早產(chǎn)與兒童急性白血病發(fā)生風險的Meta分析

黃艷 馬倩倩 黃啟濤 鐘梅 周琳 佘秋敏 胡佳 梁小珍

早產(chǎn)是一個全球突出的公共健康問題，也是新生兒發(fā)病和死亡最常見的原因之一[1]。由于新生兒護理技術(shù)，包括產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素和表面活性劑的應(yīng)用以及高頻通氣的進步，使早產(chǎn)兒存活數(shù)量得到了前所未有的提高[2]。目前，早產(chǎn)已被確認為多個非傳染性疾病發(fā)生的危險因素之一。越來越多證據(jù)表明，早產(chǎn)兒在其今后成長過程中，出現(xiàn)糖尿病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病以及神經(jīng)和精神疾病的風險較正常兒童大大增加[3-7]。急性白血病是兒童最常見的癌癥，但其病因還未完全闡明[8- 9]。近來研究表明，各種圍產(chǎn)期因素，如產(chǎn)前父母吸煙以及胎兒早產(chǎn)可能會增加兒童白血病的發(fā)生風險[10-11]。由于早產(chǎn)兒成活率的提高，早產(chǎn)對兒童長遠期健康的影響及其因果關(guān)系更值得關(guān)注。雖然早產(chǎn)和部分非傳染性疾病(如哮喘、I型糖尿病等)之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)非常明確，但早產(chǎn)和兒童急性白血病發(fā)生風險的相關(guān)性尚未明確[12-24]。例如，部分研究表明，早產(chǎn)兒與對照組相比，結(jié)果顯示急性白血病的發(fā)病率提高，而一些研究未能證明早產(chǎn)和兒童急性白血病發(fā)生風險的相關(guān)性。這種差異可能來源于每個單獨研究中樣本大小的不同。由于早產(chǎn)和兒童急性白血病發(fā)生風險之間的相關(guān)性還未明確，所以本研究系統(tǒng)回顧了目前的文獻進行Meta分析，探討早產(chǎn)與兒童急性白血病發(fā)生風險的相關(guān)性。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準：(1)研究類型：病例對照研究、隊列研究和橫截面研究；(2)研究對象： 兒童，且經(jīng)臨床診斷為急性白血病的兒童患者； (3)暴露因素：早產(chǎn)；(4)結(jié)局指標： 早產(chǎn)兒在兒童期是否診斷為急性白血病。排除標準：(1)無對照組；(2)沒有匹配的隊列；(3)沒有報告白血病發(fā)病率；(4)病例和病例報告。

二、文獻檢索

計算機檢索PubMed、Web of Science 和 Embase等數(shù)據(jù)庫并輔以文獻追溯、手工檢索等方法，收集建庫至2015年12月國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于早產(chǎn)和兒童急性白血病發(fā)生風險研究的文獻，同時通過文獻追溯法查找可能符合要求的研究。英文檢索詞包括preterm、acute lymphoblastic leukemia、acute myeloid leukemia、children。中文檢索詞包括早產(chǎn)、急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病、白血病、癌癥、兒童。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PUbMed 檢索策略

三、文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價

由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，通過討論解決或咨詢第三方協(xié)助判斷。采用事先制定的資料提取表提取資料，主要提取內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息，包括第一作者的姓氏、出版年、國籍等；(2)研究對象的基本特征，包括樣本量、研究人群的年齡分布、病例編碼、調(diào)整的混雜因素；(3)研究設(shè)計類型和質(zhì)量評價的關(guān)鍵因素；(4)干預(yù)措施的具體細節(jié)；(5)研究關(guān)注的結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

四、納入研究的方法學質(zhì)量評價

納入研究的偏倚風險采用Cochrane手冊5.0 版針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。隊列研究的偏倚風險采用(NOS)[25]評分表(Newcastle-Ottawa Scale)進行評價。

五、統(tǒng)計學方法

采用Stata 10.0和RevMan 5.3軟件進行Meta分析。依據(jù)OR值及其95%CI評估早產(chǎn)和兒童急性白血病發(fā)生風險的相關(guān)性，納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用 χ2檢驗(檢驗水準為α=0.1)，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小[26]。P<0.10 或I2>50%認為異質(zhì)性有顯著的統(tǒng)計學意義，可采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。若不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。采用漏斗圖的對稱性初步判斷發(fā)表偏移，并采用Egger’s線性回歸法進一步評估漏斗圖的對稱性[27]。對于計數(shù)資料計算OR值及其95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻1 596篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入文獻共12篇[12-23]，共計2 786 687 名參與者，13 319名病例。 文獻篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結(jié)果

