisp1atin was given by intravenous drip once a week,with the dose of 40 mg/m2body surface area for 5-6 weeks.A11 the patients were fo11owedup,rate of disease-free surviva1,surviva1,and the near and future adverse reactions after treatment were observed.Results A11 patients were successfu11y comp1etes radiotherapy,rate of one-year fo11ow-up was 100%.Rate of the one-year surviva1 in the IMRT group was 92.5%,and rate of the one-year surviva1 in the contro1 group was 90.5%,there was no significant difference between two groups(P>0.05);rate of one-year surviva1 in two groups was 100%,there was no significant difference(P>0.05).Recentadverse reactions after treatment∶the incidence of bone marrow inhibition(55.0%),gut reaction(47.5%),urinary tract (27.5%)were 1ower than those of the contro1 group(90.5%,81.0%,54.8%),the differences were statistica11y significant (P<0.05 or P<0.01).Late adverse reactions after treatment∶the incidence of gut reaction(17.5%),urinary tract(5.0%)rates were 1ower than those of the contro1 group(57.1%,52.4%),the differences were statistica11y significant(P<0.01). Conclusion IMRT has certain advantages in radiotherapy after cervica1 cancer surgery compared with the traditiona1 genera1 radiotherapy,can effective1y protect endanger organs,and reduce the radiation injury at the same time through the 1oca1 target,then improve the qua1ity of surviva1,with strong c1inica1 app1ication and popu1arization va1ue.
[Key words]Cervica1 cancer;Concurrent radiochemotherapy;Intensity-modu1ated radiation therapy;Postoperative radiotherapy
宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤,放射治療在宮頸癌的治療中占有重要地位,早期宮頸癌單純根治性手術(shù)與單純根治性放療兩者治療效果相當(dāng)。對于早期宮頸癌術(shù)后具有高危因素即不良預(yù)后因素的患者,如局部腫瘤直接>4 cm、淋巴管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、特殊病理類型、浸肌深度、陰道殘端殘留等,仍然需要術(shù)后進(jìn)行輔助治療(放療和/或放化療),這樣可以降低患者的局部復(fù)發(fā)率,改善患者生存[1-2]。但放療也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)并發(fā)癥,特別是泌尿系統(tǒng)和消化道并發(fā)癥持續(xù)時(shí)問長,治療相對棘手,從而導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低。調(diào)強(qiáng)放療(intensity modu1ation radiation therapy,IMRT)技術(shù)應(yīng)用于宮頸癌治療,能夠改善靶區(qū)和正常組織的受照劑量關(guān)系,進(jìn)而使降低放療并發(fā)癥成為可能。本研究前瞻性對比研究調(diào)強(qiáng)放療組和常規(guī)前后兩野照射患者近期不良反應(yīng)率和復(fù)發(fā)率,探討調(diào)強(qiáng)放療在宮頸癌治療中的應(yīng)用。
1.1一般資料
