功能化氧化石墨烯載藥控釋性能的研究現(xiàn)狀

錢(qián)文昊，蘇儉生

（1.同濟(jì)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔修復(fù)教研室，上海牙組織修復(fù)與再生工程技術(shù)研究中心，上海200072；2.上海市徐匯區(qū)牙病防治所，上海200032）

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功能化氧化石墨烯載藥控釋性能的研究現(xiàn)狀

錢(qián)文昊1,2，蘇儉生1

（1.同濟(jì)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔修復(fù)教研室，上海牙組織修復(fù)與再生工程技術(shù)研究中心，上海200072；2.上海市徐匯區(qū)牙病防治所，上海200032）

摘要：氧化石墨烯載藥應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的預(yù)防和治療領(lǐng)域是目前研究的熱點(diǎn)。綜述了近年來(lái)氧化石墨烯及其衍生物作為藥物載體在控釋性能及其生物安全性方面的最新研究。證實(shí)了氧化石墨烯兼具被動(dòng)靶向及大量可接入活性基團(tuán)的優(yōu)點(diǎn)，是發(fā)展靶向納米藥物傳輸?shù)睦硐胼d體。

關(guān)鍵詞：氧化石墨烯；載藥；控釋

0　引言

藥物在體內(nèi)的分布主要依賴(lài)于載體的理化性質(zhì)，較少依賴(lài)于藥物的性質(zhì)。理想的靶向傳輸系統(tǒng)不僅能夠選擇性地將藥物輸送到病變部位，并能使藥物在靶組織滯留、發(fā)揮藥效，防止正常組織產(chǎn)生不良反應(yīng)。開(kāi)發(fā)低毒、高效的藥物載體是靶向制劑研究的核心，成功的靶向制劑載體應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無(wú)毒可生物清除3個(gè)要素。自從2004年英國(guó)曼徹斯特大學(xué)Geim和Novoselov研究組發(fā)現(xiàn)由碳原子以sp2雜化連接的單層石墨烯（graphene）以來(lái)［1］，已經(jīng)有大量的研究表明，功能化的納米氧化石墨烯（Nano Graphene Oxide，NGO）是一類(lèi)具有廣泛應(yīng)用前景的藥物載體。

1　NGO是發(fā)展靶向藥物傳遞的潛在理想載體

NGO是通過(guò)化學(xué)方法劇烈地氧化天然石墨而得到的，結(jié)構(gòu)與石墨烯基本相同，只是在由碳原子構(gòu)成的二維空間無(wú)限延伸的平面上連接有—OH、—COOH、—O—、C==O等含氧官能團(tuán)，如圖1所示。這些功能性基團(tuán)賦予氧化石墨烯（Graphene Oxide，GO）新的特性，如分散性、親水性等，同時(shí)有利于化學(xué)功能化修飾接枝不同的化合物（或共價(jià)負(fù)載藥物），在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域表現(xiàn)出極大的應(yīng)用潛力［2］。此外，NGO不僅可以借鑒碳納米管已經(jīng)建立的表面化學(xué)方法，快速地發(fā)展自己的功能化修飾和標(biāo)記方法，而且具有較強(qiáng)的增強(qiáng)滲透與停留（Enhanced Permeability and Retention，EPR）效應(yīng)和腫瘤被動(dòng)靶向性［3］；sp2雜化碳原子使其具有高比表面積和大π共軛結(jié)構(gòu)，其兩面都可通過(guò)共價(jià)、非共價(jià)作用與藥物結(jié)合，因此擁有超高的藥物負(fù)荷量；再者，其制備容易、成本低［4］。所以，NGO具有多重突出的性質(zhì)，是發(fā)展靶向藥物傳遞潛在的理想納米載體材料。

圖1　氧化石墨烯的結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of graphene oxide

目前，已有很多GO應(yīng)用于納米藥物傳輸載體的相關(guān)研究報(bào)道［5-13］，代表性的工作有2008年戴宏杰課題組首次利用PEG修飾的氧化石墨烯作為難溶性含芳香結(jié)構(gòu)的抗癌藥物SN38（喜樹(shù)堿衍生物）的載體研究，并證實(shí)了NGO-PEG作為藥物載體具有良好的生物安全性［14］。陳永勝等［15］研究了阿霉素（Doxorubicin，DOX）通過(guò)π-π堆積作用在NGO上高效負(fù)載及可控釋放，并發(fā)現(xiàn)NGO對(duì)藥物的負(fù)載可以達(dá)到238%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)普通的載藥材料。Zhang等［16］首先報(bào)道了將氧化石墨烯用于多種抗癌藥的混合轉(zhuǎn)運(yùn)，以減少腫瘤的耐藥性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DOX載藥率可以達(dá)到400%，然而另外一種藥物喜樹(shù)堿（Camptothecin，CPT）的載藥率較低。但是，當(dāng)前的NGO體系主要是通過(guò)非共價(jià)物理吸附來(lái)載藥的，載藥量不穩(wěn)定，載體的載藥穩(wěn)定性更是值得商榷。而在腫瘤被動(dòng)靶向性基礎(chǔ)上，若增加主動(dòng)靶向?qū)?huì)提高臨床實(shí)用性。有研究顯示，葉酸受體在多種腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，葉酸具有腫瘤特異主動(dòng)靶向能力，能夠大大提高納米材料的腫瘤靶向性［17］。因此，用葉酸對(duì)NGO進(jìn)行生物靶向基團(tuán)修飾，在雙重靶向能力（被動(dòng)和主動(dòng)靶向性）的協(xié)同作用下，將具有更強(qiáng)的腫瘤靶向性。

