子宮腺肌病介入治療療效評價與預(yù)測新方法

劉萍

子宮腺肌病(Adenomyosis)是由于子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層引起的一種良性病變，分為局灶型和彌漫型，好發(fā)于30～50歲的婦女，發(fā)病率8.1%～31%，且發(fā)病年齡有年輕化趨勢。主要癥狀是經(jīng)量過多、經(jīng)期延長和進行性痛經(jīng)[1]。自1995年法國學(xué)者Ravina[2]首次報道子宮動脈栓塞(Uterine Arterial Embolization, UAE)能有效地治療子宮肌瘤以來，UAE已廣泛地運用于子宮肌瘤的治療，而UAE運用于治療子宮腺肌病較晚。自本研究團隊于2000年首次對UAE治療子宮腺肌病進行報道后[3]，國內(nèi)外學(xué)者的后續(xù)研究也顯示UAE治療子宮腺肌病具有良好的近期療效[4,5]，并且UAE治療子宮腺肌病還有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等有點，越來越多地被有生育功能和保留子宮需求的年輕患者所選擇。

UAE并非根治手術(shù)，UAE治療子宮腺肌病是通過栓塞子宮的供血動脈，使得病灶內(nèi)的異位內(nèi)膜壞死、吸收、萎縮，從而減少月經(jīng)和引起痛經(jīng)的前列腺素類物質(zhì)如PGF2的分泌，使得痛經(jīng)癥狀得到緩解或消失，有一定的治療失敗率以及復(fù)發(fā)率。因此如何正確評價和預(yù)測療效對選擇患者和對復(fù)發(fā)的患者進行干預(yù)有重要意義。

一、子宮腺肌病介入治療療效的評價

1.子宮腺肌病介入治療的療效評判時間點

明確UAE療效評判時間點是正確評價療效的前提，有學(xué)者通過子宮體積變化和磁共振表現(xiàn)的改變認為術(shù)后3個月即可評價療效[6]。另外觀點認為大多數(shù)患者痛經(jīng)癥狀于術(shù)后6個月時普遍緩解，以術(shù)后6個月為評判時間點較為合適，但均缺乏嚴謹?shù)慕y(tǒng)計學(xué)驗證[4,7]?？偨Y(jié)國內(nèi)外文獻可以發(fā)現(xiàn)目前對UAE療效評判時間點尚無統(tǒng)一標準，但療效評判時間點是評價任何治療手段治療效果必不可少的前提。

對屬于保守治療手段的UAE而言，明確療效評判時間點對于正確認識UAE治療是否有效至關(guān)重要，其意義在于一方面能對治療失敗的患者盡早進行干預(yù)，另一方面又能避免對患者過早干預(yù)所引起的過度治療。因此本團隊[8]對此進行了探討，對比了49例單純子宮腺肌病患者UAE術(shù)后1個月、3個月、6個月、9個月和12個月的痛經(jīng)情況，其痛經(jīng)程度按照視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)測量。結(jié)果顯示UAE術(shù)后患者痛經(jīng)情況隨時間進展逐漸緩解，術(shù)后6個月時痛經(jīng)緩解程度最為明顯，其療效達到穩(wěn)定狀態(tài)，6個月后有部分患者痛經(jīng)重新加重?？梢娦g(shù)后6個月可作為評判子宮腺肌病介入療效的合適時間點。

2.子宮腺肌病介入術(shù)后中遠期療效

眾多研究均顯示UAE術(shù)后1年內(nèi)子宮腺肌病患者痛經(jīng)癥狀可得到明顯緩解，但中遠期復(fù)發(fā)情況一直存在較多差異(5.0%～45.5%)[5,9-11]。既往研究存在樣本量較少的問題，同時其研究復(fù)發(fā)情況時多為術(shù)后某一時間點的療效情況，缺乏UAE術(shù)后5年內(nèi)療效的動態(tài)變化觀察。

了解UAE術(shù)后5年療效的變化情況除了有助于從整體層面認識UAE外，還有助于為具體某一時間的術(shù)后隨訪注意事項提供參考。本團隊[12]對161例單純性子宮腺肌病患者進行長達5年的隨訪動態(tài)研究，療效指標包括月經(jīng)量的改變、痛經(jīng)的改善和子宮體積的變化。結(jié)果顯示UAE改善月經(jīng)過多癥狀方面，術(shù)后5年治療有效率為94.78%，療效穩(wěn)定，總復(fù)發(fā)率僅2.56%；在改善痛經(jīng)癥狀方面，隨著時間進展UAE有效率逐漸下降，復(fù)發(fā)率逐漸升高，術(shù)后5年有效率為51.61%，總復(fù)發(fā)率達33.33%；而對于改善子宮增大情況而言，術(shù)后子宮體積較術(shù)前均有明顯縮小，術(shù)后5年總縮小率為33.37%，但術(shù)后1～3年有部分患者子宮體積增大。進一步繪制子宮腺肌病UAE術(shù)后5年療效曲線可以發(fā)現(xiàn)，UAE術(shù)后1年內(nèi)痛經(jīng)復(fù)發(fā)率低，子宮體積縮小明顯，可以將此階段稱為療效穩(wěn)定期；術(shù)后1～3年痛經(jīng)復(fù)發(fā)率明顯升高，同時有部分患者出現(xiàn)子宮體積增大，可以將此階段稱為復(fù)發(fā)期； 術(shù)后3～5年痛經(jīng)復(fù)發(fā)率較為穩(wěn)定，子宮體積無明顯變化，可以將此階段稱為平臺期?？傮w而言，子宮腺肌病UAE治療療效理想，術(shù)后1～3年為復(fù)發(fā)高峰，以上研究為合理安排患者復(fù)查時間提供了依據(jù)，提示臨床醫(yī)生要特別重視術(shù)后1～3年患者主訴痛經(jīng)的情況與子宮體積的變化情況，對有復(fù)發(fā)傾向的患者提前進行干預(yù)。

