糖皮質(zhì)激素聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病的臨床觀察

郭虹，祁冉，曹蕾

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 洛陽 471023)

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病的臨床觀察

郭虹Δ，祁冉，曹蕾

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 洛陽 471023)

目的 評(píng)價(jià)糖皮質(zhì)激素激素聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病的臨床療效。方法 選取2011年～2014年在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的藥物性膽汁淤積性肝病患者98例，將其隨機(jī)分為治療組50例和對(duì)照組48例，2組均常規(guī)予以護(hù)肝降酶治療，對(duì)照組給予腺苷蛋氨酸針劑1000 mg/d靜脈滴注，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，治療4 周后比較2組治療前后癥狀、生化指標(biāo)的變化。結(jié)果 治療4 周后治療組總有效率為96.0%，高于對(duì)照組的81.3%(P<0.05)；治療組治療后TBIL、TBA、ALP、GGT較對(duì)照組降低(P<0.05)。2組患者耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病效果顯著。

腺苷蛋氨酸；糖皮質(zhì)激素；藥物性膽汁淤積型肝??；療效

隨著臨床藥物的廣泛應(yīng)用，藥物性肝病的發(fā)病率逐年增加。藥物引起的肝損害可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，其中大約20%～25% 為膽汁淤積型[1]，臨床主要以黃疸、皮膚瘙癢、大便顏色變淺、血清堿性磷酸酶、谷酰胺轉(zhuǎn)酞酶、總膽汁酸升高為特征，部分患者在停藥后黃疸仍可遷延不愈，甚至發(fā)展為繼發(fā)性膽汁性肝硬化，對(duì)患者的健康造成威脅[2-3]。腺苷蛋氨酸是公認(rèn)的治療肝內(nèi)膽汁淤積的一線藥物[4-5]，在臨床中已被證實(shí)對(duì)各種原因所致的膽汁淤積性肝炎有較好的療效，而是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療藥物性膽汁淤積性肝病一直存在爭議。河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院對(duì)50例藥物性膽汁淤積性肝病患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療, 取得較好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年～2014年在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的藥物性膽汁淤積性肝病患者98例。其中包括應(yīng)用中草藥27例，抗生素類15例，非甾體類抗炎藥物13例，抗腫瘤藥物11例，抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物8例，抗結(jié)核藥物7例；抗精神、抑郁藥物7例；降脂藥物5例；降糖藥物3例；治療皮膚病藥物2例。將所有患者隨機(jī)分為治療組50例與對(duì)照組48例。治療組男24例，女26例，平均年齡(51.42±8.76)歲。對(duì)照組男25例，女23例，平均年齡(52.87±7.43)歲。2組患者在年齡、性別、肝功能指標(biāo)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前有明確服藥史；②用藥后出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、大便發(fā)白，部分伴有發(fā)熱、皮疹、肝腫大等；③排除各種病毒性肝炎、脂肪性、酒精性、自身免疫性等肝損害；④停藥后肝功能很快恢復(fù)或好轉(zhuǎn)，再次給藥后又發(fā)生肝損傷；⑤血清總膽紅素(TBIL) 、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽汁酸(TBA) 、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶(GGT) 、堿性磷酸酶(ALP)明顯升高，結(jié)合膽紅素(DBiL)明顯升高(34～500 μmol/L)，堿性磷酸酶(ALP)>2倍正常值上限，或ALT/ALP比值≤2確診；⑥影像學(xué)資料排除肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者經(jīng)確診后，立即停用一切對(duì)肝臟有損傷的藥物，2組均常規(guī)予還原性谷胱甘肽、異甘草酸鎂、維生素C保肝降酶治療，對(duì)照組給予腺苷蛋氨酸針劑(商品名思美泰，雅培制藥公司，注冊(cè)證號(hào)H20150192)1000 mg/d溶于10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123319)40 mg/d溶于0.9%氯化鈉溶液100 mL中靜脈滴注，待消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%時(shí)改換為醋酸潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020758)30 mg/d口服，并根據(jù)病情逐漸減量至停藥，治療4周后評(píng)價(jià)2組治療效果。同時(shí)加用質(zhì)子泵抑制劑、胃黏膜保護(hù)劑、鈣劑減少激素副作用。

1. 2.2 觀察指標(biāo)：觀察治療前后患者臨床表現(xiàn)(乏力、納差、皮膚瘙癢、黃疸、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適)和實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)(TBIL、GGT、ALP、ALT、TBA)變化情況，并注意觀察藥物的不良反應(yīng)。