2　NGO作為藥物載體具有特殊優(yōu)勢(shì)

Yun等［18］通過(guò)改變連接碳鏈的長(zhǎng)度，合成了一系列不同的銀納米粒子修飾石墨烯的復(fù)合材料，銀納米粒子具有最小的粒徑，且能均勻負(fù)載在石墨烯片層表面上?？咕囼?yàn)結(jié)果表明，對(duì)鼠傷寒沙門(mén)菌、銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌，GO-C2-Ag比GO-C0-Ag和GO-C4-Ag表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗菌性能。Li等［19］設(shè)計(jì)出一種簡(jiǎn)便合成胍基聚合物（polyhexamethylene guanidine hydrochloride，PHGC）和聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）共修飾GO（GO-PEGPHGC）的新方法。同GO、GO-PEG和GO-PHGC相比，GO-PEG-PHGC具有更好的抗大腸桿菌和金黃色葡萄球菌效果。Huang等［20］通過(guò)在聚乳酸中添加一定質(zhì)量分?jǐn)?shù)的負(fù)載氧化鋅納米粒子制備出一種新型納米復(fù)合材料薄膜。該薄膜具有較強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度以及很好的抗紫外和抗菌性能，在光照條件下該薄膜具有高達(dá)97%以上的抗菌率。Chen等［21］通過(guò)簡(jiǎn)便的十六烷基三甲基溴化銨輔助的水熱合成法，合成出一種鎢酸鉍（bismuth tungstate，Bi2WO6）與GO的層狀納米復(fù)合材料（BWO/GO）。該復(fù)合材料除了具有較強(qiáng)的吸附能力和較高的光催化性能外，還表現(xiàn)出在可見(jiàn)光照射的條件下極好的抗菌效果。Zhang等［22］通過(guò)原位同時(shí)還原GO和銀離子一步法制備出銀納米粒子修飾的石墨烯片層，再通過(guò)熱驅(qū)動(dòng)自組裝得到石墨烯/銀納米粒子雜化材料薄膜（RGO/AgNP hybrid film）。該薄膜具有很高的抗菌活性和很高的生物相容性。該雜化材料可很好地使銀納米粒子得到充分均勻的分散，大大提高了銀納米粒子同細(xì)菌接觸的有效面積，從而提高其抗菌能力。Qi等［23］則將還原氧化石墨烯（reduced Graphene Oxide，rGO）與硼摻雜金剛石（Boron-Doped Diamond，BDD）陽(yáng)極一同用于三電極電化學(xué)氧化體系，產(chǎn)生了很好的協(xié)同抗菌效果。

He等［24］研究發(fā)現(xiàn)GO對(duì)引起牙科疾病的病原體有很好的殺滅效果，選取變形鏈球菌、具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌為研究對(duì)象，使用GO的水溶液對(duì)其進(jìn)行一定時(shí)間的處理，結(jié)果表明當(dāng)GO濃度提高時(shí)，其殺菌效果也隨之顯著提高；GO納米片層能夠有效地破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，使細(xì)胞質(zhì)外泄，從而起到殺滅病原體的作用。Khans等［25］將近紅外激光熱療與GO相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)其協(xié)同抗菌效果好于單獨(dú)的近紅外激光熱療和單獨(dú)的GO。

