經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切加黏膜下注射吡柔比星及干擾素對淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)的影響

丁永鋒　鄒傳兵　朱子軍

210028 南京，江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科

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·臨床研究·

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切加黏膜下注射吡柔比星及干擾素對淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)的影響

丁永鋒鄒傳兵朱子軍

210028 南京，江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科

【摘要】目的觀察經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切加黏膜下注射吡柔比星及α-干擾素在減少淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)中的作用。 方法淺表性膀胱癌患者按入院先后次序隨機(jī)分成兩組,最后79例納入研究，包括對照組42例，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切后吡柔比星即刻膀胱灌注加維持膀胱灌注化療；觀察組37例，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切后隨即膀胱鏡下行膀胱黏膜下吡柔比星、α-干擾素注射。對比兩組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時(shí)間、拔除導(dǎo)尿管后尿頻持續(xù)時(shí)間、發(fā)熱及白細(xì)胞異常降低發(fā)生率等情況。結(jié)果所有患者全部順利完成手術(shù)。隨診3年，對照組復(fù)發(fā)16例，復(fù)發(fā)率38.1%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間7.4個(gè)月，發(fā)熱2例。觀察組復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率18.9%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間11.2個(gè)月，發(fā)熱25例。兩組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時(shí)間、發(fā)熱發(fā)生率等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后拔除導(dǎo)尿管后尿頻持續(xù)時(shí)間兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組均無白細(xì)胞異常降低發(fā)生。結(jié)論經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)加黏膜下注射吡柔比星及干擾素安全有效，可減少淺表性膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)。

【關(guān)鍵詞】膀胱腫瘤;膀胱灌注;經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù);黏膜下注射

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，大部分為尿路上皮癌。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是治療淺表性膀胱尿路上皮腫瘤最主要的治療手段。由于尿路上皮癌的發(fā)病特點(diǎn)及經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)手術(shù)方法的特殊性，淺表性膀胱腫瘤術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)率。2008年6月至2012年4月,我們采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切加吡柔比星及干擾素黏膜下注射治療方法，以降低淺表性膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率?，F(xiàn)報(bào)告如下。

對象與方法

一、一般資料

臨床診斷為膀胱腫瘤，門診B超檢查提示腫瘤未侵犯肌層的患者，按入院先后次序隨機(jī)分成常規(guī)電切及電切后黏膜下注射吡柔比星及干擾素兩種治療方法。術(shù)后病理為尿路上皮癌，且未侵犯肌層的患者納入研究及隨訪觀察。共入選患者79例，包括對照組42例(常規(guī)電切)及觀察組37例(電切加黏膜下注射)。所有患者術(shù)前均行泌尿系CT檢查，排除上尿路腫瘤。對照組男33例，女9例，年齡26～91歲，平均65.2歲。觀察組男30例，女7例，年齡31～89歲，平均63.7歲。兩組患者的年齡及性別等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、方法

兩組患者均采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，切至膀胱深肌層，電切創(chuàng)面常規(guī)取活檢，腫瘤周圍2 cm范圍內(nèi)黏膜燒灼。對照組患者采取電切后吡柔比星30 mg即刻膀胱灌注。觀察組患者在電切完成后即換膀胱鏡，應(yīng)用膀胱注射針行膀胱黏膜下注射：吡柔比星20 mg溶于注射用水16 ml中，在病灶周圍注射吡柔比星稀釋液4～8針；α-干擾素300萬IU溶于生理鹽水8 ml，在膀胱頂部、前壁、兩側(cè)壁各注射1針，后壁及三角區(qū)各注射2針。每針注射1.0 ml，至局部黏膜稍隆起。術(shù)后3～5 d拔除導(dǎo)尿管。兩組患者術(shù)后吡柔比星30 mg維持膀胱灌注化療，前4周，每周1次，之后每月1次，維持12個(gè)月。第3個(gè)月行第1次膀胱鏡檢查，如無復(fù)發(fā)，術(shù)后第6個(gè)月行第2次膀胱鏡檢查，無復(fù)發(fā)則改為每年1次膀胱鏡檢查。如出現(xiàn)血尿或者B超檢查發(fā)現(xiàn)占位，隨時(shí)膀胱鏡檢查，隨診3年[1]。觀察兩組患者術(shù)后3年內(nèi)的膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率、腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間、拔除導(dǎo)尿管后尿頻持續(xù)時(shí)間、術(shù)后發(fā)熱及術(shù)后1周白細(xì)胞異常降低發(fā)生率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