二、納入研究的基本特征和偏倚風險評價結(jié)果

納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結(jié)果見表 2。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

納入研究地區(qū)研究類型年齡(歲)出生年份診斷年份早產(chǎn)組病例/總數(shù)足月產(chǎn)組病例/總數(shù)病例來源對照組來源孕周數(shù)據(jù)來源匹配變量McLaughlinCC 2006[15]北美(美國)病例對照研究<=9(一個月內(nèi)除外)1978—20011985—2001AL:130/1264;ALL:109/1243;AML:21/1155AL:729/7234;ALL:628/7133;AML:101/6606癌癥注冊出生檔案出生證明出生日期、母親年齡、出生體重、性別、孕周、種族特點Okcu MF2002[16]北美(美國)病例對照研究<5未報道1995AL:3/207;ALL:3/207;AML:0/204AL:96/2511;ALL:78/2492;AML:19/2433癌癥注冊出生檔案出生證明兒童年齡、母親年齡、吸煙史OksuzyanS 2012[17]北美(美國)病例對照研究<151986—20071988—2008AL:586/1114;ALL:466/907;AML:120/207AL:4248/8507;ALL:3629/7231;AML:619/1276癌癥注冊出生注冊出生記錄兒童年齡、性別PodvinD 2006[18]北美(美國)病例對照研究<201980—20021981—2003AL:42/479AL:508/5561癌癥注冊癌癥監(jiān)督系統(tǒng)出生證明出生證明出生日期、母親年齡ReynoldsR 2002[19]北美(美國)隊列研究<51987—19971988—1997AL:129/395AL:1058/3187癌癥注冊出生注冊出生證明出生日期、性別SavitzDA 1994[20]北美(美國)病例對照研究<15未報道1976—1983ALL:4/16ALL:50/205撥號調(diào)查撥號調(diào)查撥號調(diào)查性別、年齡、吸煙史、診斷年齡Silva NJ2004[21]歐洲(法國)病例對照研究<151990—1995—1998AL:46/136;ALL:41/86;AML:5/50AL:45/448;ALL:300/748;AML:45/493國家兒童白血病和淋巴瘤注冊調(diào)查問卷調(diào)查問卷性別、年齡、位置SpectorLG 2007[22]北美(美國)病例對照研究<1未報道1996—2002AL:12/32AL:228/463兒童腫瘤組數(shù)據(jù)庫撥號調(diào)查撥號調(diào)查出生日期、出生體重

(續(xù)表)

納入研究地區(qū)研究類型年齡(歲)出生年份診斷年份早產(chǎn)組病例/總數(shù)足月產(chǎn)組病例/總數(shù)病例來源對照組來源孕周數(shù)據(jù)來源匹配變量SundhKJ 2014[23]歐洲(瑞典、丹麥、芬蘭、挪威)隊列研究無報道1982—2007瑞典:1982—2010;丹麥:1982—2011;芬蘭:1982—2007;挪威:1982—2012AL:41/25592AL:328/305205出生注冊、癌癥注冊、病人注冊、死亡原因注冊出生注冊出生注冊、癌癥注冊、病人注冊、死亡原因注冊出生日期、國籍Salonen1975[24]歐洲(芬蘭)病例對照研究<15未報道1959—1968AL:91/467AL:189/994癌癥注冊婦產(chǎn)科記錄婦產(chǎn)科記錄年齡、出生季節(jié)、位置

注：AL： 急性白血??；ALL： 急性淋巴細胞白血病；AML： 急性髓系白血病。

表2 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

* ，該特征存在?！?，該特征不存在。設(shè)計可比性的得分可分為0分(×)、1分(*)和最高得分2分(**)。

三、Meta分析結(jié)果

1.兒童急性白血病：本研究共納入兒童急性白血病相關(guān)文獻12篇，2 786 687 名參與者， 13 319 名病例[12-23]。Meta分析表明，與足月順產(chǎn)相比，早產(chǎn)與兒童急性白血病發(fā)生風險有顯著相關(guān)性(OR=1.09, 95%CI=1.02-1.17)和輕度異質(zhì)性(I2=12.0%,P=0.33)(圖2)。

