神經(jīng)生長因子治療早產(chǎn)兒腦病的療效觀察

馮曉霞　宋　紅　宋煥清　李　倩　劉園園　周　川

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院　鄭州　450014

神經(jīng)生長因子治療早產(chǎn)兒腦病的療效觀察

馮曉霞宋紅△宋煥清李倩劉園園周川

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院鄭州450014

【摘要】目的觀察神經(jīng)生長因子(never growth factor，NGF)治療早產(chǎn)兒腦病的療效。方法將確診早產(chǎn)兒腦病的60例患兒隨機分為2組：對照組29例，NGF干預(yù)組31例。2組患兒均給予常規(guī)治療，干預(yù)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予NGF肌注治療，1支/d，14 d為1個療程。治療前和1月時行頭顱磁共振檢查及新生兒行為神經(jīng)評分(NBNA)，分別于患兒生后3個月、6個月和12個月時采用智力發(fā)育指數(shù)(MDI)和運動發(fā)育指數(shù)(PDI)進行評估。結(jié)果NGF干預(yù)組頭顱磁共振檢查所示腦結(jié)構(gòu)的恢復(fù)及NBNA評分，MDI、PDI均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論早期應(yīng)用神經(jīng)生長因子治療早產(chǎn)兒腦病能改善患兒的智力和運動發(fā)育水平，降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】早產(chǎn)兒腦??；神經(jīng)生長因子；新生兒

在神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育、成熟、分化及存活中，神經(jīng)生長因子有著重要的作用，并且可直接、全面修復(fù)損傷神經(jīng)細(xì)胞，可促進腦損傷的恢復(fù)，從而達(dá)到治療的目的。為探討神經(jīng)節(jié)生長因子治療早產(chǎn)兒腦病的臨床效果，我院于2013-10—2015-10采用神經(jīng)損傷因子治療早產(chǎn)兒腦病，取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取本科室2013-10—2015-10收治的早產(chǎn)兒腦病患兒60例，隨機分為對照組29例和NCF干預(yù)組31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)產(chǎn)前、產(chǎn)時或產(chǎn)后有宮內(nèi)窘迫、胎膜早破、母孕期患病、窒息史、復(fù)蘇搶救史、反復(fù)呼吸暫停、感染等危險因素；(2)生后出現(xiàn)呼吸暫停、喂養(yǎng)困難、抽動、精神反應(yīng)差等早產(chǎn)兒腦病的臨床表現(xiàn)；(3)出生后有窒息史；(4)生后48h內(nèi)入院，排除其他腦??；(5)磁共振檢查結(jié)果符合早產(chǎn)兒腦病表現(xiàn)。2組患兒胎齡、性別、日齡、出生體質(zhì)量、孕期并發(fā)癥，胎盤臍帶異常評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。2組早產(chǎn)兒出院時均達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)。

表1　2組早產(chǎn)兒一般資料比較

1.2治療方法對照組給予治療原發(fā)病，維持呼吸及循環(huán)穩(wěn)定，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，給予營養(yǎng)支持及對癥支持治療等。干預(yù)組在此基礎(chǔ)上，早期生后3～5d給予神經(jīng)生長因子(恩經(jīng)復(fù)，注射用鼠神經(jīng)生長因子，規(guī)格：18μg/支)，用0.5mL生理鹽水稀釋，大腿外側(cè)中1/3處交替肌內(nèi)注射，1支/(次·d)，14d為1個療程，并隨訪至生后12個月。

1.3療效評定標(biāo)準(zhǔn)新生兒行為神經(jīng)(NBNA)測定：由專業(yè)醫(yī)師在治療前和1月時進行NBNA測定1次。影像學(xué)檢查：治療前及1月時行頭顱磁共振檢查1次。判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)正常：大腦結(jié)構(gòu)基本正常。(2)異常：核磁檢測仍有異常信號。(3)嬰幼兒智能發(fā)育(CDCC)測定：患兒分別于3個月、6個月和12月時隨訪，進行運動發(fā)育指數(shù)(PDI)及智力發(fā)育指數(shù)(MDI)評定。

2結(jié)果

2.12組患兒治療前和1個月時NBNA評分結(jié)果比較見表2。

2.2頭顱磁共振檢查治療后，對照組頭顱DWI9例(33.3%)正常，20例(66.7%)異常；干預(yù)組20例(60.6%)正常，11例(39.4%)異常。2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3患兒3個月、6個月和12月時PDI和MDI結(jié)果比較見表3～4。