2012年2月~2013年4月湖北省腫瘤醫(yī)院及武漢大學(xué)中南醫(yī)院收住院治療的82例早期宮頸癌術(shù)后具有高危因素需要輔助治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理確診為宮頸癌且已行宮頸癌根治術(shù)的患者;術(shù)后補(bǔ)充放療的患者;無聽力或溝通障礙的患者;同意參予本研究的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):有智力或認(rèn)知障礙的患者;精神疾病患者;伴有合并癥者根據(jù)國際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn),82例患者為Ⅰb~Ⅱa期,年齡27~63歲,平均(40.8±6.9)歲。所有病例均行廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù),其中宮頸鱗狀細(xì)胞癌Ⅰ級(jí)11例,Ⅱ級(jí)40例,Ⅲ級(jí)14例;宮頸腺癌14例,腺鱗癌3例。術(shù)前治療情況:對于巨塊型宮頸癌(直徑>4 cm)先行靜脈新輔助化療順鉑聯(lián)合紫杉醇治療1~2個(gè)療程,待局部腫瘤縮小后再行手術(shù)治療者36例。將患者隨機(jī)分為兩組,其中調(diào)強(qiáng)放射治療組(實(shí)驗(yàn)組)40例,普通放射治療組(對照組)42例。兩組年齡、病理類型、髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)前化療比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。
表1 兩組患者一般資料比較情況(例)
1.2治療方法
1.2.1普通放射治療 普通放射治療均采用等中心照射,直線加速器6MV-X線,進(jìn)行全盆腔放射治療,分為前、后野組成,下界為閉孔下緣,上界為第4腰椎下緣至第5腰椎上緣之間,兩側(cè)為真骨盆最寬處外1.5~2.0 cm。照射處方總劑量(DT)為45 Gy,1.8 Gy/次,每日1次,5次/周,共25次。其中病理證實(shí)髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需同時(shí)照射腹主動(dòng)脈旁淋巴引流區(qū)(擴(kuò)大野),給予處方劑量DT 39.60 Gy,每日1次,1.8 Gy/次,每周5次,共22次。
1.2.2調(diào)強(qiáng)放射治療患者平臥位,雙手抱頭,用真空墊固定下腹部、盆腔、股骨上部,以盡量減少每日擺位誤差。定位之前患者膀胱要求適當(dāng)充盈,排空直腸。然后用CT模擬機(jī)增強(qiáng)來掃描定位,掃描之前2 h服用造影劑,掃描的范圍從隔頂直至坐骨結(jié)節(jié)下緣下5 cm,層厚5 mm。CTV包括陰道殘端、上段陰道、宮旁,及相應(yīng)淋巴結(jié)引流區(qū)(閉孔、骶前、髂內(nèi)外、髂總淋巴結(jié)),其中病理證實(shí)髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需同時(shí)照射腹主動(dòng)脈旁淋巴引流區(qū)(擴(kuò)大野);與此同時(shí)需要勾畫出包括脊髓、腎臟、小腸、結(jié)腸、直腸、膀胱、盆骨,及股骨頭等危及器官(OAR),擴(kuò)大野調(diào)強(qiáng)放療中需在上述危及器官基礎(chǔ)上再勾畫肝臟。放療計(jì)劃的制訂與優(yōu)化、放療計(jì)劃的驗(yàn)證與實(shí)施等步驟,均由放射物理室及臨床醫(yī)師共同完成并實(shí)施照射治療。治療均采用6MV-X線直線加速器7~9個(gè)等角度共面射野,處方劑量95% PTV≥45 Gy,1.8 Gy/次,每日1次,每周照射5次,共計(jì)25次,靶區(qū)的最大劑量不超過處方劑量的10%,最低劑量不低于處方劑量的10%。對危及器官的劑量控制為:膀胱V40<50%,直腸V40<50%,結(jié)腸V40<50%,小腸V40<50%、最大劑量50 Gy,腎臟V20<20%,股骨頭V50<5%,脊髓最大劑量<40 Gy,OAR最大劑量均不超過處方劑量。
1.2.3腔內(nèi)治療所有入組患者治療中后期均采用陰道雙球施源器行陰道殘端高劑量率內(nèi)照射,參考點(diǎn)位于陰道黏膜下0.5 cm,駐留1.5 cm,3 Gy/次,每周2次(或者陰道黏膜下0.5 cm,駐留1.5 cm,7 Gy/次,每周1次),DT 21 Gy,腔內(nèi)治療當(dāng)天不行體外放療。
1.2.4同期化療方案 兩組患者在放療期間均進(jìn)行同步化療,化療的方案為順鉑(40 mg/m2)(南京制藥廠有限公司,批號(hào):20110911),每周1次,共5~6個(gè)周期。
1.3觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
參考RTOG急性放射損傷及急性放射反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)(RTOG/EORTC)晚期放射損傷分級(jí)方案,主要觀察泌尿系反應(yīng)(放射性膀胱炎)、血像變化、腸道反應(yīng)(放射性腸炎)。定期進(jìn)行血SCC、胸片、盆腹腔超聲、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、液基薄層細(xì)胞(TCT)和婦科檢查,如發(fā)現(xiàn)SCC升高或超聲發(fā)現(xiàn)異常,則進(jìn)一步行MR或CT或PET-CT等檢查,如發(fā)現(xiàn)HPV、TCT異常則進(jìn)一步行陰道鏡檢查。若SCC升高并且影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤和/或病理證實(shí)則考慮診斷為復(fù)發(fā)。
1.4隨診方法
治療期間每周對患者的胃腸道及泌尿系不良反應(yīng)進(jìn)行檢測,并定期進(jìn)行血常規(guī)復(fù)查。放療結(jié)束后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次,通過查詢門診復(fù)查記錄及電話隨診獲得患者放療后慢性不良反應(yīng)。