2.急性淋巴細胞白血?。汗布{入有關(guān)ALL的文獻8篇，2 447 691名參與者， 9 237 名病例[12-17, 20-21]。結(jié)果顯示，與足月順產(chǎn)相比，早產(chǎn)與ALL發(fā)生風險沒有顯著相關(guān)性(OR=1.04, 95%CI=0.96-1.13)，也沒有異質(zhì)性(I2=0.0 %,P=0.77)(圖3)。

3.急性髓系白血?。汗布{入AML相關(guān)文獻7篇，2 432 599 名參與者，1 413 名病例[12-17, 21]。結(jié)果表明，與足月順產(chǎn)相比，早產(chǎn)與AML發(fā)生風險有顯著相關(guān)性(OR=1.42, 95%CI=1.21-1.67),但沒有異質(zhì)性 (I2=0.0%,P=0.49)(圖4)。

4.亞組分類情況及結(jié)果： (1)研究類型 (AL: 隊列研究或 病例對照研究[12-13, 15-18, 20-22, 24]； ALL: 隊列研究[14]或病例對照研究[12, 13, 15-17, 20-21]； AML: 隊列研究[14]或 病例對照研究[12-13, 15-17, 21])；(2)研究位置(AL: 歐洲[12-14, 21, 23-24]或 北美[15-20, 22]； ALL: 歐洲[12-14, 21]或 北美[15-17, 20]； AML: 歐洲[12-14, 21]或 北美[15-17])；(3)兒童性別 (AL: 混合[13, 17, 19-21]，在男孩高[12, 15-16, 18, 23-24]，在女孩高[22]，或 不明確[14]； ALL: 混合[12, 17, 20-21]，在男孩高[12, 15-16]，在女孩高，或 不明確[14]； AML: 混合[13, 17, 21]，在男孩高[12, 15-16]，在女孩高，或 不明確[14])；(4)兒童白血病診斷的年齡(AL:<5 歲[12, 15-19, 21-22]或 不明確[13-14, 20, 23-24]；ALL:<5 歲[12, 15-17, 21]或 不明確[13-14, 20]； AML:<5 歲[12, 15-17, 21]或 不明確[13-14]) ；(5)胎齡數(shù)據(jù)的來源(AL: 注冊或記錄[12-19, 23-24]或 撥號或問卷調(diào)查[1, 2, 4-7, 9-11, 13]； ALL: 注冊或記錄[12-17]或 撥號或問卷調(diào)查[20-21];；AML: 注冊或記錄[12-17]或 撥號或問卷調(diào)查[21])。匯總結(jié)果見表3。

表3 早產(chǎn)與白血病亞組分析結(jié)果

注：AL： 急性白血病；ALL： 急性淋巴細胞白血??；AML： 急性髓系白血病。大數(shù)據(jù)顯示P<0.05。

討 論

許多研究表明，早產(chǎn)兒童在其今后成長生活中，發(fā)生糖尿病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病以及神經(jīng)和精神疾病的風險增加[3-7]，但是早產(chǎn)和兒童急性白血病發(fā)生風險的研究仍沒有明確的定論。鑒于早產(chǎn)患兒的生存率越來越高[28]，早產(chǎn)和兒童白血病之間任何潛在的因果關(guān)系都可能對公共健康問題產(chǎn)生深遠的影響。本研究分析表明，早產(chǎn)與兒童急性白血病發(fā)生風險顯著相關(guān)。此外亞組分析進一步證實了早產(chǎn)和AML之間的正相關(guān)關(guān)系，但在早產(chǎn)與ALL發(fā)生風險之間沒有觀察到顯著的關(guān)聯(lián)。

