雙原發(fā)肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移一例報(bào)告

吳波　丁笑笑　徐紅燕　蔡玉節(jié)　應(yīng)申鵬

雙原發(fā)肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移一例報(bào)告

吳波丁笑笑徐紅燕蔡玉節(jié)應(yīng)申鵬

318000 臺州，浙江省臺州市中心醫(yī)院放療科

【摘要】多原發(fā)肺癌與單原發(fā)肺癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的分期、治療和預(yù)后完全不同，因此鑒別診斷尤其重要。該文報(bào)道了1例62歲男性患者，有40年重度吸煙史，先被診斷為雙原發(fā)肺癌，隨后出現(xiàn)肋骨轉(zhuǎn)移。經(jīng)化學(xué)治療及肺根治性放射治療后，患者雙肺原發(fā)灶縮小，骨轉(zhuǎn)移灶維持穩(wěn)定，11個(gè)月后出現(xiàn)胰腺和腦轉(zhuǎn)移，予全腦放射治療。該病例是雙原發(fā)肺癌胰腺轉(zhuǎn)移，極為罕見，兼具多原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌的特點(diǎn)，有助于臨床醫(yī)師開拓視野。

【關(guān)鍵詞】多原發(fā)肺癌；雙原發(fā)肺癌；小細(xì)胞肺癌；胰腺轉(zhuǎn)移；鑒別診斷

Pancreatic metastasis; Differential diagnosis

肺癌是最常見的臨床惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率長期位居惡性腫瘤的前列。多原發(fā)肺癌(MPLC)是指同一患者肺內(nèi)同時(shí)或先后發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上原發(fā)性惡性腫瘤。小細(xì)胞肺癌(SCLC)惡性程度較高，往往在早期即出現(xiàn)遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，常累及對側(cè)肺、肝臟、腎上腺、腦和骨，鮮有胰腺轉(zhuǎn)移[1]。原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌的分期、治療和預(yù)后截然不同，但在臨床容易誤診、誤治。因此，準(zhǔn)確鑒別肺內(nèi)、外多原發(fā)癌與肺癌肺內(nèi)、外轉(zhuǎn)移癌尤為重要。為開拓臨床醫(yī)師的視野，現(xiàn)將我院近期收治的1例同時(shí)性雙原發(fā)肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移的診治過程報(bào)告如下。

病例資料

一、病史和體格檢查

患者男，62歲。因肺癌4個(gè)月余，聲嘶伴胸痛半個(gè)月于2014年11月27日收入院。2014年7月患者在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部腫塊，8月18日門診行支氣管活組織檢查(活檢)提示多原發(fā)肺癌，患者未進(jìn)一步診治。該患者有吸煙史40年，約40支/日，已戒煙1年。體格檢查：體溫36.5℃，脈搏82次/分，血壓116/81 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，呼吸17次/分。頸軟，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。氣管居中，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音。心臟聽診無異常，病理反射未引出。雙下肢無水腫。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白115 g/L，紅細(xì)胞5.34×1012/L，白細(xì)胞9.6×109/L，血小板366×109/L，癌胚抗原6.91 μg/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶14.07 μg/L，糖類抗原19-9(CA19-9)等腫瘤標(biāo)志物正常。病理結(jié)果示：(左肺上葉管口)小細(xì)胞癌，(右肺上葉管口)鱗癌，見圖1。免疫組織化學(xué)檢查示(左肺上葉管口)：CK(+)，TTF-1(+)，NapsinA(-)，P63(-)，CK5/6 (-)，CD56(+)，突觸素Syn(+)，CgA(-)，LCA(-)；(右肺上葉管口)CK(+)，TTF-1(+)，NapsinA(-)，P63(+)，CK5/6 (+)，CD56(-)，CgA(-)，Syn(-)，LCA(-)。全身骨發(fā)射單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描(ECT)掃描示：右側(cè)第8后肋條狀密度增高，轉(zhuǎn)移性首先考慮，見圖2。

圖1　一例雙原發(fā)肺癌患者的肺活檢病理結(jié)果(×100)

A～C：(左肺上葉管口)小細(xì)胞癌；D～F：(右肺上葉管口)鱗癌；A、D：蘇木素-伊紅染色；B：Syn陽性；C：CD56陽性；E：P63陽性；F：CK5/6陽性

