新型天然活性物質(zhì)羥基酪醇的研究進展

張燕琴，曹　健

蘭州軍區(qū)西安藥材供應(yīng)站(西安　710043)

新型天然活性物質(zhì)羥基酪醇的研究進展

張燕琴，曹健

蘭州軍區(qū)西安藥材供應(yīng)站(西安710043)

【關(guān)鍵詞】羥基酪醇；橄欖油；生物活性

流行病學(xué)研究顯示，與其他西方國家人群相比，地中海地區(qū)人群的心血管疾病和腫瘤的發(fā)病率及死亡率較低，地中海地區(qū)膳食結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是低心血管疾病發(fā)生率的主要原因。地中海飲食的特點是攝入高膳食纖維，包括豐富的水果、豆類和蔬菜，以及以橄欖油作為主要的食用油。橄欖油主要來源于地中海沿岸廣泛種植的油橄欖。我國的油橄欖種植基地主要分布在甘肅隴南、四川廣元等與地中海沿岸油橄欖生產(chǎn)國緯度接近地區(qū)。

目前研究認(rèn)為，橄欖油中的不飽和脂肪酸和抗氧化成分可能具有較好的生物學(xué)活性，其中羥基酪醇是橄欖油中最主要的抗氧化成分之一，其結(jié)構(gòu)式見圖1。本文擬從羥基酪醇的來源、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝、組織分布、生物學(xué)活性和機制等方面綜述羥基酪醇的研究進展。

圖1羥基酪醇化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1羥基酪醇的來源及理化性質(zhì)

羥基酪醇是橄欖苦苷水解產(chǎn)物，主要存在于油橄欖(OleaeuropaeaL.)初榨橄欖油中。Owen等[1]的測定結(jié)果顯示，羥基酪醇是初榨橄欖油中的微量成分之一，含量約為14.4 g/kg，隨橄欖果成熟度、榨油工藝的不同而改變。研究[2]表明，在油橄欖的果實、葉子及橄欖油提取廢液中也含有羥基酪醇，橄欖油榨取的廢液中羥基酪醇含量約為1.122 5 g/L， 油橄欖葉片中羥基酪醇含量約為0.058%～0.768%，其均是提取羥基酪醇較廉價的原料。

羥基酪醇是一種酚類化合物，其化學(xué)名稱為3，4-二羥基苯乙醇，分子式為C8H10O3，相對分子量為154.16，脂溶性與水溶性均較好，易溶于水和二甲亞砜，在水中的溶解度可達到5 g/100 mL，在280 nm處有最大吸收值。羥基酪醇以酚羥基作為氫供體，可將單線態(tài)氧還原成活性較低的三線態(tài)氧，減少氧自由基產(chǎn)生；羥基酪醇可與活性較高的自由基反應(yīng)生成活性較低的多酚自由基，打斷自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；此外，羥基酪醇的鄰位酚羥基可以與金屬離子鰲合，減少金屬離子對氧化反應(yīng)的催化。

2羥基酪醇在動物體內(nèi)的代謝及毒性研究

2.1吸收代謝和組織分布

疏水性的酚類化合物在哺乳動物體內(nèi)的吸收呈現(xiàn)劑量依賴性。大鼠口服羥基酪醇后，通過被動擴散的方式進入小腸上皮細(xì)胞[3]，5～10 min即達到最高血漿濃度，之后又很快下降。靜脈注射羥基酪醇后5 min，其主要集中在腎臟，濃度比在肝、骨骼肌和肺等部位高10倍左右，排泄方式主要經(jīng)腎臟由尿液排出[4]。不同動物羥基酪醇吸收速率不同，如羥基酪醇在人體內(nèi)的吸收呈線性，攝入后32 min達到最高濃度，清除半衰期為2.43 h。羥基酪醇可以通過血腦屏障，理論上推測其在腦組織中也有一定分布。由于機體自身可以多巴胺為前體合成微量羥基酪醇，所以在檢測腦組織中的羥基酪醇濃度時需要考慮內(nèi)源性羥基酪醇的影響。在體內(nèi)循環(huán)中，羥基酪醇的游離單體形式含量較低，而主要以葡萄糖醛酸結(jié)合形式存在[5]。雖然羥基酪醇在體內(nèi)的吸收較好，但有明顯的首過效應(yīng)[6]。