文獻(xiàn)［26］于1986年首次報(bào)道，67Ga相對(duì)分子質(zhì)量約90000的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在實(shí)體腫瘤組織具有被動(dòng)富集的EPR效應(yīng)。研究表明，腫瘤細(xì)胞屬于無(wú)序生長(zhǎng)，腫瘤組織內(nèi)部非常致密，壓力也隨著深度越來(lái)越大。因此，一般的藥物傳輸系統(tǒng)只能在腫瘤表面起作用，很難深入腫瘤組織內(nèi)部產(chǎn)生療效，而特定尺度（50～200 nm）的脂質(zhì)體、高分子材料、納米粒子對(duì)腫瘤組織具有EPR效應(yīng)，可滲入到腫瘤組織的內(nèi)部并聚集，具有被動(dòng)靶向性，這一原則也被作為高分子和納米藥物制劑研制的首要準(zhǔn)則［27］，如圖2所示。NGO具有石墨烯的特有性質(zhì)，如單個(gè)原子厚度、大型二維平面結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定、可控制的載體尺寸（50～200 nm），具有較強(qiáng)的EPR效應(yīng)和腫瘤被動(dòng)靶向性［20］。

EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)了化療藥物腫瘤組織的被動(dòng)靶向運(yùn)輸，這并不等于將提高治療效果［28］，要正確地運(yùn)用NGO這一有利的載體性能來(lái)提高化療藥物的治療效果，還必須充分利用腫瘤組織和細(xì)胞微環(huán)境的特性，選擇性地釋放治療化合物。靶向制劑通過(guò)EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)化療藥物腫瘤組織的被動(dòng)靶向運(yùn)輸，隨后小分子化合物如何釋放并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)是制劑研發(fā)過(guò)程中的一大難題［29］。有研究采用化合物與納米載體非共價(jià)吸附，載體實(shí)驗(yàn)顯示載體在腫瘤組織有明確的EPR富集，而它們攜帶的［3H］紫杉醇在到達(dá)病灶之前已釋放殆盡［30］；另一種情況是藥物被緊密地包封于膠束，或通過(guò)酰胺鍵、酯鍵等不易釋放的共價(jià)鍵連接到載體上，制劑雖然實(shí)現(xiàn)了靶向傳輸，但是藥效大減或根本無(wú)藥效，例如Doxil?［29］。因此，人們一直在探求新型的既能保證藥物在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中不釋放，又能在進(jìn)入病灶部位后方便地釋放出藥物，同時(shí)不能改變藥物結(jié)構(gòu)的載藥方式。

圖2　納米載體腫瘤組織的被動(dòng)靶向（EPR效應(yīng)）和主動(dòng)靶向Fig.2 The passive targeting（EPR effect）and active targeting of nano carriers tumor tissue

二硫鍵在谷胱甘肽（glutathione，GSH）或其他硫醇化合物的作用下會(huì)發(fā)生斷鍵反應(yīng)，而谷胱甘肽在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度（2～8 mmol/L）要比其在血漿中的濃度（1～2μmol/L）高1 000倍以上，因此二硫鍵在體內(nèi)血液循環(huán)過(guò)程中可長(zhǎng)期穩(wěn)定存在，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后才發(fā)生斷鍵反應(yīng)。載體通過(guò)二硫鍵共價(jià)負(fù)載藥物，則可實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中不釋放，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后才釋放出藥物。例如，Ojima等［30］將腫瘤靶向分子（單克隆抗體或維生素H）與紫杉醇通過(guò)二硫鍵相連接，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中可以穩(wěn)定存在，在谷胱甘肽的作用下才釋放出藥物紫杉醇。通過(guò)設(shè)計(jì)二硫鍵的連接方式，斷鍵的時(shí)候發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成硫代內(nèi)酯，斷裂酯鍵，可以使釋放出的藥物保持原有結(jié)構(gòu)［31］，如圖3所示。

目前通過(guò)二硫鍵共價(jià)負(fù)載藥物的研究尚處于起步階段，可用的載體相對(duì)較少，主要是由于二硫鍵載藥方式對(duì)載體有較高的要求，載體不僅需要具有良好的生物相容性，還需要具有大量的活性基團(tuán)來(lái)提供二硫鍵的接入位置，同時(shí)這些活性基團(tuán)反應(yīng)后又不能影響載藥體系的親水性（這些活性基團(tuán)如氨基、羧基等大多是提供載體親水性的基團(tuán)）［32］。優(yōu)化后的PEG功能化的NGO用作二硫鍵共價(jià)負(fù)載藥物的載體具有誘人的應(yīng)用前景。

圖3　釋放出的藥物保持原有結(jié)構(gòu)不變Fig.3 The release of the drug to maintain the original structure unchanged