1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示,組間比較采用X2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1隨訪結(jié)果
所有入組患者均順利完成放療,隨訪截至2014年6月,所有患者隨訪至少1年,1年隨訪率為100%。實(shí)驗(yàn)組3例治療結(jié)束1年內(nèi)復(fù)發(fā),均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(2例肺轉(zhuǎn)移,1例肝轉(zhuǎn)移),對照組4例治療結(jié)束1年內(nèi)復(fù)發(fā),其中3例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(1例肺轉(zhuǎn)移,1例肝轉(zhuǎn)移,1例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移),1例中心性復(fù)發(fā)(陰道復(fù)發(fā))。實(shí)驗(yàn)組1年無瘤生存率為92.5%,對照組1年無瘤生存率為90.5%,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組1年生存率均為100%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.2不良反應(yīng)
治療后的近期不良反應(yīng)中,實(shí)驗(yàn)組骨髓抑制、腸道反應(yīng)、泌尿系反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表2。治療后的晚期不良反應(yīng)中,實(shí)驗(yàn)組腸道反應(yīng)、泌尿系反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組,差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表3。
表2 兩組近期不良反應(yīng)比較[n(%)]
表3 兩組晚期不良反應(yīng)比較[n(%)]
宮頸癌根治術(shù)后的患者,對于有不良預(yù)后因素的術(shù)后補(bǔ)充放療可降低復(fù)發(fā),改善預(yù)后、療效是肯定的。然而補(bǔ)充放療正常組織不可避兔會(huì)受到射線照射,如果正常組織受照劑量大,必然會(huì)造成功能改變,甚至?xí)l(fā)生器質(zhì)性改變,即引起一系列病理改變,具有長期性、反復(fù)性的特點(diǎn)。有報(bào)道表示在照射劑量45~50 Gy的常規(guī)照射中,嚴(yán)重的小腸遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)5%~15%,在采用更高的照射劑量或者患者消瘦、或者有盆腔感染等病史時(shí),放射損傷的發(fā)生率更高[3-4]。而且手術(shù)所導(dǎo)致的解剖改變、腸道粘連等限制了放療的劑量,從而增加了腸道并發(fā)癥的發(fā)生率[1,5-6]。膀胱、直腸是盆腔內(nèi)位置相對固定的器官,也是盆腔放射治療時(shí)受影響最大的組織,尤其是在普通全盆腔放射治療中,幾乎所有的膀胱和直腸均受到處方劑量的照射。
目前,宮頸癌發(fā)病趨向于年輕化且治療后生存期較前延長,這使得我們將患者治療后生活質(zhì)量的評估作為評價(jià)治療方法優(yōu)劣的重要條件之一[7]。近年來,由于影像技術(shù)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展,關(guān)于調(diào)強(qiáng)放療在宮頸癌治療中應(yīng)用的研究逐漸增多。既往較多研究已顯示出宮頸癌術(shù)后全盆腔調(diào)強(qiáng)放療的劑量學(xué)優(yōu)勢:調(diào)強(qiáng)放療可減少小腸、直腸、膀胱、骨髓的受照劑量[8-13];臨床療效上,與常規(guī)放療相比減少了急性胃腸道、泌尿系,及血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率[1,8,12-14]。但既往不少研究隨訪時(shí)間較短、病例數(shù)較少,且大多為回顧性分析,特別是國內(nèi)更是鮮見前瞻性研究報(bào)道。
本研究前瞻性對比研究了82例術(shù)后具有不良因素需要補(bǔ)充放療的宮頸癌患者,將患者隨機(jī)分為兩組,即普通放射治療組(對照組)、調(diào)強(qiáng)放射治療組(實(shí)驗(yàn)組)。實(shí)驗(yàn)組1年無瘤生存率為92.5%,對照組1年無瘤生存率為90.5%,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組1年生存率均為100%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與既往研究結(jié)果相似[13]。