術(shù)后病理均為尿路上皮癌，無原位癌。對照組：腫瘤分期Ta24例、T118例;腫瘤分級G113例、G219例、G310例;單發(fā)腫瘤31例、多發(fā)腫瘤11例。觀察組：腫瘤分期Ta21例、T116例;腫瘤分級G110例、G215例、G312例;單發(fā)腫瘤27例、多發(fā)腫瘤10例。觀察組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率(7/37,18.9%)低于對照組(16/42,38.1%)、術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間(11.2個(gè)月)較對照組(7.4個(gè)月)延長，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。拔除導(dǎo)尿管后尿頻持續(xù)時(shí)間兩組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。觀察組術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率高于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，發(fā)熱患者僅給予撲熱息痛或消炎痛栓單次處理后，發(fā)熱癥狀即緩解。見表1。術(shù)后復(fù)發(fā)患者中，對照組7例發(fā)現(xiàn)膀胱多發(fā)腫瘤，觀察組為2例。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞異常降低情況。

與對照組比較*P<0.05；△P>0.05

討論

近年來，我國膀胱癌的發(fā)生率有所增加。淺表性膀胱腫瘤約占膀胱初發(fā)腫瘤的70%～80%[2]。高危型乳頭狀病毒感染與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3]。而腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸使膀胱癌的臨床治療極為復(fù)雜。膀胱腫瘤細(xì)胞可抑制機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫和體液免疫，誘導(dǎo)特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞凋亡，而使癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，促進(jìn)膀胱腫瘤生長[4]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是非肌層浸潤性膀胱腫瘤重要的診斷及治療手段,手術(shù)要求將腫瘤全部切除，直至露出正常的膀胱肌層。但術(shù)后局部常常殘存腫瘤[5]。正因?yàn)榘螂装┑陌l(fā)病特點(diǎn)及經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)的不徹底性，導(dǎo)致膀胱癌術(shù)后近期及遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)率均較高，腫瘤惡性程度可隨腫瘤的復(fù)發(fā)逐漸進(jìn)展，膀胱癌的遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。而全膀胱切除術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷較大，有一定的死亡風(fēng)險(xiǎn)。全膀胱術(shù)后尿流改道，患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，有過度治療的可能性。因此膀胱癌的治療方案的選擇常使患者陷入兩難境地。

針對膀胱癌如此高的復(fù)發(fā)率，人們研究采用二次電切、膀胱灌注化療藥及免疫抑制劑等多種方法以減少腫瘤復(fù)發(fā)?；熕幬锇螂變?nèi)灌注是最常用的手段，此類藥物品種繁多，其中吡柔比星臨床較常用。吡柔比星是一種新型半合成蒽環(huán)類抗惡性腫瘤藥物，通過嵌入DNA雙螺旋鏈，抑制DNA聚合酶，影響細(xì)胞的DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。膀胱灌注吡柔比星，對膀胱局部及全身的免疫功能無明顯影響，使用比較安全，僅少量吸收入血，無明顯毒性反應(yīng)，是膀胱灌注化療藥的理想選擇。盡管如此，膀胱癌的復(fù)發(fā)率仍較高。

因?yàn)榘螂装┑陌l(fā)生、發(fā)展與病毒感染及免疫逃逸有關(guān)，對于高危淺表性膀胱腫瘤，通過膀胱內(nèi)灌注免疫制劑，誘導(dǎo)機(jī)體局部免疫反應(yīng)，可降低膀胱癌復(fù)發(fā)。實(shí)驗(yàn)研究及臨床證實(shí)，膀胱灌注BCG使膀胱壁內(nèi)和尿中細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)，粒細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集，膀胱腫瘤復(fù)發(fā)下降。但BCG灌注可能引起全身性和局部性炎性反應(yīng)，尤其是膀胱炎，其發(fā)病率極高，嚴(yán)重的膀胱刺激癥狀常常使患者不能忍受而被迫中止灌注。而且，目前國內(nèi)還沒有可以用于膀胱灌注的BCG制劑。因而，在我國BCG膀胱灌注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)，還沒有被泌尿外科醫(yī)師廣泛應(yīng)用。然而另一種內(nèi)源性免疫激動(dòng)劑-重組人干擾素卻受到人們的關(guān)注，其可抑制腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)和DNA的合成；活化淋巴因子，增強(qiáng)K細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞的細(xì)胞毒活性；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的終末分化；抑制腫瘤血管生成；抑制腫瘤病毒的繁殖，具有廣譜的抗病毒、抗腫瘤、抑制細(xì)胞增殖以及提高免疫功能等作用[6]。研究表明經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后膀胱灌注干擾素可增強(qiáng)膀胱黏膜上皮和腫瘤細(xì)胞組織相容性抗原表達(dá)，提高免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的易感性和細(xì)胞毒效應(yīng)，可使尿液中IL-2、IL-4濃度增加，膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率降低[7]。