我們推測早產(chǎn)和兒童AML之間關(guān)聯(lián)可能的生物學解釋。首先，兒童白血病是免疫系統(tǒng)的癌癥。因此，在兒童時期免疫發(fā)育異常或免疫系統(tǒng)功能障礙可能在白血病的發(fā)病中起了至關(guān)重要的作用[29- 30]。越來越多的研究表明，早產(chǎn)增加了兒童發(fā)生免疫相關(guān)疾病(如過敏，哮喘以及Ⅰ型糖尿病等)的風險[3, 31-32]。其次，由于嬰兒早產(chǎn)通常具有低出生體重，以前的薈萃分析研究評估了白血病及其亞型(ALL和AML)與低和高出生體重的關(guān)聯(lián)[11]。其結(jié)果表明，高出生體重增加了AL和ALL的發(fā)生風險，而AML的發(fā)生風險在低和高出生體重中都有增加，呈現(xiàn)“U形”相關(guān)關(guān)系。低出生體重和白血病發(fā)生風險的相關(guān)性的假設(shè)是基于2項證據(jù)：(1)胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor， IGFs)與胎兒生長發(fā)育的許多方面呈顯著正相關(guān)；(2)IGFs在腫瘤發(fā)生中起重要作用[10, 33-39]。之前的實驗研究表明，IGF-1可促進淋巴和骨髓細胞的生長[40]。此外，過度的IGF-2增加了AML和ALL的發(fā)生風險[41-42]。雖然早產(chǎn)兒在子宮中可能不會出現(xiàn)IGF的過度刺激，但其出生后，由于早產(chǎn)兒的追趕性增長可導(dǎo)致IGF的過量[43-44]。之前的研究文獻也支持我們的假設(shè)，它表明早產(chǎn)兒比足月嬰兒產(chǎn)生更多的IGF-2并且尿量也顯著增加，并提出IGF-2的持續(xù)抬高可能是由于早產(chǎn)兒的追趕性增長[45]。最近的研究也提示血清IGF-1的水平與早產(chǎn)兒早期加速增長密切相關(guān)[46- 47]。此外，Kistner的研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒直到9歲時體內(nèi)IGF-1的濃度依舊比同齡人更高[48]。

本次Meta分析是研究早產(chǎn)和兒童白血病發(fā)生風險相關(guān)性的一個全面系統(tǒng)的回顧。它有一定的優(yōu)勢：(1)大量的參與者和病例數(shù)量保證了統(tǒng)計資料和結(jié)論的可靠性。(2)研究結(jié)果為研究早產(chǎn)與兒童白血病發(fā)生風險相關(guān)性提供了一個良好估計。本研究沒有發(fā)表偏倚，而且異質(zhì)性也很低，可以提供更高的參考價值。(3)研究結(jié)果可以避免回憶偏倚，因為依據(jù)所有的注冊表或記錄，測量胎齡的亞組分析也證明早產(chǎn)與AL和AML發(fā)生風險有顯著的關(guān)聯(lián)。

本Meta分析的局限性：(1)納入的研究主要是在美國和歐洲完成的，因此結(jié)論可能不適合應(yīng)用于其他國家或種族。(2)雖然研究結(jié)果表明，早產(chǎn)兒在5歲以下發(fā)生AML的風險最高，但是不同的年齡與兒童急性白血病發(fā)生風險相關(guān)性差異比較大。例如，一些研究在目前的研究中包含了從0到16歲的病例，但是沒有詳細信息。因此無法進行更精確的分析，來評估早產(chǎn)和白血病的特定年齡范圍的發(fā)生風險之間的相關(guān)性。(3)只有少數(shù)研究記錄了極為早產(chǎn)的嬰幼兒(<28孕周)發(fā)生兒童白血病的發(fā)病率，無法明確極早的孕周與兒童白血病發(fā)生風險的相關(guān)性。(4)另外，由于研究對象的地區(qū)、診斷時間、發(fā)病年齡等臨床異質(zhì)性性較高，我們對此進行了亞組分析。盡管結(jié)果提示不同地區(qū)早產(chǎn)兒發(fā)生白血病類型存在差異。并且年齡<5歲發(fā)生AML的風險更高。但其機制及可能的生物學解釋尚不明確，需要更多的基礎(chǔ)實驗及大樣本前瞻性隊列研究進一步明確。

綜上所述，本研究分析表明，早產(chǎn)是兒童白血病特別是AML發(fā)生風險危險因素之一。加強孕婦保健，延長孕周，降低早產(chǎn)發(fā)生率，對于兒童長遠期健康有重大意義。

[1]Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, et al.National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications [J].Lancet, 2012,379(9832):2162-2172.

[2]Crump C.Medical history taking in adults should include questions about preterm birth [J].BMJ, 2014,349:g4860.

[3]Li S,Zhang M, Tian H,et al.Preterm birth and risk of type 1 and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis [J].Obes Rev, 2014,15(10):804-811.

[4]Li S, Xi B.Preterm birth is associated with risk of essential hypertension in later life [J].Int J Cardiol, 2014,172(2):e361-e363.

