加巴噴丁聯(lián)合普拉克索治療不寧腿綜合征的臨床研究

于　雪，董道松，萬成福，劉　妍，趙　林，奚　奇，宋　濤

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，沈陽 110001

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*通信作者

加巴噴丁聯(lián)合普拉克索治療不寧腿綜合征的臨床研究

于雪，董道松，萬成福，劉妍，趙林，奚奇，宋濤*

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，沈陽 110001

[摘要]目的觀察加巴噴丁聯(lián)合普拉克索治療不寧腿綜合征的臨床效果，為臨床治療此類疾病提供一種可行的治療方法。方法26例診斷為RLS的患者隨機(jī)分為2組：單用普拉克索治療組(A組)和加巴噴丁聯(lián)合普拉克索治療組(B組)，每組13例。A組給予普拉克索口服，最終劑量為0.25 mg/d；B組除給予相同劑量的普拉克索外，給予加巴噴丁口服，劑量為600 mg/d。均連續(xù)用藥12周，記錄兩組患者治療前(T0)、治療后2周(T2)、6周(T6)、12周(T12)的IRLS(不寧腿嚴(yán)重程度量表)、PSQI(匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù))、AIS(阿森斯失眠量表)、VAS(疼痛視覺模擬評分)，以此來評估療效并記錄兩組治療的不良反應(yīng)。結(jié)果治療后各觀察時間點，兩組患者IRLS、AIS、PSQI、VAS評分較治療前均有不同程度的下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。在治療后2周，B組各項治療效果優(yōu)于A組(P<0.05)。在治療后6周及12周，B組在改善IRLS、PSQI上仍然明顯優(yōu)于A組(P<0.05)。A組、B組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23.1%(3/13)和38.5%(5/13)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。A組最常見的不良反應(yīng)為頭痛、惡心，B組最常見的不良反應(yīng)除頭痛、惡心外，還有頭暈、口干。結(jié)論加巴噴丁聯(lián)合普拉克索治療不寧腿綜合征的臨床療效較單用普拉克索療效好，且安全性較高，耐受性較好，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]不寧腿綜合征；加巴噴??；普拉克索

0引言

不寧腿綜合征(Restless legs syndrome，RLS)是臨床上一種十分常見的疾病，其被歸為神經(jīng)系統(tǒng)的感覺運動障礙性疾病。因瑞典神經(jīng)病學(xué)專家Ekbom[1]于1945年系統(tǒng)總結(jié)了其臨床特點，所以RLS又稱Ekbom綜合征。成人RLS的患病率為3.9%～14.3%，男女比例約為1∶2，患病率隨年齡增長而增加[2]，發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率明顯高于國內(nèi)[3]。

不寧腿綜合征有非常特征性的臨床表現(xiàn)，可伴有疼痛[4]。RLS在夜間以及安靜休息時癥狀明顯加重，嚴(yán)重影響患者的休息和睡眠質(zhì)量，導(dǎo)致日間精神不振，降低患者的生活質(zhì)量。普拉克索治療RLS有較好的療效，但需從小劑量(0.125 mg)開始逐漸加量，臨床操作較為繁瑣。隨著劑量的增加，藥物不良反應(yīng)也會增加，且長期較大劑量應(yīng)用多巴胺受體激動劑容易造成療效的下降甚至失效[5-6]。雖然大劑量加巴噴丁單獨治療RLS也有較好的改善率，但會帶來頭暈的不良反應(yīng)。

目前，國內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用加巴噴丁和普拉克索治療RLS的有效性和安全性方面的研究較少，因此本研究將兩種藥物聯(lián)用，每種藥物都應(yīng)用中或小劑量，與單用普拉克索治療RLS進(jìn)行有效性和安全性方面的比較，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料收集我院疼痛科以及神經(jīng)內(nèi)科2012年6月至2014年12月收治的26例診斷為不寧腿綜合征的患者，男8例，女18例，年齡61～77歲。所有患者均符合國際不寧腿綜合征研究組(International Restless legs Syndrome Study Group，IRLSSG)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：①強(qiáng)烈活動下肢的欲望，以期能緩解下肢的不適感；②癥狀多在午后或者睡前出現(xiàn)、加重；③癥狀在休息或不活動時加重；④活動后癥狀可部分或暫時緩解。

1.2方法將研究對象簡單隨機(jī)分為單用普拉克索治療組(A組)和加巴噴丁聯(lián)合普拉克索治療組(B組)，每組13例。A組患者給予普拉克索(批準(zhǔn)文號：H20110355，生產(chǎn)企業(yè)：Booehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG)0.125 mg睡前1～2 h口服，1周后改為0.25 mg，睡前1～2 h口服。B組患者除了按照A組的給藥方法給予普拉克索口服外，另外給予加巴噴丁(生產(chǎn)批號：H20051068，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)600 mg睡前口服。

