甲巰咪唑聯(lián)用左旋甲狀腺素對老年Graves病患者骨生化指標(biāo)及骨密度的影響

楊帆，蔣曉嵐，王佳，雷秀勇，李健，李鈳

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610072；2. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 成都 610072；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，重慶 400010)

甲巰咪唑聯(lián)用左旋甲狀腺素對老年Graves病患者骨生化指標(biāo)及骨密度的影響

楊帆1,2，蔣曉嵐1，王佳1，雷秀勇1，李健1，李鈳3Δ

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610072；2. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 成都 610072；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，重慶 400010)

目的 觀察甲巰咪唑聯(lián)用左旋甲狀腺素對老年Graves患者骨生化指標(biāo)及骨密度的影響。方法 選取2012年6月～2013年6月于四川省人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)中心及內(nèi)分泌代謝科新診斷的109例老年Graves患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：實(shí)驗(yàn)組(n=55)采用甲巰咪唑聯(lián)合左旋甲狀腺素治療，對照組(n=54)給予甲巰咪唑治療，治療18月后測定2組患者甲亢相關(guān)臨床指征、骨生化指標(biāo)、股骨頸骨密度情況。結(jié)果 2組患者基線時(shí)甲亢相關(guān)臨床指標(biāo)：突眼陽性率、甲狀腺腫大陽性率、促甲狀腺素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody，TRAb)陽性率、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)程度以及骨生化指標(biāo)、股骨頸骨密度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療18月后，比較2組患者突眼陽性率、甲狀腺腫大陽性率、TRAb陽性率及FT3、FT4水平顯著下降，TSH水平升高(P<0.05)，但2組間上述指征差異無顯著性意義；2組患者治療后血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、24h尿鈣(urinary calcium，UCa)、24h尿磷(urinary phosphorus，UP)、均顯著降低(P<0.05)，但UCa、UP實(shí)驗(yàn)組的降幅較對照組更為顯著，ALP實(shí)驗(yàn)組降幅小于對照組(P<0.05)；治療18月后2組骨密度均較治療前升高(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組骨密度顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 甲巰咪唑聯(lián)合左旋甲狀腺素治療能夠顯著改善老年Graves患者骨生化指標(biāo)和股骨頸骨密度，改善其骨代謝紊亂現(xiàn)象，且效果優(yōu)于單用甲巰咪唑治療。

甲巰咪唑；左旋甲狀腺激素；Greaves?。患谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥；骨密度；骨代謝

Graves病患者甲狀腺功能亢進(jìn)會引起骨礦物質(zhì)代謝異常，嚴(yán)重者患發(fā)生骨量降低[1-2]。目前，臨床實(shí)踐中多關(guān)注患者甲亢病情的控制，而忽略了對骨代謝紊亂(骨生化指標(biāo)、骨質(zhì)量變化等)的關(guān)注及治療。甲巰咪唑是甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療的常用藥物，迅速控制病情，甲功恢復(fù)正常。臨床治療中甲巰咪唑等抗甲狀腺藥物治療后，甲功恢復(fù)正常時(shí)，聯(lián)合左旋甲狀腺素治療能穩(wěn)定甲狀腺軸激素，利于甲亢病情好轉(zhuǎn)。左旋甲狀腺素片在甲狀腺功能異?；颊咧委熤心軌蛟谝欢ǔ潭壬细纳苹颊吖谴x紊亂,增加骨量[3-5]。甲巰咪唑聯(lián)合左旋甲狀腺激素治療Graves病，在甲亢治療好轉(zhuǎn)同時(shí)，骨量減少的恢復(fù)是否優(yōu)于單用甲巰咪唑治療患者，目前尚無研究。本研究以期對比觀察上述2種治療方法對甲亢患者骨代謝紊亂的影響，以期為臨床聯(lián)合用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月～2013年6月于四川省人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)中心及內(nèi)分泌代謝科新診斷的109例老年Graves病患者，其中男33例，女76例，年齡60～73歲，按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為2組：實(shí)驗(yàn)組(n=55例):平均年齡(64.5±3.39)歲，男性17名，女性38名，對照組(n=54例)：平均年齡(63.9±3.16)歲，男性16名，女性38名。2組治療前突眼陽性率、甲狀腺腫大陽性率、促甲狀腺素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody，TRAb)陽性率，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)臨床高代謝癥狀、甲狀腺功能指標(biāo)和甲狀腺超聲，按Graves病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：2010年中國甲狀腺疾病診治指南進(jìn)行確診，未進(jìn)行治療過的患者；年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腦腎疾病、嚴(yán)重心律失常及肝腎功能異?；颊撸缓喜⒖赡芤鸬凸橇康脑?，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、長期使用糖皮質(zhì)激素治療、維生素D缺乏或因骨質(zhì)疏松已使用二膦酸鹽治療者；服用影響鈣、磷代謝藥物的患者。該研究經(jīng)四川省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法：2組患者均給予甲巰咪唑(德國默克制藥有限公司生產(chǎn)，注冊證號H20120405，10 mg/片)初始計(jì)量為15～30 mg/d，每月復(fù)查甲狀腺功能以調(diào)整藥量。甲狀腺功能正常后實(shí)驗(yàn)組聯(lián)合左旋甲狀腺激素25 g/d(德國默克制藥有限公司，H20110178,50 μg/片)，對照組繼續(xù)僅給予他巴唑治療。治療過程中不加用影響鈣磷代謝藥物。治療18月復(fù)查上述指標(biāo)。2組患者入組后采集基線數(shù)據(jù)：突眼陽性率、甲狀腺腫大陽性率、TRAb陽性率、TSH、FT3 、FT4、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、降鈣素(calcitonin，CT)、空腹血鈣(calcium，Ca)、空腹血清磷(phosphorus，P)、空腹血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、24 h尿鈣(urinary calcium，UCa)、24 h尿磷(urinary phosphorus，UP)、股骨頸骨密度(femoral neck bone mineral density，F(xiàn)NBMD)。