2.2毒性研究

給大鼠以2 g/kg的劑量一次性注射羥基酪醇，大鼠未出現(xiàn)明顯中毒及臟器病理變化，僅觀察到其有體表豎毛現(xiàn)象[4]。在用橄欖果肉提取物所做的毒性試驗[7]中發(fā)現(xiàn)：羥基酪醇劑量達到2.5 ～3.5 g/kg，連續(xù)喂食小鼠90 d后，沒有觀察到其有明顯中毒現(xiàn)象，推測羥基酪醇的半數(shù)致死劑量可能大于3.5 g/kg。 以上證據(jù)表明，羥基酪醇是無毒或低毒的化合物。

3羥基酪醇的生物學(xué)活性及其作用機制

3.1清除自由基和抗氧化功能

大量研究證實，過量自由基所致的氧化應(yīng)激是衰老和多種疾病的病理特征。已有研究證據(jù)[8]表明，羥基酪醇是一種有效的抗氧化劑，具有自由基清除活性，可以改善細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激損傷。例如，羥基酪醇可以保護人血紅細(xì)胞中過氧化氫造成的DNA 損傷和細(xì)胞膜損傷；也可以清除黑色素瘤細(xì)胞M14在紫外線照射條件下產(chǎn)生的自由基[9]；羥基酪醇還可以減輕亞鐵離子和NO引起的小鼠神經(jīng)細(xì)胞損傷，降低線粒體膜脂質(zhì)氧化水平，保護線粒體膜[10]。

此外，羥基酪醇還可通過激活二相解毒酶系統(tǒng)間接保護細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。二相酶系統(tǒng)是機體抵御外來物而激活的一組酶，包括谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、γ谷氨酸半胱氨酸連接酶和血紅素加氧酶等。目前研究認(rèn)為，二相酶和谷胱甘肽協(xié)同作用可有效抵御氧化劑和親電子劑對細(xì)胞的毒性和致癌作用。

二相酶的表達受到轉(zhuǎn)錄因子Nrf 2(NF-E2-related factor 2)及其阻遏蛋白Keap1 (kelch-like ECH-associated protein-1)共同調(diào)節(jié)。研究[11]發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇除能直接抗氧化活性外，還可通過激活二相酶系統(tǒng)增強細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力。在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中，羥基酪醇可以誘導(dǎo)Nrf 2上升，不同程度地對抗丙烯醛引起的血紅素加氧酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶和NAD(P)H:醌還原酶等的表達降低。羥基酪醇還能夠提高正常的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞抗氧化酶的活性。

人體試驗結(jié)果[12]也證實，羥基酪醇等多酚類成分不僅可以改善機體的脂代謝，同時對于氧化應(yīng)激有很好的平衡作用。志愿人群服用橄欖葉提取的多酚類成分，其胰島素敏感性顯著提升，提示羥基酪醇等多酚類成分可能成為胰島素抵抗及糖尿病的重要防治藥物[13]。

3.2促進線粒體的生物合成

朱路等[11]發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇可以有效促進細(xì)胞中線粒體的生物合成。羥基酪醇能夠促進脂肪細(xì)胞中線粒體數(shù)量增加，改善視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的功能減退。在小鼠運動損傷模型中，羥基酪醇可以恢復(fù)線粒體內(nèi)膜上的復(fù)合體酶活性[14]。

此外，羥基酪醇還能促進脂肪酸氧化相關(guān)基因表達，提高脂肪細(xì)胞的脂肪酸代謝水平。動物實驗[15]也表明，初榨橄欖油(其中包含羥基酪醇)可以提高線粒體內(nèi)輔酶Q的水平，降低線粒體過氧化氫水平。

3.3抑制炎癥

慢性炎癥是心衰、AD、代謝性疾病等多種疾病的病理特征，研究[16]發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇能夠有效抑制NF-κβ活性，從而對多種炎癥相關(guān)疾病具有良好的防治效應(yīng)。羥基酪醇對急性炎癥也具有顯著抑制效應(yīng)[17]。

3.4抗腫瘤活性

新近報道[18-20]表明，羥基酪醇可以抑制多種腫瘤增殖，包括結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌等，其作用機制可能與內(nèi)皮生長因子受體抑制，促進凋亡以及生成過量ROS或羥基酪醇的自氧化有關(guān)。但目前研究多局限于體外細(xì)胞水平，進一步從動物和臨床研究確認(rèn)羥基酪醇的抗腫瘤活性將具有非常重要的意義。

4小結(jié)與展望

羥基酪醇作為一種從橄欖油中提取出的生物活性物質(zhì)，安全性高且具有較強的抗氧化活性和促進線粒體生成的生物學(xué)活性，在多種疾病防治中可能具有良好的應(yīng)用前景，值得對其生物學(xué)效應(yīng)及相關(guān)機制作進一步深入研究。

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doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.033

【中圖分類號】R96

【文獻標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160406.1553.022.html

·綜述·