圖2　一例雙原發(fā)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的全身骨ECT

該例雙原發(fā)性肺癌患者全身骨ECT示右側(cè)第8后肋條狀密度增高，考慮為骨轉(zhuǎn)移

三、診治過程

2014年11月29日給予EP方案(依托泊苷 100 mg第1～5日加順鉑 40 mg第1～3 日，每3周為1個(gè)周期)化學(xué)治療6個(gè)周期，肺內(nèi)原發(fā)灶療效評價(jià)達(dá)部分緩解，骨轉(zhuǎn)移灶維持穩(wěn)定。2015年4月14日行胸部根治性放射治療(60 Gy/30 F)，療效評價(jià)為部分緩解。2015年7月20日頭顱CT掃描示：腦內(nèi)多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移瘤。遂行全腦放射治療30 Gy/10 F。腹部CT掃描示：胰體部類圓形低密度灶，邊界欠清，局部脾動脈包繞，不均勻強(qiáng)化，轉(zhuǎn)移性首先考慮，見圖3，建議穿刺活檢明確病理診斷，患者拒絕進(jìn)一步診治?，F(xiàn)患者門診隨訪中，有聲嘶、咳嗽、咳白痰，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐，無胸悶、氣促，無腹痛、腹瀉。

討論

多原發(fā)癌是指同一患者體內(nèi)單個(gè)或多個(gè)組織器官的2種或2種以上的原發(fā)惡性腫瘤，也稱為重復(fù)癌、多重癌、多原發(fā)惡性腫瘤[2]。van Rees等[3]報(bào)該例雙原發(fā)性肺癌患者的腹部CT示胰體部類圓形低密度灶，邊界欠清，局部脾動脈包繞，不均勻強(qiáng)化，考慮為胰腺轉(zhuǎn)移道了1例7個(gè)原發(fā)癌患者(1個(gè)喉癌、3個(gè)肺癌、3個(gè)食管癌)。國內(nèi)宋鳳麗等[4]報(bào)道了1例30年間先后罹患6種不同原發(fā)癌的病例。

圖3　一例雙原發(fā)肺癌胰腺轉(zhuǎn)移腹部CT掃描結(jié)果

MPLC是多原發(fā)癌的一種，各腫瘤原發(fā)灶可同時(shí)或先后發(fā)生于一側(cè)或雙側(cè)肺。多原發(fā)肺癌的病因包括遺傳因素、自身因素(吸煙、高齡等)、醫(yī)源性因素(化學(xué)治療、放射治療等)和精神心理因素[5-6]。該老年患者有40年重度吸煙史，在全身化學(xué)治療及肺部根治性放療后出現(xiàn)胰腺和腦轉(zhuǎn)移，因此吸煙、老齡及放化療可能是促成該患者病史特點(diǎn)的重要因素。1975年Martini等擬定了MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)(MM標(biāo)準(zhǔn))[7]。目前國內(nèi)廣泛采用的則是2003年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)發(fā)現(xiàn)的2個(gè)癌灶病理類型不同或分子基因特點(diǎn)不同；②分別起源于不同的原位癌；③同時(shí)發(fā)現(xiàn)的2個(gè)癌灶病理類型相同但位于不同肺葉，不伴有N1或N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移。另外，根據(jù)腫瘤發(fā)生的時(shí)間間隔，小于6個(gè)月稱為同時(shí)性多原發(fā)癌，等于或超過6個(gè)月稱為異時(shí)性多原發(fā)癌[8]。根據(jù)病史，該患者于2014年8月18日活檢病理診斷為左肺小細(xì)胞癌，右肺鱗癌，因此可診斷為“同時(shí)性雙原發(fā)肺癌”。

SCLC具有分化差、增殖快、倍增時(shí)間短、惡性程度高、血行轉(zhuǎn)移早且廣泛等生物學(xué)特點(diǎn)，往往早期即累及對側(cè)肺、肝臟、腎上腺、腦和骨[1, 9]。本例入院時(shí)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)肺上葉管口各有1個(gè)病灶，11個(gè)月后發(fā)現(xiàn)胰腺占位。由于多原發(fā)癌應(yīng)視為多個(gè)相互獨(dú)立的腫瘤，轉(zhuǎn)移癌屬于腫瘤晚期，兩者的分期、治療和預(yù)后截然不同。因此準(zhǔn)確診斷肺內(nèi)第二病灶及胰腺占位是原發(fā)性肺癌或胰腺癌還是肺內(nèi)、外轉(zhuǎn)移癌是本病例的診療核心。

