葡萄籽原花青素對中老年OSAHS患者血漿IL-6和TNF-α水平的影響

李夢光，郝正偉，戈艷蕾，趙雅寧*

1.唐山玉田縣醫(yī)院，河北 唐山 063001；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000

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*通信作者

葡萄籽原花青素對中老年OSAHS患者血漿IL-6和TNF-α水平的影響

李夢光1，郝正偉2，戈艷蕾2，趙雅寧2*

1.唐山玉田縣醫(yī)院，河北 唐山 063001；2.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000

[摘要]目的觀察葡萄籽原花青素(Grape seed proanthocyanidin extract，GSPE)對中老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者血漿IL-6和TNF-α水平的影響。方法108例中老年OSAHS患者隨機分為對照組(36例)、GSPE A組(36例)與GSPE B組(36例)。對照組給予持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療；GSPE A組和GSPE B組在此基礎(chǔ)上分別給予高、低劑量GSPE口服治療。在治療前和治療后8周，檢測外周血白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，結(jié)合三組患者的疲勞度、嗜睡程度及PSG監(jiān)測值變化，分析GSPE在治療老年OSAHS的臨床價值。結(jié)果治療前，三組基本臨床資料以及血IL-6和TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，GSPE A組和GSPE B組中IL-6、TNF-α水平、疲勞度和嗜睡程度評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；GSPE B組中IL-6、TNF-α水平、疲勞度和嗜睡程度評分低于GSPE A組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);GSPE B組總有效率(91.9%)顯著高于對照組(70.5%)和GSPE A組(79.2%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);GSPE A組與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論GSPE可有效降低IL-6、TNF-α水平，提高中老年OSAHS患者的治療效果。

[關(guān)鍵詞]阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；葡萄籽原花青素；白細(xì)胞介素-6；腫瘤壞死因子-α

0引言

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種漸進性導(dǎo)致患者全身多系統(tǒng)、多器官漸進性損害的常見病癥[1]，與心腦血管疾病和代謝等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在60歲以上老年人的發(fā)病率為20%～40%[2]。持續(xù)氣道正壓通氣(Continuous positive airways pressure，CPAP)是治療OSAHS的主要手段，主要是使患者克服咽部狹窄造成的阻塞，改善通氣，消除和減少呼吸暫停，使氧分壓升高、二氧化碳分壓降低，改善睡眠，但數(shù)據(jù)顯示，CPAP治療的有效率為50%～70%[3]。如何進一步提高OSAHS治療效果，改善患者生存質(zhì)量是研究的重點。葡萄籽原花青素(Grape seed proanthocyanidin extract，GSPE)是從葡萄籽中提取出的生物類黃酮物質(zhì)，動物實驗顯示，GSPE可提高機體對缺氧的耐受能力，拮抗長期低氧對心、腦、腎等重要臟器的損傷[4-5]。但GSPE是否對OSAHS患者有一定的治療效果，尚未見報道。本研究在CPAP治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用GSPE干預(yù)OSAHS患者，觀察患者癥狀的改善情況，以及血漿白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的變化，旨在為OSAHS的治療提供新思路。

1對象與方法

1.1研究對象入選對象為2012年12月至2014年12月我院確診為OSAHS的患者108例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合OSAHS診治指南2011年修訂版有關(guān)OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②PSG監(jiān)測顯示，AHI(呼吸暫停低通氣指數(shù))在20～40次/h之間的中度OSAHS患者，最低SaO2(%)為65～84；③在患者知情條件下，同意并接受本試驗的治療方法，簽署知情同意書，服從本研究安排；④年齡在45～60歲之間，初中及以上文化程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精或藥物依賴者；②有精神疾病史或近3個月應(yīng)用過精神類藥物者；③患有其他精神疾患、感染性疾病、心腦血管疾病及嚴(yán)重肝腎疾病等重要臟器疾?。虎芙?個月有創(chuàng)傷及手術(shù)史。

108例老年OSAHS患者隨機分為對照組(36例)、GSPE A組(36例)與GSPE B組(36例)。三組患者在年齡、性別、文化程度、體重指數(shù)(BMI)、頸圍、高血壓、高血糖等病史資料以及治療過程中的依從性等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　三組患者一般資料比較

注：治療過程中，對照組2例、GSPE A組2例和GSPE B組3例被剔除(剔除原因均為不愿堅持CPAP治療)

