腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌診治分析(附10例報告)

武翀　馬明輝　趙超飛　王雷　劉侃　孟慶禹　姚遠新　羅國雄　郭愛桃　張旭

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

2中國人民解放軍總醫(yī)院病理科

論著

腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌診治分析(附10例報告)

武翀1馬明輝1趙超飛1王雷1劉侃1孟慶禹1姚遠新1羅國雄1郭愛桃2張旭1

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

2中國人民解放軍總醫(yī)院病理科

[摘要]目的：探討腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECK)的臨床病理特點，提高對該疾病的診治水平。方法：回顧分析2000年1月～2015年11月期間診治的10例病理診斷為NECK患者的臨床病理資料。歸納總結該類腫瘤的臨床特點、病理學特點、診療手段及臨床預后。結果：10例患者病理診斷均為NECK，其中男2例，女8例，平均年齡40.1(22～70)歲。左腎2例，右腎8例。腫瘤最大徑平均7.35(2.5～21.0)cm。TNM分期：T1N0M0 2例，T2N0M0 3例，T3N0M0 4例，T3N1M0 1例。10例患者均行手術治療。平均隨訪21.2(1～75)個月，1例失訪，2例患者術后發(fā)生遠處轉移，2例死亡。結論：NECK臨床罕見，診斷依賴病理組織學及免疫組化檢查，治療以手術為主，輔以化療，其中類癌惡性度較低，預后相對較好，其余類型惡性度高，發(fā)展迅速，預后較差。

[關鍵詞]腎腫瘤；腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌；診斷；治療

神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)是起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一組異質(zhì)性腫瘤。可發(fā)生于任何組織和器官，包括非神經(jīng)內(nèi)分泌性的器官，如肺、胃腸道、胰腺等[1]。Godwin[2]報道稱85%的NEC來自于胃腸道，10%源于肺，可也見于腎上腺、卵巢和喉等部位。發(fā)生于泌尿系統(tǒng)的NEC較少見，特別是在無神經(jīng)內(nèi)分泌細胞存在的腎實質(zhì)中[3,4]。目前文獻絕大多數(shù)為個案報道。我們統(tǒng)計2000年1月～2015年11月收治的10例NEC患者的臨床病理資料、手術方式及預后等數(shù)據(jù)，分析其臨床病理特點?，F(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

本組10例，男2例，女8例，年齡22～70歲，平均40.1歲。病變位于左腎2例，右腎8例。腰腹部脹痛不適4例，血尿2例，余均無異常癥狀，僅于體檢時發(fā)現(xiàn)腫物。10例患者均無潮熱、腹瀉、面部潮紅等癥狀。患者部分臨床資料見表1。

1.2手術方法

10例患者均在全麻下行手術治療。其中僅1例患者術前檢查示腫瘤體積小、邊界清，位于腎上極且無局部淋巴結腫大而行腎部分切除術；其余全部行腎根治性切除術，且有1例行下腔靜脈癌栓切除術。2例患者術后輔以化療，1例術后接受生物免疫治療。

1.3術后隨訪

術后每6個月采用電話詢問的方式隨訪一次?；颊咝g后定期行胸片、肝腎超聲、肝腎功能等檢查，必要時行腹部CT和骨掃描?；颊呱鏁r間以術后第1天為隨訪起點，到患者因各種原因死亡為隨訪終點，失訪病例以最末次成功隨訪為隨訪終點，隨訪截止日期為2015年12月31日。