3　石墨烯及其衍生物還需提高其生物相容性和安全性

近年來(lái)，石墨烯及其衍生物在生物醫(yī)學(xué)方向的研究有井噴式的增加，主要包括生物成像、納米載藥及光動(dòng)力療法3個(gè)方面［33］，都是利用功能化的GO作為靶向制劑載體在病灶位置的濃集效應(yīng)，提高攜帶的分子影像探針（熒光或放射性分子標(biāo)記物）、化療藥物、光敏劑等在病變組織成像或治療效果。作為潛在醫(yī)藥載體的石墨烯及其衍生物應(yīng)用于臨床，生物安全研究十分關(guān)鍵［34］。目前在細(xì)胞水平已經(jīng)有大量的實(shí)驗(yàn)，包括細(xì)菌、不同類(lèi)型人源細(xì)胞系（肺上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等）均在不同水平對(duì)其細(xì)胞毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示，GO可能通過(guò)破壞細(xì)胞質(zhì)膜、誘導(dǎo)凋亡等方式對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)表現(xiàn)出了明顯的抑制作用。但是，幾乎所有的研究都表明，表面被聚乙二醇、殼聚糖、透明質(zhì)酸等多聚物修飾、功能化的GO幾乎沒(méi)有細(xì)胞毒性。石墨烯及其衍生物在體內(nèi)的分布與毒性研究與細(xì)胞毒性分析得到了相似的結(jié)果。用188Re標(biāo)記無(wú)修飾的NGO經(jīng)靜脈給藥，會(huì)在肺部組織長(zhǎng)時(shí)間地滯留［35］，引起炎癥反應(yīng)［36］；但是如在其表面進(jìn)行功能化（PEG、Dextran或羧基化等）則會(huì)大大提高生物相容性，幾乎可以消除石墨烯在體內(nèi)的副作用［37-38］。例如，Yang等［37］的研究結(jié)果表明：聚乙二醇修飾的GO在生理環(huán)境中的穩(wěn)定性很好，靜脈注射后對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠無(wú)明顯副作用，其在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的蓄積減少，幾乎沒(méi)有肺組織的濃集，在無(wú)靶肽段存在的情況下，腫瘤被動(dòng)靶向效果明顯增加；用125I標(biāo)記NGO-PEG 和NGO-DEX靜脈給藥后起初在肝、腎等器官短暫蓄積，隨后逐漸經(jīng)尿和大便排泄。這也為NGO功能化修飾的必要性、細(xì)胞和體內(nèi)生物的安全性提供了依據(jù)。

4　總結(jié)和展望

從2004年發(fā)現(xiàn)石墨烯迄今，其在科研與實(shí)際應(yīng)用中的價(jià)值已充分展現(xiàn)。然而許多基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題尚未解決，嚴(yán)重阻礙了GO實(shí)際應(yīng)用的步伐。目前，主要存在兩方面的問(wèn)題使其無(wú)法面市：首先，人們對(duì)于NGO生物安全性的認(rèn)識(shí)還不夠深入，雖然近期已有了一些積極肯定的結(jié)果，但是NGO功能化修飾與生物系統(tǒng)的關(guān)系、生物清除的機(jī)理還不完全明了；其次，控制釋藥的關(guān)鍵理論和技術(shù)還不成熟?，F(xiàn)有的研究均主要集中在NGO的功能化及非共價(jià)的藥物載體攜帶上，雖然功能化NGO有非常高的吸附能力，但作為一種開(kāi)放型的二維晶格結(jié)構(gòu)，相較脂質(zhì)體藥物載體具有穩(wěn)定、可控的包封率（包封率通常＞80%）。由于NGO的物理吸附載藥體系穩(wěn)定性差，特別是水溶性藥物在體內(nèi)的載體性能更加不穩(wěn)定，所以當(dāng)前的關(guān)鍵是完善功能化NGO藥物載體共價(jià)載藥理論，闡明載藥體系的釋藥行為和載體的生物清除規(guī)律。

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A Review on Functional Graphene Oxide Property of Drug Delivery

QIAN Wenhao1,2，SU Jiansheng1
（1.Department of Prosthodontics，School of Stomatology，Tongji University，Shanghai Engineering Research Center of Tooth Restoration and Regeneration，Shanghai 200072，P.R.China；2.Department of Stomatology，Shanghai Xuhui District Dental Center，Shanghai 200032，P.R.China）

Abstract：The prevention and treatment of graphene oxide drug delivery used in medicine is a hot topic at present.This paper reviews the graphene oxide and its derivatives as drug carriers in controlled release properties and biological safety of the latest research.It is confirmed that the graphene oxide both advantages of passive targeting and a large number of active groups，which is an ideal carrier to the development of nano drug delivery target.

Keywords：graphene oxide（GO）；drug-loaded；controlled-release

中圖分類(lèi)號(hào)：R318.08

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-4543（2016）02-0088-06

收稿日期：2016-03-23

通信作者：蘇儉生（1967—），男，福建仙游人，教授，博士，主要研究方向?yàn)榭谇恍迯?fù)學(xué)。電子郵箱sjs@#edu.cn。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（No.81371949，No.81572114）、上海市生物醫(yī)藥科技重點(diǎn)項(xiàng)目（No.13411951200）資助