二、利用新的方法預(yù)測子宮腺肌病介入治療療效

1.預(yù)測方法的選擇

子宮腺肌病介入治療療效理想，但目前國內(nèi)介入治療費用較高，若能提前預(yù)測療效以及復(fù)發(fā)情況將有利于治療方案的選擇及提前對復(fù)發(fā)病人的干預(yù)。預(yù)測模型理論很多，其中回歸方程理論因較易理解所以使用最廣。但其局限性在于對于多非線性關(guān)系數(shù)據(jù)處理能力較差。例如相同的貧血程度引起的心功能受損程度不一致，相同的心功能受損程度可能由于不同的貧血程度引起，對于這種多對多的數(shù)據(jù)關(guān)系關(guān)系回歸方程會將簡單化問題，造成較大的預(yù)測誤差。

臨床工作中和實際生活中這種多對多非線性關(guān)系比比皆是，針對性處理這種非線性數(shù)據(jù)的理論就是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論。它是一種模擬人腦對數(shù)據(jù)信息的獲取和處理方法的一種方法，其構(gòu)成類似人腦神經(jīng)組織，由大量的節(jié)點(類似人腦的神經(jīng)元)按不同的方式相互連接(類似神經(jīng)元之間軸突與樹突)組成不同的網(wǎng)絡(luò)。其運算過程無法用公式形式表達，因此其理解算法相對困難。對比傳統(tǒng)的回歸方程模型，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)除了更適宜處理非線性數(shù)據(jù)外還具有以下優(yōu)點：(1)高效處理能力：與回歸方程每次只能處理1組數(shù)據(jù)不同，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有大量的節(jié)點組成，因此可以同時在不同節(jié)點處理數(shù)據(jù)，大大提高了工作效率，特別對于海量數(shù)據(jù)集，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論其高效能力更為突出；(2)自我學(xué)習(xí)：回歸方程模型公式一旦建立是無法改變的，但人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建后可以隨著使用次數(shù)的增多自我修正算法，從而達到自我學(xué)習(xí)的過程。

舉個簡單例子說明人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論的建模過程：比如要預(yù)測一個人喜歡吃什么芒果，首先將這個人吃過的芒果的特征作為自變量輸入軟件，同時輸入這個人對芒果的評價作為因變量，通過軟件不停調(diào)整對于各個特征的權(quán)限，由軟件來摸索這套篩選芒果的規(guī)律。這個人吃過的芒果越多，模型的預(yù)測效能越準確。

2.人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型的構(gòu)建

臨床工作者常用的SPSS統(tǒng)計軟件中自帶人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具包，只要準備好一定量的數(shù)據(jù)、設(shè)置好自變量和因變量，即可利用軟件構(gòu)建出人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。理想狀態(tài)下人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的建模數(shù)據(jù)自變量越多越好，這樣人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論就能對因變量的預(yù)測越全面準確。但是，實際工作中因為研究的數(shù)據(jù)量都較為局限，越多自變量意味著越多的干擾，不先篩選自變量反而會影響網(wǎng)絡(luò)的效能。所以對于局限的數(shù)據(jù)，為了提高人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測效能，一般優(yōu)先篩選出與因變量密切相關(guān)的自變量。