手術(shù)或活檢病理是診斷多原發(fā)肺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，與復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移癌鑒別是診斷難點(diǎn)，尤其是各個(gè)病灶組織學(xué)類型相同時(shí)。ACCP認(rèn)為，間隔4年以上的2個(gè)組織學(xué)類型相同的肺內(nèi)病灶可以診斷為雙原發(fā)肺癌[10]。但是ACCP并未明確提出MPLC與復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移癌的鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)，只建議綜合考慮臨床特點(diǎn)、組織學(xué)類型、影像學(xué)特征和遺傳學(xué)特點(diǎn)。

李營等[6]認(rèn)為原發(fā)癌腫瘤倍增時(shí)間長，臨床進(jìn)展緩慢，而復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移癌進(jìn)展較快；在CT圖像上，還可以從病灶形態(tài)、病灶共同引流部位是否癌浸潤、孤立性結(jié)節(jié)是否伴淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等方面加以鑒別。多原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移癌的克隆來源和演變存在本質(zhì)區(qū)別，因此從基因分子水平加以鑒別備受關(guān)注。2013年ACCP提出可利用肺腺癌組織學(xué)亞型進(jìn)行鑒別診斷[10]。研究表明抑癌基因P53突變及蛋白表達(dá)差異、雜合性缺失(LOH)等有助于MPLC的診斷及鑒別[11-13]。但是基因分析價(jià)格昂貴，敏感度也有待提高。有學(xué)者依據(jù)LOH和微衛(wèi)星灶不穩(wěn)定性提出新的檢測方法：當(dāng)6個(gè)腫瘤微衛(wèi)星標(biāo)記表現(xiàn)為單一趨勢時(shí)提示轉(zhuǎn)移癌，對立趨勢則提示MPLC[14-16]。這種檢測方法僅需少量腫瘤組織，且無需正常肺組織作對照，更具臨床實(shí)用性。

病理診斷可明確胰腺占位的來源(原發(fā)/轉(zhuǎn)移)，但晚期腫瘤患者對有創(chuàng)操作依從性較差，病理診斷往往缺失。對于無病理診斷的胰腺占位，除臨床病史外，實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等有助于鑒別診斷。

歐洲腫瘤標(biāo)志物組織和美國國家臨床生物化學(xué)學(xué)院采用CA19-9免疫定量分析作為胰腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，血清正常值<37 kU/L，原發(fā)性胰腺癌多升高，而胰腺轉(zhuǎn)移癌多正常[17-18]。

影像學(xué)檢查是鑒別胰腺癌與轉(zhuǎn)移癌的重要手段，包括CT、PET-CT及MRI等。彭劍敏等[19]認(rèn)為可以從6個(gè)方面鑒別診斷：①好發(fā)部位，原發(fā)癌多見于胰頭部，而轉(zhuǎn)移癌可見于胰腺的任何部位；②形態(tài)與邊界，原發(fā)癌多浸潤性生長，腫瘤形態(tài)不規(guī)則且邊界不清，轉(zhuǎn)移癌多呈圓形或類圓形，邊界清晰規(guī)則；③周圍血管是否侵犯，原發(fā)癌常侵犯周圍血管，轉(zhuǎn)移癌少見；④胰膽管是否擴(kuò)張，原發(fā)癌有圍管性浸潤特征，且多位于胰頭部，易引起梗阻，導(dǎo)致胰膽管擴(kuò)張，轉(zhuǎn)移癌則相反；⑤胰腺萎縮，原發(fā)癌侵犯胰腺和胰管，影響胰腺血供和排泄，導(dǎo)致胰體尾部萎縮，轉(zhuǎn)移癌少有胰管侵犯，因此胰腺萎縮少見；⑥密度與強(qiáng)化方式，兩者多表現(xiàn)為低或等密度，無明顯差異；原發(fā)癌因缺乏血供而強(qiáng)化不明顯，轉(zhuǎn)移癌因血供豐富而多邊緣強(qiáng)化明顯。另外，原發(fā)癌多為單發(fā)病灶，Tsitouridis等[20]的研究提示轉(zhuǎn)移癌有單發(fā)、多發(fā)和彌漫三種類型。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)除可見CT相關(guān)表現(xiàn)外，兩者的最大標(biāo)化攝值(SUVmax)也存在一定差異。劉東鋒等[21]分析了24例胰腺轉(zhuǎn)移癌，SUVmax 以5.0～10.0為主。張峰等[22]對比分析了31例胰腺轉(zhuǎn)移癌和26例原發(fā)癌，轉(zhuǎn)移癌平均SUVmax為7.42，顯著高于原發(fā)癌(5.39)。MRI診斷胰腺轉(zhuǎn)移癌的研究較少，常表現(xiàn)為輕度強(qiáng)化的單發(fā)結(jié)節(jié)，尚無兩者的MRI鑒別診斷研究[20, 23]。分析病史，本病例CA19-9正常，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)發(fā)現(xiàn)胰腺占位，腹部CT掃描提示胰腺轉(zhuǎn)移可能。因此可以診斷為同時(shí)性雙原發(fā)肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移(骨、腦、胰腺)Ⅳ期。