1.2.3 療效判定：顯效：臨床癥狀體征消失，肝功能、血清膽紅素的數(shù)值下降達(dá)到正常數(shù)值的2倍以下；有效：臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，肝功能、血清膽紅素下降50%以上；無效：臨床癥狀體征無好轉(zhuǎn)或加重，肝功能、血清膽紅素下降不到50%或反而上升?？傆行? 顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組的臨床療效比較 2組患者接受治療后，臨床癥狀表現(xiàn)均有不同程度的改善，治療組的總有效明顯高于治療組，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.084，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 2組在治療前后肝功能改善情況 治療前，2組患者的肝功能指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4周后，肝功能均較治療前有不同程度的改善，其中治療組肝功能指標(biāo)ALT 、TBIL、GGT、ALP、TBA均較治療前明顯下降(P<0.01)，對(duì)照組治療后ALT、TBIL、TBA、GGT 好于治療前(P<0.01或P<0.05)，ALP雖有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后治療組血清ALT、TBIL、TBA、GGT、ALP均低于對(duì)照組(P<0.01或P<0.05)。見表2。

表2 2組在治療前后肝功能指標(biāo)比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 藥物不良反應(yīng) 治療組共出現(xiàn)不良反應(yīng)9例，其中包括4例血糖升高，白細(xì)胞升高2例，血壓升高2例，1例顏面腫脹，經(jīng)對(duì)癥處理后，癥狀都得以改善，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

肝臟是代謝和排泄內(nèi)源性和外源性的化合物，包括藥物的主要器官，因?yàn)槠浣馄饰恢煤臀辙D(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，造成藥物在肝細(xì)胞的積累，藥物引起的肝損傷是急性肝衰竭的最常見原因[6]。膽汁淤積型藥物性肝病是由各種藥物引起的膽汁形成、分泌和(或) 排泄異常導(dǎo)致的肝臟病變[7]，常規(guī)的保肝退黃治療，有一定的作用，但退黃效果緩慢病情遷延或停藥后病情反復(fù)，對(duì)患者的身心健康造成影響?！赌懼俜e性肝病診斷和治療共識(shí)(2015)》[8]推薦治療膽汁淤積性肝病常用的主要藥物有熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。腺苷蛋氨酸作為人體的一種生理活性分子，對(duì)體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基巰基生化過程起著關(guān)鍵性作用。通過甲基供體可以使質(zhì)膜磷脂甲基化從而調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性及Na+-K+-ATP 酶的活性，促進(jìn)膽汁的排泄；在轉(zhuǎn)硫基作用下，促使膽汁酸經(jīng)硫酸化途徑轉(zhuǎn)化，合成?；撬?、半胱氨酸、谷胱甘肽等化合物，起到抗氧化及解毒作用[9]。補(bǔ)充外源性腺苷蛋氨酸將有助于肝細(xì)胞恢復(fù)上述生理功能, 促使黃疸消退和肝功能恢復(fù)[10]。

臨床研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素在藥物誘導(dǎo)膽汁淤積性肝炎中可考慮使用，尤其適合伴有免疫高敏感性證據(jù)患者[11]，但要注意觀察相關(guān)不良反應(yīng)。 賈長河等[12]應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素治療膽汁淤積型藥物性肝炎有效，且療效優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素治療藥物性膽汁淤積性肝病的可能機(jī)制為：①通過阻止細(xì)胞因子的產(chǎn)生和黏附分子的表達(dá)，對(duì)T淋巴細(xì)胞的功能進(jìn)行抑制，防止細(xì)胞免疫對(duì)肝臟造成損害。②對(duì)炎性反應(yīng)因子的抑制，促進(jìn)膽小管與匯管區(qū)炎癥水腫消退，促進(jìn)膽汁排泄。③穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，阻止肝細(xì)胞壞死、惡化，為其他藥物的發(fā)揮提供時(shí)間[13]。

有研究表明[14-15]早期聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病，可減輕肝臟持久性損害，縮短療程，還可提高患者治療的依從性，改善預(yù)后，顯著改善淤膽性肝病患者的生存率[16]。本研究顯示，應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d, 待癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時(shí)改換為強(qiáng)的松30 mg/d口服，并根據(jù)病情逐漸減量至停藥)聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病，能夠明顯改善患者肝功能，總有效率96.0%，優(yōu)于單獨(dú)使用腺苷蛋氨酸組，且顯效率更有顯著性差異(χ2=6.346，P<0.05 )； 對(duì)臨床癥狀的改善和降低TBIL、GGT、ALP、TBA等方面，也優(yōu)于單獨(dú)使用腺苷蛋氨酸組，尤其是2組之間血清TBIL、TBA改善明顯 (P<0. 01)，且不良反應(yīng)少，與國內(nèi)研究結(jié)果一致[17]。