2.4不良反應(yīng)NGF治療中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

表2　2組HIE新生兒治療前后NBNA評分比較

表3　2組早產(chǎn)兒PDI監(jiān)測結(jié)果，分)

表4　2組早產(chǎn)兒MDI監(jiān)測結(jié)果，分)

3討論

美國哈佛大學(xué)JosephVolpe等于2005年提出早產(chǎn)兒腦病這一個概念，其指圍生期各種不良因素引起的早產(chǎn)兒腦白質(zhì)、神經(jīng)元與軸突損傷，包括腦室周圍及腦室內(nèi)出血，腦室周圍白質(zhì)軟化、出血后腦室積水等。早產(chǎn)兒腦病多為腦白質(zhì)損傷，同時也可伴腦灰質(zhì)損傷[1-3]。早產(chǎn)兒腦病的主要發(fā)病機制是小膠質(zhì)細(xì)胞在感染、缺氧缺血、炎癥等高危因素的誘導(dǎo)下被激活，同時氧自由基不斷釋放，興奮性氨基酸不斷堆積，從而導(dǎo)致少突膠質(zhì)前體細(xì)胞、神經(jīng)元、軸突的損傷，甚至引起死亡。隨著新生兒醫(yī)療水平的不斷發(fā)展進步，早產(chǎn)兒的存活率也隨之不斷提高。但由于早產(chǎn)兒特殊的生理特點，其腦組織對缺氧缺血、感染、低血糖等不良因素耐受性較差，可引起小兒腦癱、癲癇、智力發(fā)育落后、運動發(fā)育落后、語言發(fā)育落后和認(rèn)知障礙等后遺癥，是嬰幼兒期致殘的主要原因之一[4-5]。因此早產(chǎn)兒腦病已經(jīng)成為一個嚴(yán)重的公共健康問題。目前降低早產(chǎn)兒腦病的后遺癥發(fā)生率，是早產(chǎn)兒腦病治療的關(guān)鍵問題之一。

注射用鼠神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor，NGF)是一種由2條118個氨基酸肽鏈組成生物活性蛋白，是中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)分化、發(fā)育及維持功能所必需的一種類神經(jīng)營養(yǎng)因子。NGF能直接并且全面的修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，保護神經(jīng)元存活，促軸突定向再生促髓鞘生成，促進有效連接恢復(fù)感覺、運動、認(rèn)知功能。其生物學(xué)活性能促使合成代謝和神經(jīng)遞質(zhì)活性增強，促進神經(jīng)細(xì)胞存活、生長、分化和成熟[6]。胚胎時期，腦內(nèi)NGF含量較多且分布較廣泛。在腦內(nèi)，海馬處含量最多，余含量依次為大腦皮質(zhì)、嗅球、基本前腦、小腦紋狀體等，可作用于多種神經(jīng)元[7]。出生后含量逐漸下降，分布區(qū)域較前減少，成年時維持的水平相對較低[8]。在神經(jīng)損傷后，NGF表達(dá)水平應(yīng)激性增加，但維持時間較短，表達(dá)水平也有限，對受損神經(jīng)元不能起到全面的保護作用[9]，此時給予外源性NGF的才能達(dá)到保護和修復(fù)神經(jīng)元的作用。

NGF可作用于自由基清除系統(tǒng)，從而使腦組織超氧化物歧化酶活性及抗氧化的活性增強，且能使丙二醛的含量下降，使腦組織中自由基的蓄積降低，增強自由基清除劑如過氧化物酶、谷肌甘肽、谷肌甘肽過氧化物酶等的活性，以清除過氧自由基，降低其對腦細(xì)胞的攻擊，使腦組織損傷減輕。NGFA能誘導(dǎo)鈣結(jié)合蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)鈣通道和鈣排出系統(tǒng)的活化，通過減少Ca2+的內(nèi)流，促進的Ca2+排出，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度保持相對穩(wěn)定[10]。同時研究發(fā)現(xiàn)NGF也能一定程度上抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[11]，另外，NGF還能減輕腦組織的損傷[12]。在合適的生長環(huán)境中，給予受損的神經(jīng)元細(xì)胞在NGF的作用下可以再生[13]。以往認(rèn)為外源性神經(jīng)生長因子作為一種大分子物質(zhì)，不能透過血腦屏障，但研究發(fā)現(xiàn)，新生動物血腦屏障發(fā)育尚不完善，NGF可透過血腦屏障[14-15]。在神經(jīng)系統(tǒng)遭受損害時，外源性神經(jīng)生長因子對交感神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元有保護作用，且能促進再生神經(jīng)纖維生長，有助于回復(fù)神經(jīng)功能，使腦細(xì)胞代謝得到改善，促進受損腦細(xì)胞的修復(fù)。