肺癌鮮有胰腺轉(zhuǎn)移。Sweeney等[24]統(tǒng)計(jì)了220例胰腺轉(zhuǎn)移癌患者，原發(fā)癌依次為腎細(xì)胞癌(70.5%)、乳腺癌(6.8%)、肺癌(5.9%)、大腸癌(5.5%)和黑色素瘤(2.7%)。范一宏等[25]報(bào)道了1例小細(xì)胞肺癌胰腺轉(zhuǎn)移的患者。馬平等[26]報(bào)道了1例肺鱗癌胰腺轉(zhuǎn)移的患者。但在同時(shí)性雙原發(fā)肺癌基礎(chǔ)上出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移，本病例是首次報(bào)道。

總之，肺癌鮮有胰腺轉(zhuǎn)移，而小細(xì)胞肺癌較早出現(xiàn)包括對側(cè)肺在內(nèi)的廣泛轉(zhuǎn)移。因此在臨床工作中，對于肺內(nèi)外多病灶的肺癌患者，應(yīng)注意肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移與多原發(fā)肺癌或肺癌合并其它原發(fā)癌相鑒別。以病理診斷及免疫組化為基礎(chǔ)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查及基因分析將有助于明確診斷。

參考文獻(xiàn)

[1]Kalemkerian GP, Akerley W, Bogner P, Borghaei H, Chow LQ, Downey RJ, Gandhi L, Ganti AK, Govindan R, Grecula JC, Hayman J, Heist RS, Horn L, Jahan T,Koczywas M, Loo BW Jr, Merritt RE, Moran CA, Niell HB, O’Malley J, Patel JD, Ready N, Rudin CM, Williams CC Jr, Gregory K, Hughes M; NationalComprehensive Cancer Network.Small cell lung cancer.J Natl Compr Canc Netw,2013,11(1):78-98.

[2]萬莉. 同時(shí)性多原發(fā)肺癌一例. 新醫(yī)學(xué), 2015, 46(1): 61-63.

[3]van Rees BP, Cleton-Jansen AM, Cense HA, Polak MM, Clement MJ, Drillenburg P, van Lanschot JJ, Offerhaus GJ.Molecular evidence of field cancerization in a patient with 7 tumors of the aerodigestive tract.Hum Pathol,2000,31(2):269-271.

[4]宋鳳麗, 李仝. 罹患6種原發(fā)癌1例報(bào)告及分析. 中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào), 2012, 26(6): 373.

[5] 陳聆, 李勇, 張海琴, 程齊儉, 萬歡英. 多原發(fā)肺癌的鑒別診斷和治療選擇. 國際呼吸雜志, 2014, 34(18): 1401-1404.

[6]李營, 韓寶惠. 多原發(fā)肺癌診治新進(jìn)展. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2014, 19(10): 953-956.

[7]Martini N, Melamed MR.Multiple primary lung cancers.J Thorac Cardiovasc Surg,1975,70(4):606-612.

[8]American College of Chest Physicians; Health and Science Policy Committee. Diagnosis and management of lung cancer: ACCP evidence-based guidelines. American College of ChestPhysicians. Chest, 2003,123(1 Suppl):D-G, 1S-337S.

[9]胡義德, 錢桂生. 小細(xì)胞肺癌綜合治療:實(shí)踐指南. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2011, 4(5): 356-359.

[10]Kozower BD, Larner JM, Detterbeck FC, Jones DR.Special treatment issues in non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed:American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest,2013,143(5 Suppl):e369S-e399S.

[11]Dacic S.Dilemmas in lung cancer staging.Arch Pathol Lab Med,2012,136(10):1194-1197.

[12]van Rens MT, Eijken EJ, Elbers JR, Lammers JW, Tilanus MG, Slootweg PJ.p53 mutation analysis for definite diagnosis of multiple primary lung carcinoma.Cancer,2002,94(1):188-196.

[13]Huang J, Behrens C, Wistuba I, Gazdar AF, Jagirdar J.Molecular analysis of synchronous and metachronous tumors of the lung: impact on management andprognosis.Ann Diagn Pathol,2001,5(6):321-329.