膀胱灌注免疫藥物、化療藥物從不同角度發(fā)揮抗腫瘤作用，但膀胱癌仍有較高的復(fù)發(fā)率。為了克服以往單用療效不佳的不足，進(jìn)一步降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，免疫化學(xué)療法成為一種新的治療方法。在降低腫瘤復(fù)發(fā)率和延長生存率方面優(yōu)于單用免疫藥物或單用化療藥物。但膀胱內(nèi)灌注化療藥物，濃度相對較低，而化療藥對膀胱黏膜腫瘤的作用效果與膀胱內(nèi)化療藥物的濃度呈正相關(guān)。黏膜下注射抗腫瘤藥物，可提高抗腫瘤藥物在膀胱黏膜、淺肌層區(qū)域內(nèi)的濃度，可“封閉”直接殺滅可能殘余的腫瘤細(xì)胞[8-10]。膀胱不同部位注射干擾素，可在全膀胱范圍內(nèi)發(fā)揮干擾素的抗腫瘤及抗病毒作用，增強(qiáng)全膀胱的免疫功能，有利于防止膀胱黏膜其他部位腫瘤的發(fā)生。“點(diǎn)、面”結(jié)合，發(fā)揮干擾素聯(lián)合化療藥物的抗腫瘤作用，從不同的機(jī)制干預(yù)膀胱腫瘤的生長，具有協(xié)同或疊加作用[11-12]。未發(fā)現(xiàn)骨髓抑制、膀胱損傷、膀胱尿道刺激等反應(yīng)，僅有干擾素誘導(dǎo)短時(shí)間發(fā)熱的全身性炎癥反應(yīng)，單次對癥處理后，癥狀即緩解。

因此，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后黏膜下注射吡柔比星及干擾素是防治淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)安全有效的方法。不良反應(yīng)少，患者易于接受，但本組病例數(shù)尚少，有待進(jìn)一步觀察。

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(本文編輯：徐漢玲)

The effect in prevention recurrence of superficial bladder cancer by transurethral resection of bladder tumor with submucosal injection of Pirarubicin and Interferon

DINGYong-feng,ZOUChuan-bing,ZHUZi-jun.

DepartmentofUrology,JiangsuProvincialHospitalofIntegratedTraditionalandWesternMedicine,Nanjing210028,ChinaCorrespondingauthor：DINGYong-feng,E-mail:yongfengd@126.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of transurethral resection of bladder tumor(TURBT) combined with submucosal injection of Pirarubicin and Interferon to control the recurrence of superficial bladner cancer.Methods79 suprficial bladder cancer patients were randomly divided into two groups.In control group, 42 patients underwent routine bladder irrigation after TURBT. In observe group, 37 patients received submucosal injection of Pirarubicin Hydrochloride and α-Interferon after TURBT immediately. Recurrence rate， mean recurrence time， frequent micturition duration after removal catheter， rate of fever and leukocytopenia were compared between these two groups.ResultsAll the operations were succeed. Follow-up of 3 years, 16 patients recurred in control group, the recurrence rate is 38.1%, mean recurrence time is 7.4 months. In observe group, 7 patients recurred, the recurrence rate is 18.9%, mean recurrence time is 11.2 months. Recurrence rate， mean recurrence time， frequent micturition duration after removal catheter， rate of fever were difference significantly in statistic. Leukocytopenia didn’t occure in the two groups. ConclusionsInjection of Pirarubicin and Interferon sub-mucosal after TURBT is a safe and effective method in prevention superficial bladder cancer recurrence.

【Key words】Urinary bladder neoplasms;Irrigation of bladder;Transurethral resection of bladder tumor;Submucosal injecting

通信作者：丁永鋒，E-mail:yongfengd@126.com

doi:10.3870/j.issn.1674-4624.2016.01.003

(收稿日期：2015-09-15)