因此，對目前數(shù)據(jù)量較少的數(shù)據(jù)更為恰當(dāng)?shù)慕２襟E主要是以下3步：

(1)模型參數(shù)的選擇:對于模型參數(shù)的選擇，其中建模數(shù)據(jù)量的選擇尤為重要。當(dāng)然，數(shù)據(jù)量越大模型理論準確率越高，但實際上對于子宮腺肌病UAE療效而言，研究數(shù)據(jù)較為局限。模型建模過程需要將數(shù)據(jù)集分為訓(xùn)練集與控制集，其中訓(xùn)練集用于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型的訓(xùn)練，控制集用于對訓(xùn)練過程的監(jiān)控，控制訓(xùn)練程度滿足誤差后終止訓(xùn)練。而控制集中對于每種因變量至少分配10例數(shù)據(jù)。具體而言，若預(yù)測子宮腺肌病介入治療療效，其中治療療效一共有3種可能：治療有效、治療無效、治療后復(fù)發(fā)。至少控制集需要30例數(shù)據(jù)，據(jù)國內(nèi)外研究表示，訓(xùn)練集與控制集比例為7∶3時候模型已經(jīng)具有較高效能。因此，總共需要100例數(shù)據(jù)用于建模。此后，模型的建模過程中需要設(shè)置的訓(xùn)練時間、訓(xùn)練結(jié)束誤差、訓(xùn)練算法、控制誤差等等參數(shù)可以直接使用軟件默認設(shè)置。

(2)建模前數(shù)據(jù)處理:數(shù)據(jù)量(病例)較為局限，但每一條數(shù)據(jù)(病例)中包含較多的研究因素，為了減少無關(guān)因素的影響，需要在建模前對數(shù)據(jù)進行處理，主要是篩選出子宮腺肌病介入療效相關(guān)因素。其中治療是否有效相關(guān)因素的篩選使用相關(guān)性分析即可，涉及復(fù)發(fā)情況的需要使用kaplan-meier法進行生存分析。

總結(jié)國內(nèi)外的文獻報道，子宮腺肌病UAE療效的相關(guān)因素可能有：子宮腺肌病分布類型、核磁共振下子宮結(jié)合帶厚度以及是否合并子宮肌瘤等[11,13-14]，但其中不乏矛盾的結(jié)果。本團隊[15]納入了包括患者一般情況、月經(jīng)情況、栓塞方案以及血供特征等共27項的術(shù)前和術(shù)中因素分析UAE治療有效和復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素。最后結(jié)果顯示患者年齡、子宮腺肌病血供類型以及術(shù)中子宮動脈卵巢支顯影情況這三者是UAE治療子宮腺肌病痛經(jīng)療效的獨立預(yù)測因素。其中患者年齡越大，UAE治療有效率越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越低。對于子宮腺肌病供血情況，有效率：雙側(cè)子宮動脈供血為主型>雙側(cè)子宮動脈供血均衡型>單側(cè)子宮動脈供血為主型；復(fù)發(fā)風(fēng)險：雙側(cè)子宮動脈供血為主型<雙側(cè)子宮動脈供血均衡型<單側(cè)子宮動脈供血為主型。對于術(shù)中子宮動脈卵巢支顯影情況，有效率：雙側(cè)均不顯影>單側(cè)顯影>雙側(cè)均顯影；復(fù)發(fā)風(fēng)險：雙側(cè)均不顯影<單側(cè)顯影<雙側(cè)均顯影。

(3)子宮腺肌病UAE療效預(yù)測模型的構(gòu)建與理論驗證:通過運用SPSS軟件中人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具包，我們團隊[15]成功構(gòu)建出UAE治療子宮腺肌病療效預(yù)測模型。并使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)對模型的理論預(yù)測效能進行評價。結(jié)果顯示該模型用于預(yù)測治療有效時ROC曲線下面積為0.924，用于預(yù)測治療復(fù)發(fā)時ROC曲線下面積為0.916，ROC曲線分析顯示該模型理論效能較高。結(jié)果顯示模型通過了理論驗證，有進行臨床實際應(yīng)用的價值。

3.子宮腺肌病介入療效預(yù)測模型的實際應(yīng)用

在實際應(yīng)用方面，可以利用SPSS軟件直接調(diào)用所構(gòu)建的模型，輸入患者年齡、子宮腺肌病血供類型以及術(shù)中子宮動脈卵巢支顯影情況這三個因素，即可計算出該患者的預(yù)測療效。在模型的實際應(yīng)用中，本團隊使用所構(gòu)建的模型對67例子宮腺肌病患者UAE術(shù)后痛經(jīng)改善情況進行前瞻性預(yù)測。并且進一步對比患者實際介入療效，模型對于治療有效的預(yù)測準確率為97.83%，靈敏度為97.83%。并且對67例患者進行密切的隨訪，將模型對于介入術(shù)后是否復(fù)發(fā)的預(yù)測與實際結(jié)果對比，結(jié)果顯示治療復(fù)發(fā)的預(yù)測準確率為77.78%，靈敏度為70.00%。結(jié)果顯示該模型實際應(yīng)用中有滿意的準確性，能運用在實際臨床工作當(dāng)中，將有助于臨床醫(yī)生及患者對于療效的預(yù)測及掌握，對于治療方案的選擇有重要參考價值并且能對有復(fù)發(fā)可能的患者進行提前的干預(yù)。

總而言之，在子宮腺肌病的保守治療方法中，UAE是一種較為理想的手段。我們團隊利用新的預(yù)測方法所構(gòu)建的預(yù)測模型已被驗證有助于治療方案的制定以及復(fù)發(fā)的預(yù)測。

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