含硼替佐米的不同聯(lián)合化療方案治療初診多發(fā)性骨髓瘤的效果比較

王珂　張中冕　?？?/p>

(1鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科　河南 鄭州　450000； 2.河南省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科　河南 鄭州　450000)

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含硼替佐米的不同聯(lián)合化療方案治療初診多發(fā)性骨髓瘤的效果比較

王珂1張中冕1牛俊偉2

(1鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科河南 鄭州450000； 2.河南省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科河南 鄭州450000)

【摘要】目的探討含硼替佐米的3種不同聯(lián)合化療方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床療效及不良反應(yīng)。方法選取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科和河南省人民醫(yī)院血液內(nèi)科2010年1月至2015年6月收治的69例初治MM患者，依據(jù)治療方案分為BADT組(硼替佐米+阿霉素+地塞米松+沙利度胺)、BCD組(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)及BD組(硼替佐米+地塞米松)，分析3組的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果BADT組、BCD組和BD組有效率分別為86.8%，73.3和54.7%，緩解率分別為34.7%，33.3%和9.6%，BADT組和BCD組有效率和緩解率較BD組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。BADT組神經(jīng)毒性發(fā)生率(21.7%)高于BCD組(6.6%)及BD組(9.6%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論BADT和BCD方案治療MM療效優(yōu)于BD方案，特別是對于初治患者，能明顯提高緩解率，但治療過程中應(yīng)注意硼替佐米的神經(jīng)毒性等毒副作用，必要時應(yīng)減量應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；化療

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，其特征為骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其輕鏈引起靶器官損害，臨床表現(xiàn)主要以骨痛、貧血、感染、腎功能不全為主。近年來，隨著新型靶向藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米的廣泛應(yīng)用，臨床療效較傳統(tǒng)化療方案明顯提高[1-2]，但同時也存在周圍神經(jīng)病變、并發(fā)帶狀皰疹等不良反應(yīng)[3]。本文回顧性分析比較3種含硼替佐米的聯(lián)合化療方案治療初診MM的療效及不良反應(yīng)，旨在為MM治療方案的選擇提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科和河南省人民醫(yī)院血液科2010年1月至2015年6月接受以含硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療且療程≥4個周期的69例初診MM患者為研究對象，其中男35例，女34例。MM診斷、分期以及療效判斷均參照文獻(xiàn)[4]標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)治療方案將患者分為BADT組(23例)、BCD組(15例)和BD組(31例)。

1.2化療方案①BADT方案組：硼替佐米(Ben Venue Laboratories Inc，國藥準(zhǔn)字J201018)1～1.3 mg/(m2·d)靜脈推注，d1、d4、d8、d11；阿霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，浙20000291)20 mg/(m2·d)靜脈點(diǎn)滴，d1、d4、d8、d11；地塞米松(哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021681)20 mg/d靜脈點(diǎn)滴，d1～2、d4～5，d8～9、d11～12；沙利度胺(常州制藥廠有限公司，蘇20110138)100 mg 每晚持續(xù)口服。②BCD方案組：硼替佐米1～1.3mg/(m2·d)靜脈推注，d1、d4、d8、d11；環(huán)磷酰胺(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，浙20000291)400 mg/ (m2·d)靜脈點(diǎn)滴，d1、d4、d8、d11；地塞米松20 mg/d靜脈點(diǎn)滴，d1～2、d4～5，d8～9、d11～12。③BD組：硼替佐米1～1.3 mg/(m2·d)靜脈推注，d1、d4、d8、d11；地塞米松20 mg/d靜脈點(diǎn)滴，d1～2、d4～5，d8～9、d11～12。3組患者于化療結(jié)束后均給予沙利度胺100 mg/d口服進(jìn)行維持治療，同時給予阿司匹林腸溶片口服預(yù)防血栓形成。若化療過程中出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)時，推遲甚至停止化療。

1.3療效及不良反應(yīng)評估3組患者完成2～4個療程化療后進(jìn)行療效評估，按照國際骨髓瘤工作組(IMWG)療效標(biāo)準(zhǔn)[4]作為統(tǒng)一評估標(biāo)準(zhǔn)，分為嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，將sCR和CR統(tǒng)稱為CR，VGPR和PR統(tǒng)稱為PR，達(dá)sCR、CR、VGPR和PR者統(tǒng)稱治療有效(ORR)。不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥腫瘤研究所常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)3.0版[5]判定。每天詳細(xì)觀察并記錄相關(guān)臨床癥狀，如頭暈、乏力、惡心、嘔吐、四肢麻木及水腫等。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定性資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或 Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般臨床特征3組含硼替佐米聯(lián)合化療方案的臨床資料詳見表1。三組患者在年齡、性別、M蛋白類型、分期、血清鈣、血紅蛋白、清蛋白、C-反應(yīng)蛋白等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。截止至隨訪末或終止隨訪，BADT方案組復(fù)發(fā)或進(jìn)展1例，死亡0例，移植3例，1例因嚴(yán)重神經(jīng)毒性終止治療；BCD組復(fù)發(fā)或進(jìn)展2例，死亡2例；BD組進(jìn)展或復(fù)發(fā)4例，死亡3例，移植3例。

2.2治療效果3組治療效果見表2。BADT組及BCD組CR率及ORR率高于BD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，3組PR率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。ISS分期與療效的相關(guān)性分析顯示，3組患者ISS分期高危與否與療效無關(guān)(P=0.247，0.371，0.549)。

