骨丟失：航天員的風險之首

許多證據表明，在太空生活一個月，航天員所損失的骨質，相當于患骨質疏松的老年婦女在地面一年損失的骨質。這種骨質疏松一旦形成，即使回到地面的重力環(huán)境后也難以逆轉。最近中國科學家李英賢從微小RNA入手，揭開了“空間骨丟失”的成因。

南方周末特約撰 張淼

2016年7月9日，天宮二號空間實驗室安全運抵酒泉衛(wèi)星發(fā)射中心載人航天發(fā)射場，開展發(fā)射場區(qū)總裝和測試工作，神舟十一號載人航天任務即將實施。

不久，神舟十一號飛船將搭載兩名男航天員在軌駐留30天。從航天醫(yī)學的角度來看，30天里，航天員面臨最大的敵人便是“空間骨丟失”，隨著身體中的骨質大量脫鈣并經腎臟排出體外，骨質疏松發(fā)生了。

多年來，航天醫(yī)學專家一直在尋求“空間骨丟失”的形成機理，以及解決方案。最近，來自中國航天員中心航天醫(yī)學基礎與應用國家重點實驗室的李英賢團隊，以微小RNA為視角，找到了“空間骨丟失”的成因。實驗表明，微重力環(huán)境對“成骨細胞”特定基因和蛋白表達有抑制作用，使“成骨細胞”的活性受到抑制，最終發(fā)展為空間骨丟失。

微重力下的問題

當航天器在太空中飛行時，只受到地球、月球、行星、太陽等天體的引力作用以及微小的空氣阻力作用，外力引起的加速度僅為地面上重力加速度的十萬分之一至萬分之一。因此，太空環(huán)境被稱為“微重力”。

“微重力”是一個讓科學家喜憂參半的環(huán)境。

許多在地面上因為重力的原因無法進行的實驗，微重力環(huán)境帶來了福音。2011年11月，中國“神舟八號”飛船攜帶了中德兩國合作的通用生物培養(yǎng)箱上天。中科院生物物理所研究員倉懷興團隊精心培養(yǎng)了14種大分子蛋白質晶體。培養(yǎng)箱返回時，研究人員看到，經過12天太空運行，這些蛋白質晶體生長規(guī)整。倉懷興則把令人滿意的實驗結果歸結為微重力的貢獻。

物理學家也在尋求微重力。今年4月，中國微重力衛(wèi)星“實踐十號”成功升空，旨在利用太空中的微重力環(huán)境進行科學實驗。中科院物理所厚美瑛研究組則在這顆衛(wèi)星上開展了世界上首次在微重力環(huán)境下系統(tǒng)進行的顆粒分倉聚集實驗。厚美瑛表示，4月6日至4月25日“實踐十號”在軌運行期間，研究人員曾6次從科學衛(wèi)星上獲取科學數(shù)據。

對微重力環(huán)境感到擔憂的，恐怕只有航天醫(yī)學專家。

在人類有能力長時間駐留太空之前，重力都被認為是一種理所當然的存在。1961年4月，前蘇聯(lián)宇航員尤里·加加林乘坐“東方號”飛船進入了人造地球衛(wèi)星軌道，成為人類進入太空第一人，標志著人類宇航時代的開始。因為飛行時間只有108分鐘，除了親身體驗身體變輕、周圍物體都漂浮起來之外，加加林和當時的航天醫(yī)學家并沒有特別明顯地察覺到微重力對健康的影響。

不久后發(fā)射的“東方號”2號、3號則有機會在太空飛行更長的時間。季托夫、尼古拉耶夫分別在25個小時和94個小時的太空飛行中，幫助研究人員取得了一項重大發(fā)現(xiàn)。