[5]Parkinson JR, Hyde MJ, Gale C, et al.Preterm birth and the metabolic syndrome in adult life: a systematic review and meta-analysis [J].Pediatrics, 2013,131(4):e1240-e1263.

[6]Burnett AC, Anderson PJ, Cheong J, et al.Prevalence of psychiatric diagnoses in preterm and full-term children, adolescents and young adults: a meta-analysis [J].Psychol Med, 2011,41(12):2463-2474.

[7]Been JV, Lugtenberg MJ, Smets E, et al.Preterm birth and childhood wheezing disorders: a systematic review and meta-analysis [J].PLoS Med, 2014,11(1):e1001596.

[8]Puumala SE, Ross JA, Aplenc R, et al.Epidemiology of childhood acute myeloid leukemia [J].Pediatr Blood Cancer, 2013,60(5):728-733.

[9]Wiemels J.Perspectives on the causes of childhood leukemia [J].Chem Biol Interact, 2012,196(3):59-67.

[10]Milne E, Greenop KR, Scott RJ, et al.Parental prenatal smoking and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia [J].Am J Epidemiol, 2012,175(1):43-53.

[11]Caughey RW, Michels KB.Birth weight and childhood leukemia: a meta-analysis and review of the current evidence [J].Int J Cancer, 2009,124(11):2658-2670.

[12]Dorak MT, Pearce MS, Hammal DM, et al.Examination of gender effect in birth weight and miscarriage associations with childhood cancer (United Kingdom) [J].Cancer Causes Control, 2007,18(2):219-228.

[13]Hjalgrim LL, Rostgaard K, Hjalgrim H, et al.Birth weight and risk for childhood leukemia in Denmark, Sweden, Norway, and Iceland [J].J Natl Cancer Inst, 2004,96(20):1549-1556.

[14]Kallen B, Finnstrom O, Lindam A, et al.Cancer risk in children and young adults conceived by in vitro fertilization [J].Pediatrics, 2010,126(2):270-276.

[15]McLaughlin CC, Baptiste MS, Schymura MJ, et al.Birth weight, maternal weight and childhood leukaemia [J].Br J Cancer, 2006,94(11):1738-1744.

[16]Okcu MF, Goodman KJ, Carozza SE, et al.Birth weight, ethnicity, and occurrence of cancer in children: a population-based, incident case-control study in the State of Texas, USA [J].Cancer Causes Control, 2002,13(7):595-602.

[17]Oksuzyan S, Crespi CM, Cockburn M, et al.Birth weight and other perinatal characteristics and childhood leukemia in California J].Cancer Epidemiol, 2012,36(6):e359-e365.

[18]Podvin D, Kuehn CM, Mueller BA, et al.Maternal and birth characteristics in relation to childhood leukaemia [J].Paediatr Perinat Epidemiol, 2006,20(4):312-322.

[19]Reynolds P, Von Behren J, Elkin EP.Birth characteristics and leukemia in young children [J].Am J Epidemiol, 2002,155(7):603-613.

[20]Savitz DA, Ananth CV.Birth characteristics of childhood cancer cases, controls, and their siblings [J].Pediatr Hematol Oncol, 1994,11(6):587-599.

[21]Jourdan-Da SN, Perel Y, Mechinaud F, et al.Infectious diseases in the first year of life, perinatal characteristics and childhood acute leukaemia [J].Br J Cancer, 2004,90(1):139-145.

[22]Spector LG, Davies SM, Robison LL, et al.Birth characteristics, maternal reproductive history, and the risk of infant leukemia: a report from the Children's Oncology Group [J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007,16(1):128-134.

[23]Sundh KJ, Henningsen AK, Kallen K, et al.Cancer in children and young adults born after assisted reproductive technology: a Nordic cohort study from the Committee of Nordic ART and Safety (CoNARTaS) [J].Hum Reprod, 2014,29(9):2050-2057.

[24]Salonen T, Saxen L.Risk indicators in childhood malignancies [J].Int J Cancer, 1975,15(6):941-946.

[25]Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al.The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration [J].Ann Intern Med, 2009,151(4):W65-W94.

[26]Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al.Measuring inconsistency in meta-analyses [J].BMJ, 2003,327(7414):557-560.

[27]Egger M, Smith GD.Bias in location and selection of studies [J].BMJ, 1998,316(7124):61-66.

[28]Morken NH.Preterm birth: new data on a global health priority [J].Lancet, 2012,379(9832):2128-2130.