2結果

10例患者手術均獲成功，未中轉其他術式。圍手術期恢復順利。術后臨床病理特點見表1，大體標本見腫瘤最大徑為2.5～21.0 cm，平均7.35 cm。1例患者腫瘤侵及主動脈旁淋巴結并伴有下腔靜脈癌栓；1例伴有腎靜脈癌栓；3例患者腫瘤侵及腎周脂肪，僅3例患者腫瘤局限于腎被膜內(nèi)。TNM分期：T1N0M02例，T2N0M03例，T3N0M04例，T3N1M01例。免疫組化染色結果見表2。10例患者中CD56(7/8陽性，1/8局部弱陽性)，突觸素(Syn)(1/9強陽性，7/9陽性，1/9陰性)，嗜鉻顆粒素A(CgA)(3/8陽性，1/8點狀陽性，4/8陰性)，神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)(1/1陽性)等4個指標中至少1個指標陽性。CK7(6/6)，CD10(5/5)，RCC(3/3)，WT-1(2/2)表現(xiàn)為陰性。Ki-67指數(shù)大于60%有1例，大于25%有1例，小于5%有4例。10例患者中1例術后失訪，1例患者術后接受共計4個半月胸腺肽及白介素治療，于術后第23個月復查發(fā)現(xiàn)肺部轉移灶；1例患者術后未接受任何治療，于第8個月后發(fā)現(xiàn)骨轉移灶，第31個月后發(fā)現(xiàn)肝轉移灶；2例術后死于腫瘤廣泛轉移，平均生存3.5(3～4)個月。

表1　10例腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者臨床病理特點

表2　10例腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者免疫表型特點

+：陽性；++：較強陽性；+++：強陽性；-：陰性；NA：未檢查。

3討論

NEC是起源于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的一組異質(zhì)性腫瘤群。2000年WHO對其分類及進一步臨床研究發(fā)現(xiàn)[5]，NEC可分為：分化良好的NEC，又稱典型類癌(carcinoid tumor)；中等分化的NEC，又稱不典型類癌(atypical carcinoid)；分化較差的NEC，包括小細胞癌(small cell carcinoma,SCC)和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)[6,7]。

腎原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECK)少見，自1966年Resnick等報道第1例原發(fā)性腎類癌以來，至今無大規(guī)模臨床報道。據(jù)文獻報告，NECK好發(fā)于50～60歲，無性別傾向[8]。本研究中女性患者占80%(8/10)。NECK病因不明，伴馬蹄腎患者約占總NECK的18%～26%，馬蹄腎患者患NECK的風險是正常人的62倍[4,9,10]。本資料10例患者中無一腎畸形。

原發(fā)于腎臟的類癌發(fā)病率低，生長緩慢，患者可出現(xiàn)腰腹部疼痛不適、血尿、腹部包塊及體重下降等癥狀，因其能分泌激素類物質(zhì)，少部分患者會出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀(類癌綜合征)，常見的有面部潮紅、腹瀉和呼吸困難[8]，此外有少數(shù)患者出現(xiàn)庫欣綜合征[11]。另有約28%的患者無明顯臨床癥狀而偶然發(fā)現(xiàn)此病[12]。小細胞癌和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌較類癌更少見，無明顯的臨床癥狀，惡性度高，常在早期侵犯周圍組織和發(fā)生遠處轉移，患者多在短期內(nèi)死亡[13]。本研究中的10例患者均無激素相關功能表現(xiàn)，僅出現(xiàn)腰痛(4/10)及血尿(2/10)癥狀。

NECK臨床表現(xiàn)與常見腎癌無明顯不同，影像學上亦無特異性[8]，文獻報道由于生長因子受體(奧曲肽)對85%以上原發(fā)性類癌和轉移癌具有較高親和力，因此奧曲肽核素顯像用于NECK的診斷、鑒別診斷及檢測轉移復發(fā)等有重要價值[8,11]。免疫組織化學標記物為確診NEC的主要手段，目前已知腎類癌特異性標志物如NSE、CD56、Syn和CgA等[8,14～16]。70%～90%的NEC可出現(xiàn)CgA陽性，敏感性和特異性分別為96%和92%，Syn敏感性為100%[8]，而腫瘤不表達腎細胞癌標記物CD10等可作為輔助的診斷指標[17]。本資料10例患者CD56(7/8陽性，1/8局部弱陽性)、Syn(1/9強陽性，7/9陽性，1/9陰性)、CgA(3/8陽性，1/8點狀陽性，4/8陰性)、NSE(1/1陽性)等4個指標中至少1個指標陽性，而CD10(5/5)為陰性。