1.3療效評價兩組采用相同的評價標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)不寧腿嚴(yán)重程度量表(IRLS)[9-10]評價疾病嚴(yán)重程度，分輕度(0～10分)、中度(11～20分)、重度(21～30分)和極重度(31～40分)。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)、阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale，AIS)評價患者治療前后的睡眠質(zhì)量。PSQI得分范圍為0～21分，若其評分≥8分，表示患者存在睡眠紊亂，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。AIS得分范圍為0～24分，若得分<4分，表示無睡眠障礙；若得分在4～6分，表示可疑失眠；如果得分在6 分以上，則表示患者存在失眠。存在疼痛的患者采用視覺模擬評分(Visual Analogue Scale/Score，VAS)對疼痛的改善提供依據(jù)。VAS評分：0分完全無痛；1～3分輕度疼痛；4～7分中度疼痛，影響睡眠時為5分以上；8～10分，劇烈疼痛。兩組分別在治療前(T0)、治療后2周(T2)、6周(T6)、12周(T12)采集相關(guān)評分并進(jìn)行組內(nèi)以及組間的比較。治療有效率根據(jù)患者癥狀的改善程度來確定，IRLS下降>30%為治療有效，<30%為無效，在12周時統(tǒng)一計算有效率。不良反應(yīng)的觀察：仔細(xì)觀察并記錄用藥后有無不良反應(yīng)的發(fā)生。

2結(jié)果

2.1治療前兩組一般資料比較本研究的男女患者比例為1∶2.25。兩組患者治療前性別、年齡、體重比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者一般情況比較(n=26)

2.2評分量表

2.2.1IRLSA組13例患者，中度8例，重度5例；B組13例患者，中度7例，重度6例。治療后2、6、12周，兩組IRLS均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且B組低于A組(P<0.05)，見表2。

表2　兩組治療前后IRLS變化情況比較

注：*與治療前比較，P<0.01；#與A組比較，P<0.05

2.2.2PSQI治療后，兩組PSQI均明顯下降(P<0.01)，且B組低于A組(P<0.05)，見表3。

2.2.3AIS治療后2、6、12周，兩組AIS均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后2、12周，B組AIS低于A組(P<0.05)。見表4。

2.2.4VASA組患者中有5例存在疼痛，VAS為4.8±0.84，B組患者中有7例存在疼痛，VAS為5.0±1.41。在治療后2、6、12周，兩組VAS均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療2周時B組VAS低于A組，而治療6、12周時，兩組VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表3　兩組治療前后PSQI變化情況比較

注：*與治療前比較，P<0.01；#與A組比較，P<0.05

表4　兩組治療前后AIS變化情況比較

注：*與治療前比較，P<0.01；#與A組比較，P<0.05

表5　兩組治療前后VAS變化情況比較(n=12)

注：*與治療前相比，P<0.01；#與A組相比，P<0.05

2.3療效比較兩組對于緩解疾病嚴(yán)重程度、改善睡眠以及緩解疼痛方面均有不同程度的療效。在12周時計算IRLS緩解的有效率，A組為69.2%(9/13)，B組為84.6%(11/13)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。A組沒有IRLS下降超過50%的患者，B組有4例評分下降超過50%。雖然隨著時間的延長，兩組IRLS越來越接近(組間比較IRLS三個時間點P值分別為0.026、0.044、0.048)，但是聯(lián)合用藥組仍然表現(xiàn)出較好的臨床效果。PSQI結(jié)果與IRLS相似。

在改善失眠以及疼痛控制上，與單用藥物比較，聯(lián)合用藥組能夠迅速改善患者的失眠狀況，迅速控制患者的疼痛[PSQI、AIS、VAS評分在T2時組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)]。

2.4不良反應(yīng)比較治療過程中，A組最常見的不良反應(yīng)為頭痛、惡心，發(fā)生率為23.1%(3/13)，B組最常見的不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、惡心、口干，發(fā)生率為38.5%(5/13)。不良反應(yīng)均比較輕微，患者可耐受，均未停藥。兩組均未觀測到嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3討論

RLS的病因以及發(fā)病機(jī)制目前仍然不清楚。中樞多巴胺能功能異常、遺傳因素、缺血性因素、營養(yǎng)缺乏性因素、某些代謝性疾病、免疫系統(tǒng)疾病等都可能與其發(fā)病相關(guān)[11-12]。而中樞多巴胺能功能異常是大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的觀點。脊髓后角多巴胺能神經(jīng)元損害導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)正常興奮、抑制失調(diào)[13]，黑質(zhì)紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能異常[14]在RLS發(fā)病過程中可能起了關(guān)鍵作用。有學(xué)者認(rèn)為，RLS與營養(yǎng)元素缺乏有關(guān)，在補(bǔ)充某種元素治療時有效。Lee等[15]比較了口服鐵劑以及普拉克索對鐵缺乏性RLS患者的有效性，結(jié)果顯示，鐵劑與普拉克索在緩解RLS程度以及速度上均無明顯差異。單用上述兩種藥物起效均緩慢，提示聯(lián)合治療效果更佳。