“前蘇聯(lián)的科學家首次在他們身上，觀察到了尿液中的鈣的流失?！鄙鲜兰o六十年代，美蘇兩國在航天領域進行著不計成本的競爭，直到差不多二十年后，前蘇聯(lián)科學家的記載才被NASA約翰遜太空中心醫(yī)學部的科學家蘭博（P. C. Rambaut）獲得，并寫進綜述文章《太空中骨骼的變化》在《柳葉刀》（Lancet）雜志上刊發(fā)，從此引發(fā)了全球航天醫(yī)學研究者的注意。

蘭博于1985年發(fā)表的這篇綜述里，還記載了前蘇聯(lián)“宇宙號”系列衛(wèi)星搭載的實驗動物骨骼的變化。例如，1966年，在專門以探索生物科學為目標的“宇宙號110”上，兩只名為Veterok和Ugolyok太空犬在22天的太空飛行中，骨密度減少了10%，尿液和糞便排泄的鈣都翻了一倍。

蘭博同意前蘇聯(lián)科學家的觀點，從理論上來講，這些骨骼的變化理應和微重力相關。毫無疑問，這就是“空間骨丟失”。

風險之首

事實上，早在1638年，伽利略就發(fā)現(xiàn)了負重與骨形態(tài)之間的關系。兩個世紀后，1892年，德國醫(yī)學博士沃爾夫（Wolff）提出了關于骨變化的定律。簡單地說，沃爾夫定律的本質就是，機械應力能夠刺激骨形成，而廢用則可導致骨丟失。

美國在結束阿波羅計劃后，在上世紀七十年代推出了第一個環(huán)繞地球的試驗性空間站——天空實驗室（Skylab）。1973年5月到1974年2月，天空實驗室2、3、4號先后搭載3批航天員、每批3人駐留太空28天、59天和84天。

因為太空駐留時間足夠長，天空實驗室比之前的“水星號”飛船和“雙子星”計劃有更好的條件獲得“微重力”如何影響健康的證據，因而成為航天醫(yī)學發(fā)展歷史上的里程碑。

以蘭博為代表的NASA航天醫(yī)學專家在天空實驗室3號、飛行了59天的3名航天員身上，也發(fā)現(xiàn)了“骨丟失”的現(xiàn)象——他們腳跟處的骨骼中，骨密度分別減少了7.4%、4.5%、7.9%。同時，心理功能障礙、心血管疾病、太空運動病、肌肉萎縮等太空病也威脅著人在太空的健康安全。所以，人類要想在太空長時間駐留、建立月球基地，甚至在火星上建設新家園，就必須要克服微重力帶來的健康挑戰(zhàn)。

中國航天員中心航天醫(yī)學基礎與應用國家重點實驗室研究員李英賢告訴南方周末，骨骼特別是腿骨、脊椎骨等承重骨在微重力下不必再承擔人體的全部重量，而肌肉的運動減少也減輕了對骨骼的刺激，骨骼血液供應也相應減少，最后骨質大量脫鈣并經腎臟排出體外。

美國國家航空航天局曾應用風險管理決策理論對長期空間飛行中的風險大小進行排序，其中空間骨丟失為所有風險因素之首。

1973年11月16日至1974年2月8日期間的84天里，卡爾（Gerald Carr）、吉布森（Edward Gibson）和玻格（William Pogue）三名航天員享受著在一棟造價接近3億美元的兩層樓空間里漂浮。當時，一份基督教的雜志甚至用“天上的諾亞方舟”來形容。

一項重要的科學實驗也如火如荼地展開。蘭博對航天員的代謝平衡進行的系統(tǒng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在進入太空的前30天里，尿液中的鈣含量攀升到飛行前的兩倍，此后沒有繼續(xù)增加；而在整個太空飛行期間，航天員平均每天鈣流失達到200微克?！斑@證明空間骨丟失已經發(fā)生。”1979年，蘭博在《宇航學報》（《Acta Astronautica》）上公布這項實驗的結果時表示。