本次研究中，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，早期給早產(chǎn)兒腦病患兒予NGF干預(yù)治療，結(jié)果顯示干預(yù)組患兒NBNA評分，影像學(xué)表現(xiàn)，PDI和MDI測定結(jié)果均好于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且未見明顯不良反應(yīng)。說明外源性NGF早期治療早產(chǎn)兒腦病可以促進腦神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)，改善預(yù)后，降低早產(chǎn)兒腦病的致殘率。本次觀察NGF治療早產(chǎn)兒腦病至生后1歲，時間短，且樣本例數(shù)少，其量效關(guān)系、大樣本研究、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)需要進一步研究，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥。

4參考文獻

[1]BackSA，RiddleA，McClureMM.Maturation-depenentvulnerabilityofperinatal-whitematterinprematurebirth[J].Stroke，2007，38(2)：724-730.

[2]BrownNC，InderTE，BearMJ，etal.Neurobehaviorattermandwhiteandgraymatterabnormalitiesinverypreterminfants[J].JPediatrics，2009，155(1)：32-38.

[3]TitomanlioL，KavelaarsA，DalousJ，etal.Stemcelltherapyforneonatalbraininjury：perspectivesandchallenges[J].AnnNeurol，2011，70(5)：698-712.

[4]RuineFT，LeijserLM.ClinicalimplicationsofMRimagingfindingsinthewhitematterinverypreterminfants：a2-yearfollow-upstudy[J].Radiology，2011，261(3)： 899-906.

[5]MarlowN.Neurologicanddevelopmentaldisabilityatsixyearsofageafterextremelypretermbirth[J].NewEnglandJoumalofMedicine，2005，352(1)：9-19.

[6]ParkIK，LeeKY，SongCW，etal.Immunohistochemicallocalizationofnervegrowthfactor，glialfibrillaryacidicproteinandciliaryneurotrophicfactorinmesencephalon，rhombencephalon，andspinalcordofdevelopingMongoliangerbil[J].VetSci，2002，3(3)：239-245.

[7]TangXQ，CaiJ，NelsonKD，etal.Functionalrepairafterdorsalrootrhizotomyusingnerveconduitsandneuro-trophicmolecules[J].EurJNeurosci，2004，20(5)：1 211-1 218.

[8]CrollSD，SuriC，ComptonDL，etal.Brain-derivedneurotrophicfactortransgenicmiceexhibitpassiveavoidancedeficits，increasedseizureseverityandinvitrohyperexcitabilityinthehippocampusandentorhinalcortex[J].Neuroscience，1999， 93(4)：1 491-1 506.

[9]LobosE，GebhardtC，KlugeA，etal.Expressionofnervegrowthfactor(NGF)isoformsintheratuterusduringpregnancy：accumulationofprecursorProNGF[J].Endocrinology，2005，146(4)：1 922-1 929.

[10]席康明，姜開軍.鼠神經(jīng)生長因子治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察[J].新生兒科雜志，2009，5(7)：490-498.

[11]刁士元.神經(jīng)生長因子對大鼠局灶性腦缺血再灌注后細(xì)胞凋亡的影響[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2004，17(6)：450-451.

[12]徐放生，吳婉芳，林久治.神經(jīng)生長因子減輕新生大鼠缺氧缺血性腦損傷[J].中華兒科雜志，1999，37(6)：365-367.

[13]AloeL，IannitelliA.Neurotrophicfactorsandbraindamageinhypoxic-ischemicencephalopathy：aroleofnervegrowthfactor[J].AnnIstSuperSanita，2001， 37(4)：573-580.

[14]張瑜，徐明，胡亞娥.腦血流動力學(xué)檢測在新生兒缺氧缺血性腦病診斷治療中的應(yīng)用研究[J].南通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2011，31(1)：24-26.

[15]欒佐，馬波，周正，等.血腦屏障對堿性成纖維細(xì)胞生長因子通透性的實驗研究[J].新生兒科雜志，1999，14(3)：116-118.

(收稿2016-01-17)

通訊作者：△宋紅，E-mail：songhong26@163.com

【中圖分類號】R722.1

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)10-0066-02