1.2.2 檢測方法：患者隔夜14 h采集空腹靜脈血4 mL，5,000 rpm/min離心分離10 min，將上清析出, 置于-70 ℃冰箱保存。TSH、FT3、FT4使用雅培公司(ARCHITECT i2000SR檢測儀；TSH、FT3、FT4化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測試劑)檢測；PTH、CT使用西門子公司SIEMENS IMMULITE2000儀器及PTH、CT化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測試劑進(jìn)行檢測；血P、血Ca使用OLYMPUS AU5400檢測儀及中生北控生物科技股份有限公司鄰甲酚酞絡(luò)合酮法液體Ι型試劑進(jìn)行檢測；ALP、24 hUP、24hUCa使用OLYMPUS AU5400檢測儀及中生北控生物科技股份有限公司磷鉬酸鹽法液體Ι型試劑進(jìn)行檢測；骨密度采用LUNAR DPX雙能X線測定。

1.2.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：2組服藥18個(gè)月評估下列指標(biāo)：突眼陽性率、甲狀腺腫大陽性率、TRAb陽性情況及血清中的FT3、FT4、TSH情況；空腹P、Ca、ALP、24 hUP、24 hUCa、PTH等骨代謝指標(biāo)以及股骨頸骨密度。比較2組治療前后上述指標(biāo)變化及比較組間差異。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后甲亢相關(guān)臨床指標(biāo)比較 治療前，2組間甲亢相關(guān)臨床指標(biāo)：突眼陽性率、甲狀腺腫大陽性率、TRAb陽性率、TSH、FT3、FT4差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組患者上述臨床指標(biāo)明顯改善(P<0.05)，但治療后實(shí)驗(yàn)組和對照組臨床指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1、表2。

表1 2組治療前后甲亢相關(guān)臨床特征比較[n(%)]

*P<0.05，與治療前相比，compared with the same group pre-treatment

表2 2組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較±s)

*P<0.05，與治療前相比，compared with the same group pre-treatment

2.2 2組治療前后骨生化指標(biāo)比較 治療后，2組患者的UCa、UP和ALP顯著改善(P<0.05)，但實(shí)驗(yàn)組UCa、UP的下降幅度，ALP升高幅度較對照組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后骨生化指標(biāo)比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment;與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組治療前后骨密度比較 治療前，實(shí)驗(yàn)組(FNBMD=0.7867±0.13)與對照組(FNBMD=0.8139±0.21)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)治療后2組骨密度均較治療前升高(實(shí)驗(yàn)組=0.9840±0.17，對照組=0.8850±0.23)，且實(shí)驗(yàn)組骨密度顯著高于對照組(P<0.05)。

3 討論

既往研究表明：Graves病所致甲狀腺功能亢進(jìn)癥，主要通過以下機(jī)制致骨質(zhì)疏松：①甲狀腺素同時(shí)作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的細(xì)胞核受體，骨重建循環(huán)的起始次數(shù)增加，循環(huán)周期縮短，骨形成時(shí)相比骨吸收時(shí)相有很大程度的縮短，導(dǎo)致骨量的減低[6-7]。②TSH有助于平衡甲狀腺激素對破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞的作用，甲亢患者這一作用消失，進(jìn)一步增強(qiáng)了甲狀腺激素對破骨細(xì)胞的作用[8]。③甲狀腺激素、促甲狀腺激素經(jīng)過受體作用后導(dǎo)致甲亢患者TNF-α、白細(xì)胞介素-6 等因子濃度增加，影響成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞活性以及降低甲狀旁腺素濃度，引起骨代謝指標(biāo)升高、骨密度下降[9-10]。當(dāng)給予抗甲狀腺藥物治療后甲亢好轉(zhuǎn)，上述病理過程改善，骨量增加[11-13]。既往研究表明在甲亢治療中聯(lián)合外源性的甲狀腺激素能夠降低甲狀腺刺激抗體量，協(xié)助他巴唑減輕患者免疫反應(yīng)，且甲狀腺激素能夠直接作用于患者特異性B淋巴細(xì)胞，降低刺激性抗體產(chǎn)生量，并穩(wěn)定下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能，利于病情好轉(zhuǎn)，降低GD的復(fù)發(fā)[3]；且甲狀腺激素具有改善患者骨代謝紊亂的作用[5，14]，因而推測聯(lián)合甲巰咪唑和甲狀腺激素用藥能夠更好改善老年甲亢患者骨生化指標(biāo)和骨密度。且對于甲亢治療來說，聯(lián)合他巴唑和甲狀腺激素是安全有效的，為本研究方案設(shè)計(jì)的合理性提供了理論依據(jù)。