從天空實驗室開始，美國科學家圍繞航天員的空間骨丟失搜集了大量數(shù)據。這些數(shù)據和前蘇聯(lián)“東方號”“宇宙號”及美國“阿波羅號”中的多項實驗數(shù)據結合在一起，從統(tǒng)計學上驗證了微重力與空間骨丟失的因果關系。

生物學依據

許多證據還表明，在太空生活一個月航天員所損失的骨質，相當于患骨質疏松的老年婦女在地面一年損失的骨質。不僅如此，失重所導致的骨丟失將隨飛行時間的延長而持續(xù)加重。這種骨質疏松一旦形成，即使回到地面的重力環(huán)境后也難以逆轉。

不僅太空實驗，在世界各國開展的各類模擬失重條件的頭低位臥床實驗中，科學家也找到了類似的證據。例如，2011年，中國航天員訓練中心與中科院心理所合作，招募了16名志愿者，開展了“45天-6度頭低位臥床實驗模擬失重試驗”。實驗期間，所有日?；顒佣继稍诖采线M行，研究人員主要觀察了模擬微重力條件對言語緊急狀況報告判斷和決策的影響。

參與此次實驗的航天醫(yī)學專家告訴南方周末，此次實驗中的生理參數(shù)也表明，志愿者的骨密度受到了模擬失重的影響。

除了驗證之外，科學家也著手尋找空間骨丟失的生物學依據。在李英賢看來，只有找到空間骨丟失的確切機理，才能進一步找到對付它的辦法。

荷蘭馬斯特里赫特大學（Maastricht University）教授弗美爾（Cees Vermeer）打了蛋白的主意，他計劃從骨質疏松患者身上尋找與航天員的共同點。“他們二者會不會都因為某種原因丟失了一些能夠與鈣結合的蛋白？”弗美爾表示。

弗美爾從瑞士蘇黎世大學的柯戈利（A. Cogoli）教授那里獲得了4名航天員的血液樣本。盡管他并沒有公開這4名航天員的名字，但弗美爾承認，他們與“有限數(shù)量的骨質疏松病人”一起，有望為解決空間骨丟失作出貢獻。

經過實驗，弗美爾的假設被證明是正確的——一種與鈣離子結合的“骨GLA蛋白”在二者的體循環(huán)中水平都較低。更重要的發(fā)現(xiàn)是，如果讓被試者每天口服1毫克的維生素K，這一蛋白的量便恢復正常。1986年，這項成果在《空間研究進展與空間研究委員會官方雜志》上刊登。

同年，前蘇聯(lián)“和平號”空間站發(fā)射。航天員在和平號空間站上曾實驗過多種對抗措施，包括服用維生素K在內的特殊藥物、每天兩小時跑步以及穿上企鵝服予以人工加載，但都沒有解決骨丟失的問題。

上世紀九十年代，中國載人航天工程開始籌劃。并確定了“三步走”的發(fā)展戰(zhàn)略。目前，發(fā)射載人飛船、突破交會對接技術和發(fā)射空間實驗室的前兩步已經完成。

李英賢介紹，載人航天工程伊始，航天員在太空的健康問題就是中國航天醫(yī)學專家最為關注的問題。

今年45歲的李英賢本科時便打下了生物學的基礎，這使她能以生物發(fā)育調控過程中的力學響應機制為理論依據研究空間骨丟失。1996年，李英賢從中國農業(yè)大學畢業(yè)后，加入了中國航天員中心，后來考入軍事醫(yī)學科學院攻讀賀福初院士的博士生，研究方向正是航天醫(yī)學。

“當時中國農大和航天員科研訓練中心只隔了一條馬路，很多動物房就在農大里面?！闭沁@樣一條“捷徑”決定了她的研方向。

微小RNA的作用

“人體的骨骼始終處于新陳代謝中，通過成骨細胞和破骨細胞的相互作用，骨骼系統(tǒng)處于不斷‘破舊建新的動態(tài)平衡中?！崩钣①t解釋說。這兩種骨細胞的作用完全相反，其中成骨細胞負責骨基質的合成和礦化，破骨細胞則負責分解無機質，將鈣離子釋放進血液里。