表1　3組MM患者臨床資料比較

注：D-S分期即Durie-Salmon分期；ISS分期為國際分期系統(tǒng)。

表2　3組MM患者療效比較 [n(%)]

2.3不良反應(yīng)BADT組患者周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為21.7%，高于BCD組及BD組的6.6%和9.6%(表3)，其他不良反應(yīng)如肺部感染、血細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、帶狀皰疹的發(fā)生率低，且不良反應(yīng)均可控，給予加強(qiáng)對癥支持治療后癥狀可緩解，無因不良反應(yīng)停藥者，3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3　3組MM患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3討論

MM是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，至今仍被視為不可治愈的疾病。由于MM患者發(fā)病年齡偏大，往往失去進(jìn)行造血干細(xì)胞移植這唯一可能治愈的機(jī)會，大多數(shù)患者的治療仍以化療為主[6]。MP、VAD方案曾經(jīng)是治療MM的經(jīng)典方案，雖然可取得50%～60%的反應(yīng)率，但其完全緩解率不足10%，且該治療方式起效較慢，患者的中位生存時間僅為3～4 a[7]。近年來蛋白酶體受體抑制劑硼替佐米已成為治療MM的一線藥物，硼替佐米是一種新型的靶向治療藥物和可逆性的蛋白酶體抑制劑，主要作用于泛素和蛋白酶體信號通路，可選擇性地和蛋白酶活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，使泛素化的蛋白質(zhì)不被降解來進(jìn)行抗腫瘤，同時硼替佐米通過穩(wěn)定IκB來抑制NF-κB的活性，抑制NF-κB信號通路，使細(xì)胞增殖相關(guān)基因受到抑制，最終使骨髓瘤細(xì)胞區(qū)域凋亡[8]。多項(xiàng)研究顯示，單藥硼替佐米治療初診MM有效率約為40%[9]，硼替佐米與多種化療藥物聯(lián)合使用具有較好的協(xié)同效應(yīng)，顯示出更高的有效率。Harousseau 等[10]采用BD方案治療48例初治MM患者，總有效率為66%，CR率為21%，同時證明硼替佐米與地塞米松聯(lián)合有協(xié)同作用，目前BD方案已成為為治療MM的一線方案，雖然BD方案治療MM具有良好效果，但本研究發(fā)現(xiàn)仍有部分患者對該方案原發(fā)耐藥或療效欠佳?；诖?，本研究在BD方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用沙利度胺、表阿霉素、環(huán)磷酰胺等藥物組成的BADT、BCD方案以觀察其臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，BADT、BCD、BD方案治療組治療后有效率分別為86.8%、73.3和54.7%，緩解率分別為34.7%、33.3%和9.6%，BADT及BCD方案較BD方案顯示出更好的緩解率及有效率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其療效與文獻(xiàn)[9]報道相符，顯示硼替佐米對初治MM具有良好的反應(yīng)性，同時聯(lián)合用藥可提高其療效，且隨著聯(lián)合用藥藥物種類的增加，有效率呈升高趨勢。Bensinger等[11]研究亦顯示，硼替佐米與地塞米松、沙利度胺、表阿霉素等多種細(xì)胞毒藥物聯(lián)用可增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷性，提高療效。硼替佐米還具有快速起效的特點(diǎn)，大部分MM患者在1～2個療程后即可觀察到治療反應(yīng)，臨床癥狀明顯改善，部分患者在2個療程后可達(dá)到CR，本研究的臨床觀察結(jié)果與之相符。

Bringhen等[12]研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米不良反應(yīng)主要包括周圍神經(jīng)病變、感染、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)等，大多數(shù)不良反應(yīng)癥狀經(jīng)調(diào)整用藥及對癥治療后均可逐漸消退。本研究中BADT組神經(jīng)毒性發(fā)生率(21.7%)明顯高于BCD組及BD組，給予Ⅰ～Ⅱ度周圍神經(jīng)病變營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療后臨床癥狀均改善，出現(xiàn)Ⅲ度以上神經(jīng)不良反應(yīng)時需調(diào)整劑量或給藥方式，甚至停藥。另外，硼替佐米、大劑量激素運(yùn)用可降低機(jī)體免疫力，增加細(xì)菌及病毒感染機(jī)會，如呼吸道感染、帶狀皰疹病毒感染等。本研究中3組方案中均出現(xiàn)肺部感染及帶狀皰疹病毒感染，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)治療后感染均好轉(zhuǎn)。本研究中3組治療方案血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較低且可控。但因本研究的病例數(shù)偏少，隨訪的時間較短，主要觀察指標(biāo)是近期的臨床療效，對于長期療效及遠(yuǎn)期的毒副作用缺乏相關(guān)臨床資料，需多中心大宗病例的臨床研究觀察和長期隨訪。

綜上所述，硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案治療初診MM患者具有較好的臨床療效，且不良反應(yīng)多能耐受，具有較好的安全性。尤其是BADT及BCD方案治療初診MM能獲得更好的緩解率及反應(yīng)率，使MM患者受益。但BADT方案周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率要高于BCD及BD方案。故治療過程中應(yīng)密切觀察，必要時調(diào)整治療方案。

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通訊作者：張中冕，E-mail：13613835778@163.com。

【中圖分類號】R 733.3

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.025

(收稿日期：2015-01-15)