目前對于NECK多采用手術為主的綜合治療，其預后與腫瘤大小、分期及有絲分裂率有關。類癌生長緩慢，47%的腎類癌在腫瘤切除后，平均隨訪43個月仍可保持無瘤生存狀態(tài)[8]。小細胞癌及LCNEC惡性度較高，極易發(fā)生早期侵犯腎周圍組織及發(fā)生遠處轉移，患者多在幾個月內(nèi)死亡，且與選擇的治療方案無關，手術不能延長生存期，但行患腎切除術可有效減輕癥狀[18,19]。對于肝轉移的患者，有研究認為對于只形成單個或局限性轉移灶且身體狀況好的患者可行肝部分切除術[20]。而對無法手術者可行放化療及免疫治療。鉑類為主的全身及局部化療在晚期腫瘤治療中有一定意義[12,21]。目前分子靶向藥物在非泌尿系器官的NEC治療中已有較好的療效，一項多中心的隨機對照研究治療晚期無法手術的胰腺NEC中證實舒尼替尼組與安慰劑對照組在疾病無進展中位生存時間分別為11.4個月和5.5個月[22]。另有一項前瞻性隨機對照研究治療晚期無法手術的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，發(fā)現(xiàn)依維莫司組與安慰劑組相比，疾病無進展中位生存時間分別為11個月和4.6個月，依維莫司可使晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌疾病進展和死亡風險降低65%。這兩項研究顯示出分子靶向藥物在晚期胰腺NEC治療中的前景。由于NECK較罕見，目前尚無分子靶向藥物應用于該疾病。綜上所述，NECK是一類少見的疾病，根據(jù)分類不同，其侵襲性、惡性程度、治療及預后差異較大。手術對于小細胞癌及LCNEC的治療效果有限，需術后聯(lián)合化療。分子靶向治療有望成為新的治療手段，目前早期診斷，明確神經(jīng)內(nèi)分泌癌類型，有助于確立治療方案，早期干預，以提高患者生存率。

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Diagnosis and treatment of neuroendocrine carcinoma of the kidney(Report of 10 cases)

Wu Chong1Ma Minghui1Zhao Chaofei1Wang Lei1Liu Kan1Meng Qingyu1Yao Yuanxin1Luo Guoxiong1Guo Aitao2Zhang Xu1

(1Department of Urology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China;2Department of Pathology,Chinese PLA General Hospital)

AbstractObjective:To investigate the clinicopathological features of neuroendocrine carcinoma of the kidney(NECK).Methods:The clinicopathological data of 10 patients NECK treated from January 2000 to December 2015 were analyzed retrospectively,and clinical manifestations,characteristics of immunohistochemistry,diagnosis,treatment and prognosis were summarized.Results:The mean age of all patients at diagnosis was 41 years-old(22-70 years),including 2 males and 8 females.The tumor of 2 patients was localized in the left side,and that of the rest in the right side.The average maximum diameter of tumors was 7.35 cm.The TNM stage of 2 patients was T1N0M0,3 T2N0M0,4 T3N0M0 and one T3N1M0.All of the 10 patients received nephrectomy successfully.The mean follow-up period was 21.2 months with one patient lost to follow-up.Two patients were alive with metastasis in liver or lung.Two patients died 4 months after surgery.Conclusions:NECK is a rare histological type of renal cell carcinoma.Pathological examination is the gold standard for the diagnosis of NECK.The treatments of NECK include surgery,chemotherapy and targeted therapy.Renal carcinoid tumors are indolent and associated with prolonged survival,while the other types of NECK are aggressive tumors with relatively short overall survival.

Key wordsrenal neoplasms; neuroendocrine carcinoma of the kidney; diagnosis; treatment

通信作者：張旭，xzhang@foxmail.com

收稿日期：2016-02-06

基金項目：國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)(2013CB530803)

[中圖分類號]R737.11

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-5146(2016)02-112-04

Corresponding author:Zhang Xu,xzhang@foxmail.com