1.2治療方法對照組：采用瑞典博雅(BREAS)PV101全自動正壓無創(chuàng)呼吸機經(jīng)鼻CPAP治療，呼吸頻率為6～40次/min，壓力范圍6～12 cmH2O。使用前均經(jīng)CPAP壓力調(diào)定，壓力滴定治療均在夜間進行，起始壓力為4 cmH2O，最初治療時最低SaO2在85%以上，AHI<5次/h，此時缺氧癥狀不嚴(yán)重，患者自覺癥狀輕。每2周根據(jù)患者缺氧改善情況和血氣分析結(jié)果，及時調(diào)整吸氧濃度，對壓力滴定進行調(diào)試，待患者病情有所好轉(zhuǎn)后，再逐漸下調(diào)呼吸機參數(shù)，并減少通氣治療時間，延長停機時間。要求患者每晚至少使用CPAP治療7 h，連續(xù)治療8周。GSPE A組在CPAP治療基礎(chǔ)上給予GSPE口服(劑量:100 mg/粒，1粒/次，2次/d)；GSPE B組在CPAP治療基礎(chǔ)上給予GSPE口服(劑量:100 mg/粒，2粒/次，2次/d)；口服時間均為8周。

1.3檢測指標(biāo)治療前后三組患者均進行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(Polysonmography，PSG)、疲勞程度、嗜睡程度評測，以及血清IL-6和TNF-α檢測。

1.3.1多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測澳大利亞Compumedics公司生產(chǎn)的多導(dǎo)睡眠儀進行夜間連續(xù)7 h的PSG監(jiān)測。檢查者試驗前l(fā)周禁用興奮、催眠類藥物。

1.3.2疲勞程度評測采用疲勞嚴(yán)重程度量表(Fatigue severity scale，F(xiàn)SS)對患者疲勞程度進行評測，包括9項評定條目(每個條目包含軀體性疲勞和精神性疲勞兩個方面)，每項條目按疲勞嚴(yán)重程度計分(1～7分)，非常不同意記1分，非常同意記7分，分值越高疲勞度越嚴(yán)重。目前研究認(rèn)為，F(xiàn)SS單項評分臨界值為4分，即FSS≥4分即為疲勞，總分≥36分視為存在疲勞。

1.3.3主觀嗜睡程度評測采用Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)對患者的主觀嗜睡程度進行評價(包含8項假設(shè)的場景)，每項條目按瞌睡嚴(yán)重程度分為0～3分，不會打瞌睡為0分，打瞌睡可能性很小為1分，打瞌睡可能性中等為2分，很可能打瞌睡為3分，總分根據(jù)患者每項的得分?jǐn)?shù)進行相加，分?jǐn)?shù)越高代表白天嗜睡情況越嚴(yán)重，總分為0～24分。具體項目：①坐著閱讀時；②看電視時；③在公共場所坐著不活動時；④長時間坐車時中間不休息超過1 h；⑤在條件允許情況下，下午躺著休息時；⑥坐著與人談話時；⑦午飯后在未飲酒的情況下安靜坐著時；⑧開車等紅綠燈時。

1.3.4療效評價以AHI減少程度及SaO2提高程度將療效分為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無效。治愈：呼吸暫停、打鼾癥狀基本消失,AHI<5次/h、SaO2(%)>90%；顯效：呼吸暫停、打鼾癥狀明顯減輕，AHI<20次/h和降低≥50%；有效:呼吸暫停、打鼾癥狀減輕，AHI降低25%；無效：癥狀無明顯變化，AHI降低5%?？傆行?[(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/患者總例數(shù)]×100%。

1.3.5血TNF-α及IL-6檢測清晨抽取空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min后，置-20 ℃下冰凍待測。采用放射免疫法檢測血IL-6和TNF-α，試劑盒由北京華英生物技術(shù)研究公司提供，操作過程嚴(yán)格按照說明書進行。

2結(jié)果

2.1三組患者治療效果比較GSPE B組總有效率(91.9%)顯著高于對照組(70.5%)和GSPE A組(79.2%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);GSPE A組與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　三組患者治療效果比較(例，%)

注：*與對照組比較，χ2=10.02,P<0.05；#與GSPE A組比較，χ2=8.81,P<0.05

2.2三組患者治療前后疲勞度和嗜睡程度比較治療前，三組疲勞度和嗜睡程度評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,GSPE A組和GSPE B組疲勞度和嗜睡程度評分低于對照組(P<0.05)；GSPE B組疲勞度和嗜睡程度評分低于GSPE A組(P<0.05)。見表3。

表3　三組患者疲勞度及主觀嗜睡程度評分比較

注：*與對照組比較,P<0.05；#與GSPE A組比較,P<0.05

2.3三組患者治療前后血IL-6和TNF-α水平比較治療前，三組IL-6和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,GSPE A組和GSPE B組的IL-6和TNF-α水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；GSPE B組IL-6和TNF-α低于GSPE A組(P<0.05)。見表4。

表4　三組患者治療前后TNF-α和IL-6水平比較(pg/mL)