本研究首先觀察治療前后患者甲亢相關(guān)臨床特征，2組患者均顯著改善，但2組治療的臨床指征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說明聯(lián)合2者用藥治療甲亢是有效的。對骨代謝評價(jià)臨床常用ALP評價(jià)用于成骨活性，堿性磷酸酶主要存在于肝臟和骨骼中，在肝功能正常時(shí)，堿性磷酸酶的水平主要反映成骨細(xì)胞代謝的強(qiáng)弱；24 hUCa用于破骨活性評價(jià)，UCa水平增加表明破骨作用增強(qiáng)[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)老年甲亢患者ALP和24 hUCa、24 hUP磷均升高；經(jīng)過治療后隨著甲功恢復(fù)，ALP和24 hUCa、24 hUP磷均下降骨轉(zhuǎn)換降低，而實(shí)驗(yàn)組骨密度的增加速度高于對照組，說明甲巰咪唑聯(lián)合甲狀腺激素治療老年Graves病患者，與單用甲巰咪唑治療患者相比，對患者骨量減少改善作用更佳。

綜上所述，甲亢患者出現(xiàn)負(fù)鈣平衡和高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，破骨大于成骨導(dǎo)致患者骨量減少。在甲亢治療的同時(shí)，應(yīng)關(guān)注患者骨生化指標(biāo)變化，充分認(rèn)識骨代謝紊亂的危險(xiǎn)性，并采取一定的干預(yù)治療。甲巰咪唑聯(lián)合左旋甲狀腺素治療甲亢是改善甲亢患者骨代謝紊亂的一個(gè)有效方案，效果優(yōu)于甲巰咪唑單藥治療。

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(編校：王冬梅)

Effect of methimazole combined with L-thyroxine on bone biochemical index and bone mineral density of elderly patients with Graves’ disease

YANG Fan1，2, JIANG Xiao-lan1, WANG Jia1, LEI Xiu-yong1, LI Jian1, LI Ke3Δ

(1. Center of General Practice, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 2. Department of Endocrinology, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 3. Department of Endocrinology, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China)

ObjectiveTo investigate the effect of methimazole(MMI) combined with L-thyroxine on bone biochemical index and bone mineral density of elderly patients with Graves’ disease.MethodsNewly diagnosed elderly Graves’ disease patients(n=109) were recruited and divided into two groups, including control group and experimental group. Control group(n=54) were treated with MMI only, and experimental group(n=55)

MMI combined with L-thyroxine treatment. The clinical characteristics, blood serum examination of hyperthyroidism, biochemical indexes, bone mineral density(BMD) of the femoral neck, trochanter and Ward’s triangle were analyzed after 18 months of treatment.ResultsThere were no significant differences among baseline characteristics, thyroid-associated biochemical indexes and BMD of the femoral neck, trochanter and Ward’s triangle in two groups. After 18 months of treatment, the positive rate of protruding eyes, thyromegaly and TRAb-positive, the levels of FT3, FT4, ALP, 24UCa and 24UP were significantly decreased(P< 0.05), while the TSH levels, BMD of the femoral neck, trochanter and Ward’s triangle were significantly increased(P< 0.05). Meanwhile, the levels of PTH, CT, blood calcium and serum phosphorus had no obvious change, though most of them were also elevated after 18 months of treatment. Compared with control group, the levels of ALP, 24UCa and 24UP were significantly decreased(P< 0.05), and BMD of the femoral neck, trochanter and Ward’s triangle were significantly increased(P<0.05) in treatment group after 18 months of treatment.ConclusionMMI combined with L-thyroxine treatment has a greater beneficial effect on bone metabolism in elderly Graves’ disease patients than treatment with only MMI.

methimazole(MMI); L-thyroxine; Graves’ disease; bone mineral density(BMD); bone metabolism

四川省衛(wèi)生廳科研基金(120116)；重慶市自然科學(xué)基金(cstc2011jjA100778)

楊帆，女，碩士在讀，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌腺及全身性疾病，E-mail:sailing256@qq.com；李鈳，通信作者，女，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌腺及全身性疾病，E-mail：nickymycin@163.com。

R581.1

A

1005-1678(2016)02-0023-03