兩種合成4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯方法的比較

張　蓉，黃勝堂，劉子強，張　寒，吳　詩*

(湖北科技學(xué)院　藥學(xué)院,湖北　咸寧　437100 )

兩種合成4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯方法的比較

張蓉，黃勝堂，劉子強，張寒，吳詩*

(湖北科技學(xué)院藥學(xué)院,湖北咸寧437100 )

摘要：探索合成4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯的可行方法。分別采用硫脲法和硫醇酯水解法合成4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯，通過紅外光譜法及核磁共振氫譜(1H NMR)驗證4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯的合成。兩種方法均能合成4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯，硫脲法和硫醇酯水解法相比，前者的產(chǎn)率稍高，操作步驟簡單；后者產(chǎn)率低、步驟繁瑣、易生成雙硫鍵、生產(chǎn)成本高。通過兩種方法的比較，硫脲法合成4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯的方法較為可行。

關(guān)鍵詞：4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯；硫脲法；硫醇酯水解法

巰基化合物因其是一類重要的工業(yè)原料和重要的藥物中間體而受到人們的廣泛關(guān)注，研究開發(fā)其制備技術(shù)成為開發(fā)該系列化合物的重點。小分子巰基化合物一直以來被視為消除生命體有害物質(zhì)的“清道夫”。如今，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，它們除了清除毒害的保護性功能，還具有“導(dǎo)演”抗生素精密合成的建設(shè)性功能[1]。巰基也能使納米粒子功能化，2007年，徐海鵬等通過巰基與ZnO之間的強相互作用，將ZnO納米粒子組裝到巰基官能化的聚苯乙炔碳納米管雜化結(jié)構(gòu)的外殼，從而提供了一種新的制備多元復(fù)合納米結(jié)構(gòu)材料的方法[2]。也有人將阿霉素巰基化，從而使阿霉素能與金納米粒通過Au-S鍵形成金納米粒載藥系統(tǒng)[3]?；趲€基的親核加成，Yoon和他的工作組報道了熒光素開環(huán)的熒光探針來檢測半胱氨酸[4]。基于巰基化合物的各種優(yōu)勢，越來越多的人開始關(guān)注巰基化合物的合成和應(yīng)用。巰基化合物的合成方法有NaHS法，有人運用該法生產(chǎn)巰基乙酸，巰基化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率可高達90%以上，產(chǎn)品的質(zhì)量分數(shù)也可以達到99%左右，但該法存在設(shè)備投資大，工藝較為復(fù)雜，對技術(shù)及管理的要求較高等不足之處[5]；硫代硫酸鈉法，采用氯乙酸和碳酸鈉反應(yīng)生成氯乙酸鈉，與等摩爾硫代硫酸鈉反應(yīng)生成硫代硫酸鹽，加入硫酸，再加入Zn粉還原，該工藝過程比較復(fù)雜，原料消耗較大，而且，需要使用昂貴的鋅粉。但是，該法生產(chǎn)成本較高，所使用的硫酸對設(shè)備腐蝕嚴重。目前，工業(yè)化生產(chǎn)很少采用該工藝[6]。近年來，中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所烏學(xué)東研究團隊提出了酯基硫醇的生成是硫代乙酸酯的乙?；ㄟ^一個五元環(huán)的過渡態(tài)不可逆地轉(zhuǎn)移到了羥基上，該反應(yīng)的條件溫和快速，幾乎無雙硫鍵生成，硫醇收率>90%[7]。因此開發(fā)新的工藝路線，優(yōu)化工藝參數(shù)，低成本，高利潤，三廢少已經(jīng)成為今后發(fā)展的方向。本文應(yīng)用兩種經(jīng)典的合成巰基化合物的方法合成4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯。

一、材料與儀器

1.材料

對溴苯酚、多聚甲醛、氫氧化鈉、硫脲、硫代乙酸鉀、四氫呋喃(THF)、30%溴化氫醋酸溶液、甲磺酰氯、乙醇、二氯甲烷、乙酸、三乙胺。

2.儀器

熔點儀、磁力攪拌器、分液漏斗、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、紅外光譜儀、核磁共振儀。

二、方法

1.硫脲法[8]

在配有恒壓滴液漏斗的100mL的四口圓底燒瓶中投入4-溴-2,6-二羥甲基-1-十二烷氧基苯(0.441g,1.1mmol)、醋酸(1mL)，N2保護下緩慢滴加30%溴化氫醋酸溶液(1.5mL)，滴加完畢后，室溫反應(yīng)48h。反應(yīng)完畢后，加入25mL的水，生成白色沉淀。過濾，用水將沉淀洗至中性。將白色沉淀干燥和表征(0.495g,產(chǎn)率：85.4%)。4-溴-2,6-二溴甲基-1-十二烷氧基苯m.p.(43～45℃)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 2H), 4.47 (s, 4H), 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.27 (s, 16H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。