注：*與對照組比較,P<0.05；#與GSPE A組比較,P<0.05

3討論

OSHAS患者睡眠時反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥和(或)高碳酸血癥，可造成多個系統(tǒng)、多個器官的漸進性損害，如心臟疾病、腦卒中、癡呆癥、糖尿病、代謝綜合征等。氧化/抗氧化失衡是OSHAS重要的病理生理機制，模擬OSHAS低氧模式建立間歇性低氧動物模型發(fā)現(xiàn)，抗氧化治療對間歇性低氧動物心肌組織、血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護作用[7-9]。目前，抗氧化劑治療OSAHS臨床效果的結(jié)論不一，Madamanchi等[10]總結(jié)了12個大規(guī)模臨床研究后指出，鑒于OSHAS入組人群的不一致性，以及所使用藥物抗氧化能力的大小，未出現(xiàn)臨床效果作為抗氧化治療無效的依據(jù)。GSPE具有極強的抗氧化能力，是Vit E的50倍、Vit C的20倍，與SOD相當(dāng)[11]。動物實驗表明，GSPE可提高大鼠耐受低氧的時間和耗氧量。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，GSPE A組的有效率雖然未出現(xiàn)顯著差異，但已出現(xiàn)增高趨勢，而GSPE B組有效率更高；此外，GSPE組患者疲勞程度和日間嗜睡情況得到顯著改善，說明GSPE對OSHAS有一定的治療效果。GSPE可拮抗疲勞導(dǎo)致的呼吸肌組織內(nèi)氧自由基的損傷，減輕呼吸肌組織的疲勞；提高大腦的低氧耐受能力，減輕中樞性疲勞[12-13]，這些可能是GSPE提高治療效果的原因之一。

OSAHS患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)明顯增強。炎癥反應(yīng)不僅與OSAHS患者嗜睡、反應(yīng)遲鈍、情緒障礙、認(rèn)知障礙等密切相關(guān)，同時在一定程度上啟動及加速了OSAHS患者心腦血管疾病的發(fā)生[14]。郝偉華等[15]應(yīng)用硫辛酸(LA)膠囊聯(lián)合蘇子油軟膠囊(POSC)對15例OSAHS患者進行抗炎治療，觀察其對臨床癥狀的初步改善時間、癥狀消失時間，停藥半年后隨訪OSAHS再發(fā)與靶器官損傷(高血壓、糖尿病)癥狀改善的情況，結(jié)果顯示，這種聯(lián)合抗炎方案具有很好的臨床療效，提示抗炎治療對OSAHS治療的重要性。為進一步明確GSPE治療OSAHS的作用，本研究觀察了IL-6和TNF-α的變化，結(jié)果顯示，GSPE組二者水平呈劑量依賴性降低，說明GSPE可以降低OSAHS患者的炎癥反應(yīng)。動物實驗證實，GSPE可抑制炎癥通路p38絲裂原活化蛋白激酶的激活及核因子-κB向胞內(nèi)移位，發(fā)揮較強的抗炎作用[16]。目前，GSPE已應(yīng)用到與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的疾病如高血壓、動脈粥樣硬化的防治中，取得了較好的效果。

綜上所述，GSPE可有效降低IL-6、TNF-α水平，提高中老年OSAHS患者的治療效果，為臨床OSAHS的治療提供新的思路和理論依據(jù)。

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Effect of grape seed proanthocyanidin extract on IL-6 and TNF-α in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

LI Meng-guan1,HAO Zheng-wei2,GE Yan-lei2,ZHAO Ya-nin2*

(1.Tangshan Yutian Hospital,Tangshan 063001,China;2.Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology,Tangshan 063000,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the effect of grape seed proanthocyanidin extract(GSPE) on IL-6 and TNF-α in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS).MethodsTotally 108 cases of OSAHS were divided into three groups:control group (36 cases),GSPE group A (36 cases) and GSPE group B (36 cases).Control group received continuously positive airways pressure (CPAP) treatment,while GSPE group A and GSPE group B received low and high dose of GSPE treatment orally besides CPAP.The peripheral blood interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) were observed before and after 8 weeks of treatment.The clinical value of GSPE in the treatment of elderly patients with OSAHS was analyzed with the changes of fatigue,sleepiness and PSG monitoring values in the three groups.ResultsBefore treatment,there was no significant difference in basic clinical data of patients,IL-6 or TNF-α levels among the three groups (P>0.05);after treatment,the IL-6 and TNF-α level and the scores of fatigue and sleepiness in GSPE group A and GSPE group B were lower than those in control group (P<0.05);the IL-6 and TNF-α level and the scores of fatigue and sleepiness in GSPE group B were lower than those in GSPE group A (P<0.05);the rate of effectiveness in GSPE group B was higher than in GSPE group A and control group after 8 weeks (P>0.05),while no significance between GSPE group A and control group was observed (P>0.05).ConclusionGSPE can effectively reduce IL-6 and TNF-α level so as to promote the clinical effects on patients with OSAHS.

Key words：Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome;Grape seed proanthocyanidin;Interleukin-6;Tumor necrosis factor-α

收稿日期：2015-08-14

基金項目：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(ZD20140500)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604017