RLS以藥物對癥治療為主，目前多巴胺受體激動劑是一線治療用藥[9,16-18]。普拉克索是一種全新的非麥角類多巴胺受體激動劑，直接興奮黑質(zhì)紋狀體的多巴胺受體，來減輕帕金森患者的癥狀，這可能與治療RLS的機(jī)理相當(dāng)。其比左旋多巴半衰期長，無次日凌晨癥狀反彈現(xiàn)象。多巴胺受體激動劑均需從小劑量開始逐漸加量，一般每日0.50～ 0.75 mg可明顯改善患者癥狀[19]。國內(nèi)外的數(shù)據(jù)表明，其治療RLS的總有效率可達(dá)到90%以上[20-21]。但隨著普拉克索劑量的增大，會出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐等。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如意識模糊、幻覺、鎮(zhèn)靜、水腫等比較少見。普拉克索可較早產(chǎn)生耐受性[6]，特別是長期較大劑量應(yīng)用時，其療效會明顯下降甚至失效，并且與癥狀惡化有關(guān)[5-6,22]。目前關(guān)于普拉克索長期服用所需的劑量、耐受情況以及不良反應(yīng)等仍然需要繼續(xù)進(jìn)行臨床觀察。

抗癲疒間藥物應(yīng)用于RLS在2008年以前證據(jù)不足[23]，但隨著臨床數(shù)據(jù)的增多，抗癲疒間藥加巴噴丁治療不寧腿綜合征被歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟推薦為A級證據(jù)，也被美國FDA批準(zhǔn)用于治療中、重度RLS。加巴噴丁亦是國際疼痛學(xué)會(International Association for the Study Pain，IASP)推薦為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥。國內(nèi)陳梓斌等[24-25]認(rèn)為，加巴噴丁能有效改善不寧腿綜合征患者的癥狀，改善睡眠質(zhì)量，減輕疼痛。理論上，加巴噴丁對于合并疼痛的RLS患者更加有效。加巴噴丁治療疼痛以及RLS的機(jī)制未完全清楚，大多數(shù)學(xué)者傾向于其對NMDA受體和鈣通道的拮抗作用[26-27]，能抑制外周神經(jīng)的異常放電，具有抗痛覺過敏效應(yīng)。加巴噴丁在體內(nèi)不代謝，無肝藥酶特性，與血漿蛋白結(jié)合率很低，聯(lián)合用藥無明顯藥物相互作用。其不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微，能長期服用。

本研究中A組有效率為69.2%(9/13)，較文獻(xiàn)報道偏低，可能與藥物應(yīng)用劑量較小有關(guān)。而B組總有效率能達(dá)到84.6%(11/13)，且表現(xiàn)出較迅速的IRLS下降、睡眠質(zhì)量的提升以及疼痛的緩解。隨著用藥時間的延長，兩組治療效果有接近的趨勢，但聯(lián)合用藥組的總體效果優(yōu)于單獨用藥組，特別是在改善IRLS方面，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)的明顯增加，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。兩組藥物均為睡前口服，并未對患者的用藥增加額外的麻煩，患者依從性較好。

本研究結(jié)果表明，加巴噴丁聯(lián)合普拉克索治療RLS較單用普拉克索療效更好，患者耐受性好，安全性較高，未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，是臨床治療RLS的一種較好的選擇。

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Clinical observation of gabapentin combined with pramipexole in the treatment of restless legs syndrome

YU Xue,DONG Dao-song,WAN Cheng-fu,LIU Yan,ZHAO Lin,XI Qi,SONG Tao*

(Department of Pain Medicine,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical effect of gabapentin and pramipexole orally taken on patients with restless legs syndrome,in order to provide a feasible treatment method for this kind of disease.Methods26 patients with restless legs syndrome were divided into two groups randomly.Group A was treated with pramipexole and group B was orally administered gabapentin and pramipexole,13 cases in each group.The dosage of pramipexole in patients of two groups were both 0.25 mg daily.In addition,group B was given gabapentin 600 mg once a day orally before sleep.The periods of treatment were both 12 weeks.The IRLS(International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale),PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index),AIS(Athens Insomnia Scale) and VAS(Visual Analogue Scale/Score) were recorded before treatment(T0) and at 2 weeks(T2),6 weeks(T6),12 weeks(T12) after treatment,in order to evaluate the clinical effect.The adverse reactions in the course of treatment were both recorded.ResultsThe IRLS,PSQI,AIS and VAS scores of the two groups decreased at T2,T6 and T12(P<0.01).The clinical efficacy of group B was statistically different from group A at T2 in IRLS,PSQI,AIS and VAS scores(P<0.05).There were significant differences between the two groups in IRLS and PSQI at T6 and T12.The incidence of adverse drug reactions was 23.1% (3/13) and 38.5% (5/13),respectively.No significant difference of overall adverse reactions existed.The most common adverse reactions of group A included headache and nausea,while dizziness and dry mouth were the common adverse reactions of group B besides headache and nausea.ConclusionThe combination of gabapentin with pramipexole is effective and safe for the patients with restless legs syndrome.

Key words：Restless legs syndrome;Gabapentin;Pramipexole

收稿日期：2015-11-18

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81271371)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201604008