進入失重環(huán)境后，人體骨骼這種適應于地球重力環(huán)境的特有平衡被打破。

1999年，中國航天員中心相關課題組曾通過與歐空局合作，在Photon-12返回式衛(wèi)星上進行了“成骨細胞”空間搭載飛行試驗，深入研究空間飛行對人類成骨細胞的影響。

2008年前后，生物學研究開始在細胞、分子層面開展，微小RNA則成為生物學上研究的熱點。有生物學背景的李英賢也注意到了這一點。

“微小RNA因為不參與編碼，有人說它是‘垃圾RNA?！崩钣①t告訴南方周末，“后來科學家發(fā)現(xiàn)它參與很多重要的調控，才開始重視它，現(xiàn)在它被稱為生命科學的‘暗物質。”

與此同時，中國航天員翟志剛剛剛實現(xiàn)了太空行走，李英賢團隊破解失重謎題的征程正式起步。她相信，骨組織里理應也有微小RNA通過調控兩種細胞的活性，帶來宏觀上的骨組織變化。

2009年，李英賢團隊首先從數(shù)據庫和文獻中篩選出成骨細胞中許多受重力影響的微小RNA。然后，研究人員在大量臨床骨質疏松的樣本中，尋找這些微小RNA的規(guī)律。最終將目標鎖定在一個與成骨細胞的功能負相關的微小RNA上，研究人員稱其為miR-214。

“數(shù)據表明，血清中miR-214數(shù)量越多，成骨細胞的活性越低，骨形成的能力就越差?！崩钣①t和同事們發(fā)現(xiàn)。

同時，他們在小鼠參與的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，miR-214的特異抑制劑AMO則能有效地提升骨密度。首先，他們使用航天醫(yī)學實驗特有的裝置，模擬了失重生物學效應，使小鼠患上“空間骨丟失”。同時，再將自主合成的AMO注射進小鼠體內，最后得到了令人興奮的結果。這一成果于2013年在《自然-醫(yī)學》發(fā)表。

因為和骨質疏松所表現(xiàn)出來的癥狀類似，空間骨丟失又被歸為“廢用性骨質疏松”的一種，即由于運動能力受限或功能障礙而引起骨礦含量減少所致的骨質疏松癥，在地面上也有可能發(fā)生。

李英賢很高興地看到，這項研究成果不但受到了航天醫(yī)學界的認可，還受到了骨質疏松研究者的青睞。當年舉辦的美國骨科年會及國際骨質疏松大會，都邀請他們前去作專題報告。

對空間骨丟失的生物學機制研究并沒有因為miR-214的發(fā)現(xiàn)而停止，李英賢注意到另一個重要的問題?！拔⑿NA是由DNA轉錄而來，如果它變多了，轉錄它的RNA應該變多?！崩钣①t想，“但是，并沒有?！?/p>

那么，血清中增加的miR-214從何而來？

進一步的實驗緊鑼密鼓地展開。2013年開始，大量動物實驗證明，破骨細胞會分泌富含微小RNA的“外泌體”（exosome），其中miR-214將轉移至成骨細胞，抑制成骨細胞功能。

不僅如此，李英賢團隊還刻畫了這種外泌體轉移miR-214的全過程：外泌體從破骨細胞中分泌出后，通過兩種表面蛋白的相互作用，特異性地識別成骨細胞，從而抑制成骨細胞活性。該研究于2016年5月31日在《自然》子刊《細胞探索》（Cell Discovery）中刊發(fā)。

相關研究人員表示，該研究中，外泌體中的miR-214不僅可以作為骨質流失的生物標志物，也可以選擇性地調節(jié)成骨細胞的功能，這是國際上首次從細胞層面找到空間骨丟失的確切機理。

李英賢期待，這項研究成果也能對骨質疏松的治療和診斷發(fā)揮作用。