[29]Lion E, Willemen Y, Berneman ZN, et al.Natural killer cell immune escape in acute myeloid leukemia [J].Leukemia, 2012,26(9):2019-2026.

[30]Campos-Sanchez E, Toboso-Navasa A, Romero-Camarero I, et al.Acute lymphoblastic leukemia and developmental biology: a crucial interrelationship [J].Cell Cycle, 2011,10(20):3473-3486.

[31]Jaakkola JJ, Ahmed P, Ieromnimon A, et al.Preterm delivery and asthma: a systematic review and meta-analysis [J].J Allergy Clin Immunol, 2006,118(4):823-830.

[32]Buske-Kirschbaum A, Krieger S, Wilkes C, et al.Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function and the cellular immune response in former preterm children [J].J Clin Endocrinol Metab, 2007,92(9):3429-3435.

[33]Milne E, Greenop KR, Metayer C, et al.Fetal growth and childhood acute lymphoblastic leukemia: findings from the childhood leukemia international consortium [J].Int J Cancer, 2013,133(12):2968-2979.

[34]Papadopoulou C, Antonopoulos CN, Sergentanis TN, et al.Is birth weight associated with childhood lymphoma? A meta-analysis [J].Int J Cancer, 2012,130(1):179-189.

[35]Harder T, Plagemann A, Harder A.Birth weight and subsequent risk of childhood primary brain tumors: a meta-analysis [J].Am J Epidemiol, 2008,168(4):366-373.

[36]Cao H, Wang G, Meng L, et al.Association between circulating levels of IGF-1 and IGFBP-3 and lung cancer risk: a meta-analysis [J].PLoS One, 2012,7(11):e49884.

[37]Chen W, Wang S, Tian T, et al.Phenotypes and genotypes of insulin-like growth factor 1, IGF-binding protein-3 and cancer risk: evidence from 96 studies [J].Eur J Hum Genet, 2009,17(12):1668-1675.

[38]Elhddad AS, Lashen H.Fetal growth in relation to maternal and fetal IGF-axes: a systematic review and meta-analysis [J].Acta Obstet Gynecol Scand, 2013,92(9):997-1006.

[39]Agrogiannis GD, Sifakis S, Patsouris ES, et al.Insulin-like growth factors in embryonic and fetal growth and skeletal development (Review) [J].Mol Med Rep, 2014,10(2):579-584.

[40]Alpdogan O, Muriglan SJ, Kappel BJ, et al.Insulin-like growth factor-I enhances lymphoid and myeloid reconstitution after allogeneic bone marrow transplantation [J].Transplantation, 2003,75(12):1977-1983.

[41]Wu HK, Weksberg R, Minden MD, et al.Loss of imprinting of human insulin-like growth factor II gene, IGF2, in acute myeloid leukemia [J].Biochem Biophys Res Commun, 1997,231(2):466-472.

[42]Vorwerk P, Wex H, Bessert C, et al.Loss of imprinting of IGF-II gene in children with acute lymphoblastic leukemia [J].Leuk Res, 2003,27(9):807-812.

[43]Tinnion R, Gillone J, Cheetham T, et al.Preterm birth and subsequent insulin sensitivity: a systematic review [J].Arch Dis Child, 2014,99(4):362-368.

[44]Hansen-Pupp I, Lofqvist C, Polberger S, et al.Influence of insulin-like growth factor I and nutrition during phases of postnatal growth in very preterm infants [J].Pediatr Res, 2011,69(5 Pt 1):448-453.

[45]Quattrin T, Albini CH, Sportsman C, et al.Urinary insulin-like growth factor-II excretion in healthy infants and children with normal and abnormal growth [J].Pediatr Res, 1993,34(4):435-438.

[46]van de Lagemaat M, Rotteveel J, Heijboer AC, et al.Growth in preterm infants until six months postterm: the role of insulin and IGF-I [J].Horm Res Paediatr, 2013,80(2):92-99.

[47]Hansen-Pupp I, Hovel H, Lofqvist C, et al.Circulatory insulin-like growth factor-I and brain volumes in relation to neurodevelopmental outcome in very preterm infants.Pediatr Res, 2013,74(5):564-569.

[48]Kistner A, Deschmann E, Legnevall L, et al.Preterm born 9-year-olds have elevated IGF-1 and low prolactin, but levels vary with behavioural and eating disorders [J].Acta Paediatr, 2014,103(11):1198-1205.