[14]Shen C, Wang X, Tian L, Che G.Microsatellite alteration in multiple primary lung cancer.J Thorac Dis,2014,6(10):1499-1505.

[15]Mercer RR, Lucas NC, Simmons AN, Zander DS, Tsongalis GJ, Funkhouser WK, Coleman WB.Molecular discrimination of multiple primary versus metastatic squamous cell cancers of the head/neck andlung.Exp Mol Pathol,2009,86(1):1-9.

[16]Shen C, Xu H, Liu L, Zhou Y, Chen D, Du H, Han Z, Che G.“Unique trend” and “contradictory trend” in discrimination of primary synchronous lung cancer andmetastatic lung cancer.BMC Cancer,2013,13:467.

[17]Poruk KE, Gay DZ, Brown K, Mulvihill JD, Boucher KM, Scaife CL, Firpo MA, Mulvihill SJ. The clinical utility of CA 19-9 in pancreatic adenocarcinoma: diagnostic and prognostic updates.Curr Mol Med,2013,13(3):340-351.

[18]Duffy MJ, Sturgeon C, Lamerz R, Haglund C, Holubec VL, Klapdor R, Nicolini A, Topolcan O, Heinemann V.Tumor markers in pancreatic cancer: a European Group on Tumor Markers (EGTM) status report.Ann Oncol,2010,21(3):441-447.

[19]彭劍敏, 鮑柏林, 張雅利, 曹新生. 胰腺單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤與胰腺癌的CT鑒別診斷. 臨床放射學(xué)雜志, 2011, 30(10): 1472-1474.

[20]Tsitouridis I, Diamantopoulou A, Michaelides M, Arvanity M, Papaioannou S.Pancreatic metastases: CT and MRI findings.Diagn Interv Radiol,2010,16(1):45-51.

[21]劉東鋒, 張峰, 潘賢成, 鄭濤,王凱旋. PET/CT顯像在肺癌胰腺轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用價(jià)值. 臨床肺科雜志, 2014, 19(5): 862-864.

[22]張峰, 劉東鋒, 潘賢成, 鄭濤,徐寶瓊,王凱旋. 18F-FDG PET-CT顯像在胰腺轉(zhuǎn)移癌中的應(yīng)用價(jià)值. 中華胰腺病雜志, 2014, 14(2): 84-87.

[23]陳淑珍, 孫希文, 周康榮. 肺癌胰腺轉(zhuǎn)移的MRI表現(xiàn). 臨床放射學(xué)雜志, 2009, 28(7): 944-946.

[24]Sweeney AD, Fisher WE, Wu MF, Hilsenbeck SG, Brunicardi FC.Value of pancreatic resection for cancer metastatic to the pancreas.J Surg Res,2010,160(2):268-276.

[25]范一宏, 袁媛, 蔡利軍, 呂賓. 小細(xì)胞肺癌胰腺轉(zhuǎn)移一例. 中華消化雜志, 2014, 34(5): 347-348.

[26]馬平, 魏謹(jǐn), 朱洪儒. 肺鱗癌胰腺轉(zhuǎn)移病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí). 臨床肺科雜志, 2012, 17(6): 1146.

(本文編輯：林燕薇)

Double primary lung cancer with multiple metastases: a case report

WuBo,DingXiaoxiao,XuHongyan,CaiYujie,YingShenpeng.

DepartmentofRadiotherapy,TaizhouCentralHospital,TaiZhou318000,China

【Abstract】The recurrence, metastasis, staging, treatment and prognosis significantly differ between multiple and single primary lung cancer. Therefore, differential diagnosis between multiple and single primary lung cancer is of crucial importance. In this article, we reported a male patient aged 62 years with a 40-year smoking history. He was initially diagnosed with double primary lung cancer and subsequently suffered from rib metastasis. After the chemotherapy and radical radiotherapy, the lesions of bilateral lung lobes were reduced in size and the lesions of rib metastasis were stabilized. He was found with pancreatic and cerebral metastases after 11 months and received whole brain radiation therapy. To our best knowledge, this is a very rare case of double primary lung cancer with pancreatic metastasis, characterized with both multiple primary cancer and tumor metastasis. Understanding of this case can widen the scope of clinicians.

【Key words】Multiple primary lung cancer; Double primary lung cancer; Small cell lung cancer;

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.06.016

通訊作者，應(yīng)申鵬，E-mail：medicinere@163.com

Corresponding author, Ying Shenpeng, E-mail: medicinere@163.com

(收稿日期：2016-01-22)

·綜合病例研究·