本研究重點(diǎn)觀察了兩組患者治療后的近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)治療后的近期不良反應(yīng)中:骨髓抑制在實(shí)驗(yàn)組22例(55.0%),對照組38例(90.5%),兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);腸道反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)組19例(47.5%),對照組34例(81.0%),兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);實(shí)驗(yàn)組泌尿系反應(yīng)、腸道反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果提示,調(diào)強(qiáng)放療能明顯降低骨髓抑制、腸道、泌尿系近期及晚期不良反應(yīng)發(fā)生率。Van de Bunt等[15]對14例首次治療的宮頸癌患者采用調(diào)強(qiáng)放療,該研究顯示調(diào)強(qiáng)放療可以明顯減低患者直腸、小腸、膀胱等正常器官的受照體積和劑量。Me11等[16]在37例宮頸癌患者接受調(diào)強(qiáng)放療及同時(shí)進(jìn)行順鉑周療的同步放化療的臨床治療中發(fā)現(xiàn),接受>20 Gy劑量照射的骨盆體積是預(yù)測血液毒性的顯著影響因素,當(dāng)骨盆V20>75%時(shí),Ⅱ級(jí)以上的血液毒副作用會(huì)明顯增加。該研究中兩組患者均采用同步放化療,治療期間兩組患者均有一定程度的骨髓抑制,但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,對癥治療后緩解,沒有患者因骨髓抑制影響治療進(jìn)程,但是常規(guī)照射組與調(diào)強(qiáng)治療組Ⅲ度骨髓抑制發(fā)生率分別為16.7%與4.8%,常規(guī)照射治療組發(fā)生率顯著增高。
Warren等[17]應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù),在劑量≤45 Gy、照射25次時(shí),與傳統(tǒng)放療技術(shù)(2、4個(gè)野)比較,明顯降低了膀胱、小腸和直腸的受照劑量。Mundt等[8]對40例接受調(diào)強(qiáng)放療治療與35例接受傳統(tǒng)放射治療的宮頸癌患者的急性腸道毒性反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行了對比研究。兩組患者處方劑量均為45 Gy,分次劑量均為1.8 Gy/d。治療中,并將急性腸道反應(yīng)分為4個(gè)不同等級(jí)。無是0級(jí);輕微,無需治療是1級(jí);中度,需藥物治療是2級(jí);重度,需藥物治療并中斷或停止放療是3級(jí)。Mundt等[8]發(fā)現(xiàn)接受調(diào)強(qiáng)放療的患者中,PTV受量平均為98.1%達(dá)到處方劑量,甚至其中PTV中受量為110%處方劑量的區(qū)域占9.8%,115%處方劑量區(qū)域占0.2%,但是調(diào)強(qiáng)放療治療組沒有患者發(fā)生3級(jí)毒性反應(yīng),2級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率僅為60%,而對照組2級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率僅為90%,兩組患者不需要使用止瀉藥物治療的比例分別為75%、34%。此外Mundt等[18]將36例接受調(diào)強(qiáng)放療治療的患者與30例接受傳統(tǒng)放射治療患者進(jìn)行遠(yuǎn)期消化道并發(fā)癥進(jìn)行對比分析后發(fā)現(xiàn),兩組患者晚期胃腸道毒副作用發(fā)生率分別為11.1%及50.0%(P=0.001),其中接受調(diào)強(qiáng)放療患者的1、2、3級(jí)晚期腸道毒副作用發(fā)生率分別為8.3%、2.8%及0%,普通組患者的1、2、3級(jí)晚期腸道毒副作用發(fā)生率則分別為30.0%、16.7%及3.3%。
綜上所述,調(diào)強(qiáng)放療應(yīng)用于宮頸癌術(shù)后放療具有傳統(tǒng)普通放療不可比擬的優(yōu)勢,通過較精確照射局部靶區(qū),能夠有效保護(hù)危及器官的同時(shí),還能有效減少放射損傷,進(jìn)而提高患者生存質(zhì)量,具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用和推廣價(jià)值。
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Clinical study of intensity-modulated radition therapy for patients with cervical cancer after surgery
FANG Shengquan1CHEN Haiyan1GAO Min2XIONG Shilu1ZHANG Huifeng1YANG Runfeng1
1.Department of Gynaeco1ogica1 Onco1ogy,Hubei Provincia1 Cancer Hospita1,Hubei Province,Wuhan430079,China;2.Department of Radiation and Chemotherapy,Zhongnan Hospita1 of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan430071,China
R737.33
A
1673-7210(2016)04(c)-0104-05
湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(ZRY1445)。
方繩權(quán)(1975.3-),男,碩士,武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院2012級(jí)腫瘤學(xué)專業(yè)在讀博士研究生;研究方向:婦科腫瘤。
高敏(1977.3-),女,博士,主要從事惡性腫瘤放化療的基礎(chǔ)及臨床研究。
2016-01-16本文編輯:任 念)