綜上所述，早期聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病，具有快速、安全、有效等優(yōu)勢，減少因其對(duì)肝臟造成的慢性持久性損害，值得臨床推廣。

[1] 蘇婷婷，張波，周顏． 腺苷蛋氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療藥物性膽汁淤積性肝病療效[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2011，20(8)： 767-768.

[2] 張巍巍，鄒瑞珍，劉云順，等. 腺苷蛋氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重度膽汁淤積性肝病合并抑郁1例[J].肝臟，2013，18(6)：433.

[3] 王艷斌，謝雯，閆杰，等. 不同劑量腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積性肝病療效觀察[J].肝臟，2010，15(6)：186-188.

[4] Mato JM.Lu SC.Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury[J].Hepatology,2007,45(5): 1306-1312.

[5] 卿松，趙志海，趙平，等． S-腺苷蛋氨酸治療急性膽汁淤積性肝炎的療效[J]. 中國肝臟病雜志(電子版)，2011，3(1)： 31-34.

[6] Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity[J].N Engl J Med,2003, 349(5):474-485.

[7] 張石革．藥物性肝損傷的機(jī)制和藥物選擇[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2009，12(18)：1659 -1661.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)(2015)[J].臨床肝膽病雜志，2015，31(12)： 1989-1999.

[9] 諸葛建琳，傅浪高，徐玲，等.前列地爾聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療肝衰竭102 例臨床療效觀察[J] .浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2007，12(1)：25 -26.

[10] 胡春霞，甲基潑尼松龍治療喘憋性肺炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16(35)：5267.

[11] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical Practice Guidelines: management of cholestatie liver diseases[J].J Hepatol,2009,51( 2) : 237-267.

[12] 賈長河，袁媛，劉博偉，等.小劑量糖皮質(zhì)激素治療膽汁瘀積型藥物性肝炎[J]. 中國實(shí)用醫(yī)刊，2011，38(7)：68-69.

[13] 高永健，黃榮旺，朱峰. 糖皮質(zhì)激素對(duì)淤膽型藥物性肝病的療效[J].臨床藥物治療雜志，2007，23(1)：30.

[14] 牛麗莉. 腺苷蛋氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療藥物性膽汁淤積性肝病療效[J].中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2014，20(5)：97-98.

[15] 趙黎東. 腺苷蛋氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療藥物性膽汁淤積性肝病療效[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2014(24)：76-77.

[16] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組．酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].中華肝臟雜志，2010，18(2)：167-170.

[17] 田升. 腺苷蛋氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療藥物性膽汁淤積性肝病療效[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2015，33(10)：136-137.

(編校：王冬梅)

Clinical efficacy of glucocorticoid combined with Ademetionine in treatment of cholestatic hepatitis induced by drugs

GUO HongΔ, QI Ran, CAO Lei

(Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471023, China)

ObjectiveTo evaluate clinical efficacy of glucocorticoid combined with Ademetionine in treatment of cholestatic hepatitis induced by drugs.Methods98 cases with cholestatic hepatitis induced by drugs were randomly divided into treatment group (50 cases) and control group (48 cases). Two groups were both given regular therapy with hepato-protective and descend transaminase drugs.Control group

1000 mg/d Ademetionine intravenously, and treatment group was treated with glucocorticoid on the basis of control group. The changes of clinical symptom and biochemistry target of both groups were measured pre- and post- treatment.ResultsAfter 4 weeks treatment, the total effective rate of treatment group (96.0%) was higher than that of control group (81.3%), and the difference was statistically significant(P<0.05); compared treatment group with control group, TBIL,TBA,ALP and GGT were decreased significantly (P<0.05). Two groups of patients were well tolerated without adverse events occurred.ConclusionGlucocorticoid combined with Ademetionine bring about a striking effect on cholestatic hepatitis induced by drugs.

Ademetionine; glucocorticoid; cholestatic hepatitis induced by drugs; clinical efficacy

郭虹，通信作者，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科疾病基礎(chǔ)及臨床，E-mail：guohongguohong@126.com。

R575.1

A

1005-1678(2016)02-0105-03