在100mL的四口圓底燒瓶中投入4-溴-2,6-二溴甲基-1-十二烷氧基苯(0.748g,1.42mmol)、硫脲(0.228g,3mmol)、乙醇(30mL),N2保護下反應(yīng)20h,反應(yīng)完畢后濃縮。在濃縮液中加入NaOH(0.5g)、水(30mL)，冷凝回流4h后，將溶液冷卻到0℃，用稀鹽酸調(diào)pH至6，有沉淀析出，將沉淀過濾，水洗至中性。將白色沉淀干燥。柱層析[v(石油醚)∶v(三氯甲烷)=7∶1]，得白色固體(0.248g,產(chǎn)率：40.3%)。4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯m.p.(53～56℃)，IR(KBr,cm-1)∶721.38,867.97,995.27,1029.99,1163.08,1205.51,1251.80,1379.10,1436.97,1456.26,2569.18,2675.27,2852.72,2922.16。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 1.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.27 (s, 16H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

2.硫醇酯水解法[9]

在配有恒壓滴液漏斗的100mL的四口圓底燒瓶中投入4-溴-2,6-二羥甲基-1-十二烷氧基苯(0.722g,1.8mmol)、THF(20mL)，N2保護下緩慢滴加三乙胺(0.86mL)，滴加完畢后，室溫反應(yīng)30min。然后冰浴，一邊攪拌一邊滴加甲磺酰氯(0.46mL,6mmol)，滴完后撤走冰浴，室溫反應(yīng)4h，反應(yīng)完成后，加水20mL除去剩余的甲磺酰氯，用乙醚(3×20mL)萃取,依次用2mol/L的HCl(20mL)和水(2×20mL)洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，濃縮。在100 mL的四口圓底燒瓶中投入上述產(chǎn)物(0.768g,1.38mmol)、硫代乙酸鉀(0.46g,4 mmol)、乙醇(20mL)，冷凝回流4h，反應(yīng)完成后，過濾，濃縮。在濃縮液中加入水(20mL)和CH2Cl2(20mL)，用CH2Cl2(3×20mL)萃取，有機層用飽和NaCl(3×20mL) 洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾，濃縮。柱層析[v(石油醚)∶v(乙醚)=80∶3]，得黃色油狀液體(0.394g,產(chǎn)率：55.2%)。4-溴-2,6-二乙酸硫甲基-1-十二烷氧基苯1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.27 (s, 16H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

在100mL的四口圓底燒瓶中投入4-溴-2,6-二乙酸硫甲基-1-十二烷氧基苯(0.48g,0.925mmol)、乙醇 (5mL)，用N2鼓泡30min，然后加入2.0M NaOH(10mL)，在N2保護下回流6h。反應(yīng)完成后，在冰浴下冷卻，用稀鹽酸調(diào)pH至6，沉淀析出，用乙醚(3×8mL)洗滌，在真空下干燥。柱層析[v(石油醚)∶v(三氯甲烷)=7∶1]，得白色固體(0.189g,產(chǎn)率∶47.2%)。

圖1　4-溴2,6-二溴甲基-1-十二烷氧

圖2　4-溴2,6-二巰甲基-1-十二烷

圖3　4-溴2,6-二乙酸硫甲基-1-十二烷

圖4　4-溴2,6-二巰甲基-1-十二烷

三、結(jié)果

通過薄層色譜法、核磁色譜儀、紅外色譜儀、熔點儀對所得化合物的結(jié)構(gòu)進行表征。結(jié)果表明，兩種方法都可以合成4-溴-2,6-二巰甲基-1-十二烷氧基苯。

四、討論

硫脲法和硫醇酯水解法相比，前者的產(chǎn)率稍高，操作步驟簡單；后者步驟繁瑣，產(chǎn)率低，易生成雙硫鍵，生產(chǎn)成本高。

參考文獻:

[1]Zhao Q, Wang M, Xu D.Metabolic coupling of two small-molecule thiols programs the biosynthesis of lincomycin A[J]. Nature, 2015, 518(7537):115～119.

[2] 徐海鵬,毛 宇,袁望章,等.聚苯乙炔衍生物對碳納米管的溶解作用與表面巰基官能化[J].高分子學(xué)報,2007，(10):897～900.

[3]吳 珊,張葉葉,劉俊杰.巰基化阿霉素的兩種合成方法的比較[J]. 藥學(xué)實踐雜志,2014,32(6):428～433.

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[6]Tsui ME.Synthesis of thioglycolic acid[P].US:5023371,1997.

[7]Gang Wang, Li Peng,Yaochen Zheng.Novel Triethylamine Catalyzed S / O Acetyl Migration Reaction to Generate Candidate Thiols for Construction of Topological and Functional Sulfur Containing Polymers[J]. RSC Adv.,2015,(5)：5 674～5 679.

[8]Vinod Kumar,Eric V.Anslyn.A Selective Turn-On Fluorescent Sensor for Sulfur Mustard Simulants [J].J.Am.Chem.Soc.,2013,(135)：6 338～6 344.

[9]Han Ju Lee, Andrew C. Jamison, Yuehua Yuan.Robust Carboxylic Acid-Terminated Organic Thin Films and Nanoparticle Protectants Generated from Bidentate Alkanethiols[J]. Langmuir,2013, (29)： 10 432～10 439.

文章編號：2095-4654(2016)03-0012-03

* 收稿日期：2015-12-17基金項目：中青年人才項目(Q20152804)；DPP-IV抑制劑設(shè)計合成與抗糖尿病活性研究(ZX1302)

通訊作者：吳詩(1979-)，男，湖北咸寧人，湖北科技學(xué)院副教授，碩士研究生導(dǎo)師。

中圖分類號：O621.25

文獻標識碼：A